Сандімун неорал 10 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства САНДИММУН НЕОРАЛ ® (SANDIMMUN NEORAL ®)

действующее вещество: циклоспорин; 1 капсула содержит 10 или 25, или 50, или 100 мг микроэмульсии циклоспорина; вспомогательные вещества: масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное; моно- и ди-триглицериды кукурузного масла; этанол безводный; пропиленгликоль; α-токоферол; оболочка капсул: желатин, пропиленгликоль, глицерин (85 %), остаточные растворители, титана диоксид (Е 171), железа оксид черный (Е 172) – только для капсул 25 мг и 100 мг; краситель пищевой красный: кислота кармино вая (Е 120), алюминия хлорид гексагидрат, натрия гидроксид, пропиленгликоль, гипромеллоза, спирт изопропиловый, вода очищенная.

Мягкие капсулы. Основные физико-химические свойства: капсулы 10 мг – овальные мягкие желатиновые капсулы желто-белого цвета с надписью красного цвета NVR 10; капсулы 25 мг – овальные мягкие желатиновые капсулы серо-голубого цвета с надписью красного цвета NVR 25 mg; капсулы 50 мг – удлиненные мягкие желатиновые капсулы желто-белого цвета с надписью красного цвета NVR 50 mg; капсулы 100 мг – удлиненные мягкие желатиновые капсулы серо-голубого цвета с надписью красного цвета NVR 100 mg. Содержимое капсул: прозрачная жидкость от желтого до бледно-желтого цвета или от коричневато-желтого до бледного коричневато-желтого цвета. Жидкость содержит маслянистые компоненты natural происхождения, которые могут затвердевать при низкой температуре. Желеобразные образования могут наблюдаться при температуре ниже 20 °С, которые исчезают при температурах выше 30 °С. Незначительные хлопья или легкий осадок могут еще наблюдаться. Это не влияет на качество капсул.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Циклоспорин. Код АТХ L04A D01.

Циклоспорин (также известный как циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, в состав которого входят 11 аминокислот. Это сильнодействующий иммуносупрессивный препарат, который у животных увеличивает время жизни алотрансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника и лёгких. Исследования демонстрируют, что циклоспорин подавляет развитие клеточно-опосредованных реакций, включая иммунитет относительно алотрансплантата, кожную чувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, вызванный адъювантом Фрейнда, реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или на ранней G1 фазе клеточного цикла, ингибирует антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами и подавляет на клеточном уровне продукцию и высвобождение лимфокинов, в том числе интерлейкина 2 (фактора роста Т-клеток, TCGF). Все имеющиеся данные свидетельствуют о специфическом и обратимом действии циклоспорина на лимфоциты. Он не вызывает нарушений гемопоэза и не влияет на функцию фагоцитов, в отличие от цитостатиков. Таким образом, пациенты, принимающие циклоспорин после трансплантации, менее склонны к инфекционным заболеваниям, чем те, кто принимает другие иммуносупрессивные препараты. Проведены успешные аллогенные трансплантации солидных органов и костного мозга с применением циклоспорина для профилактики и лечения отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина» у людей. Циклоспорин применялся как у ВИЧ-позитивных... — при этом уточнение: у реципиентов трансплантатов печени, как positive по вирусу гепатита С (HVC), так и HVC-негативных. Положительные эффекты терапии циклоспорином также отмечены при лечении ряда патологий, имеющих установленную или возможную аутоиммунную природу. Сандимун Неорал ® является преконцентратом микроэмульсии; истинная микроэмульсия, образующаяся сразу после контакта раствора с водой (в виде напитков или желудочного сока), уменьшает вариабельность фармакокинетических параметров; обеспечивается линейная зависимость между дозой и экспозицией циклоспорина.

Всасывание

После приёма препарата Сандимун Неорал® пиковая концентрация циклоспорина в крови достигается через 1–2 часа. Абсолютная пероральная биодоступность циклоспорина при применении препарата Сандимун Неорал® составляет 20–50 %. При приёме препарата Сандимун Неорал® с пищей с высоким содержанием жиров наблюдается снижение значений AUC и C max примерно на 13 % и 33 %. Зависимость между назначенной дозой и экспозицией (AUC) циклоспорина в пределах диапазона терапевтических доз линейна. Межсубъектная и внутрисубъектная вариабельность значений AUC и C max составляет примерно 10–20 %. При применении препарата Сандимун Неорал® значения C max возрастают примерно на 59 %, а биодоступность увеличивается примерно на 29 % по сравнению с соответствующими показателями при применении препарата Сандимун. Имеющиеся данные показывают, что после перехода с приёма препарата Сандимун, мягких желатиновых капсул, на приём препарата Сандимун Неорал® в соотношении доз 1:1 минимальные концентрации в цельной крови сопоставимы и остаются в пределах целевого терапевтического диапазона. Применение препарата Сандимун Неорал® обеспечивает более выраженную линейную зависимость между дозой и экспозицией циклоспорина (AUC B ). Данный лекарственный препарат по сравнению с Сандимуном обеспечивает более стабильный профиль всасывания, в меньшей степени зависящий от совместного приёма пищи и суточного ритма.

Распределение

Циклоспорин распределяется преимущественно в экстраваскулярном пространстве, средний кажущийся объём распределения составляет 3,5 л/кг. В крови 33 – 47 % препарата находится в плазме крови, 4 – 9 % – в лимфоцитах, 5 – 12 % – в гранулоцитах и 41 – 58 % – в эритроцитах. В плазме крови примерно 90 % циклоспорина связывается с белками, преимущественно с липопротеидами.

Биотрансформация

Циклоспорин активно биотрансформируется с образованием примерно 15 метаболитов. Биотрансформация в целом происходит в печени под действием цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), а основными путями метаболизма являются моно-, дигидроксилирование и N-деметилирование различных участков молекулы. Все выявленные на данный момент метаболиты содержат полную пептидную структуру исходного соединения; некоторые из них обладают слабой иммуносупрессивной активностью (до одной десятой активности лекарственного средства в неизменённом виде).

Выведение

Выводится препарат преимущественно с желчью, и только 6 % внутрь принятой дозы экскретируется с мочой, из них 0,1 % дозы выводится с мочой в виде неизменённого препарата. Отмечается высокая вариабельность данных о конечном периоде полувыведения циклоспорина в зависимости от применяемого метода анализа и целевой популяции. Конечный период полувыведения находится в диапазоне от 6,3 часа у здоровых добровольцев до 20,4 часа у пациентов с тяжёлыми заболеваниями печени. Период полувыведения у пациентов после трансплантации почек составлял примерно 11 часов, значения варьировали от 4 до 25 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

В исследовании с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности системный клиренс лекарственного средства составлял примерно две трети от среднего системного клиренса у пациентов с нормальной функцией почек. С помощью диализа выводится менее 1 % принятой дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени возможно двух- или трёхкратное повышение экспозиции циклоспорина. В исследовании с участием пациентов с тяжёлыми заболеваниями печени и подтверждённым биопсией циррозом конечный период полувыведения составлял 20,4 часа (значения варьировали от 10,8 до 48 часов) по сравнению с 7,4–11 часами у здоровых добровольцев.

Дети

Данные фармакокинетики лекарственного средства Сандимун Неорал® при применении детям очень ограничены. У 15 пациентов после трансплантации почек в возрасте 3–16 лет клиренс циклоспорина из цельной крови после внутривенного введения Сандимуна составлял 10,6 ± 3,7 мл мл/мин/кг (метод определения – РИА Cyclo-trac). В исследовании с участием 7 пациентов после трансплантации почек в возрасте 2–16 лет клиренс циклоспорина составлял 9,8–15,5 мл мл/мин/кг. У 9 пациентов после трансплантации печени в возрасте 0,65–6 лет клиренс составлял 9,3 ± 5,4 мл мл/мин/кг (метод определения – ВЭЖХ). Различия в биодоступности между препаратами Сандимун Неорал® и Сандимун у детей подобны различиям, наблюдавшимся у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания при трансплантациях

• предотвращение отторжения трансплантатов солидных органов;
• лечение отторжения трансплантата у пациентов, которые ранее получали лечение другими иммуносупрессивными препаратами.

• предотвращение отторжения аллогенного трансплантата костного мозга и трансплантата стволовых клеток;
• предотвращение и лечение реакции «трансплантат против хозяина».

Показания, не связанные с трансплантацией

• активный средний или задний увеит, угрожающий потерей зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым из-за побочных реакций;
• увеит при болезни Бехчета с повторными обострениями воспаления с вовлечением сетчатки глаза без неврологической симптоматики.

Нефротический синдром: - стероидозависимый или стероидорезистентный нефротический синдром вследствие минимальных изменений при первичном гломерулонефрите, фокальном сегментарном гломерулосклерозе или мембранозном гломерулонефрите.

Индукция или поддержание ремиссии: - поддержание ремиссии, вызванной кортикостероидами, что позволяет их отмену.

Ревматоидный артрит: - лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз: - тяжелые формы псориаза, когда стандартное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Атопический дерматит: - лечение тяжелых форм атопического дерматита при необходимости системной терапии.

Повышенная чувствительность к циклоспорину или к любым из вспомогательных веществ препарата. Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими Hypericum perforatum (зверобой продырявленный) из-за риска снижения концентрации циклоспорина в крови и, таким образом, снижения терапевтического эффекта. Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися субстратами мультилекарственного эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp) или органических анионов транспортных белков (ОАТБ), повышение концентрации в плазме крови которых связано с развитием серьезных побочных реакций и/или побочных реакций, угрожающих жизни, например с бозентаном, дабигатрана этексилатом и алискиреном. Также возможны следующие противопоказания: - Почечная недостаточность, за исключением больных с нефротическим синдромом и умеренно повышенными исходными концентрациями креатинина максимум до 200 мкмоль/л у взрослых и 140 мкмоль/л у детей. При нефротическом синдроме допускается осторожное лечение с применением доз не выше 2,5 мг/кг/сутки, только в том случае, когда применение циклоспорина способствует нормализации показателей креатинина, повышенных вследствие заболевания. - Недостаточно контролируемая гипертензия. - Недостаточно контролируемая инфекция. Наличие в анамнезе известных или диагностированных злокачественных новообразований любого вида, за исключением предракового состояния или злокачественных поражений кожи после лечения.

Пищевые взаимодействия При совместном применении грейпфрутов или грейпфрутового сока было выявлено повышение биодоступности циклоспорина. Лекарственные взаимодействия Ниже указаны препараты, для которых взаимодействия хорошо документированы и считаются клинически значимыми. Как известно, ряд препаратов повышает или снижает концентрацию циклоспорина в плазме крови или цельной крови путем ингибирования или индукции действия ферментов, особенно CYP3A4, участвующих в метаболизме циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного переносчика Р-гликопротеина или транспортных белков органических анионов. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых лекарственных препаратов, которые являются субстратами CYP3A4 и/или этих переносчиков. Лекарственные средства, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина Частые определения уровня циклоспорина в крови следует проводить у реципиентов трансплантатов, особенно в начале и в конце лечения другим препаратом, а дозирование препарата Сандиммун Нëорал ® следует корректировать при необходимости. У пациентов, проходящих лечение по показаниям, не связанным с трансплантацией, взаимосвязь между концентрацией в крови и клиническими эффектами изучена менее. При одновременном применении лекарственных средств, повышающих концентрацию циклоспорина, более целесообразным, чем измерение уровня в крови, может быть частая оценка функции почек и тщательный мониторинг связанных с применением циклоспорина побочных эффектов. Препараты, снижающие концентрации циклоспорина Ожидается, что все индукторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина будут снижать концентрацию циклоспорина. Примеры лекарственных средств, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин внутривенно, рифампицин, октреотид, орлистат, пробукол, триметоприм внутривенно, препараты, содержащие зверобой обыкновенный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан. Рифампицин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печени. Поэтому при совместном применении может возникнуть необходимость в увеличении дозы циклоспорина в 3–5 раза. Октреотид снижает пероральное всасывание циклоспорина, вследствие чего может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50 % или переход на лекарственную форму для внутривенного введения. Препараты, повышающие концентрации циклоспорина Все ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств: хлорохин, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, холевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон. Антибиотики группы макролидов: эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в 4–7 раза, что иногда является причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин вдвое повышает экспозицию циклоспорина. Азитромицин повышает концентрацию циклоспорина примерно на 20 %. Антибиотики группы азолов: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина более чем вдвое. Верапамил повышает концентрацию циклоспорина в крови в 2–3 раза. Одновременное назначение с телапревиром приводило к повышению нормализованного значения экспозиции (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза. Амиодарон значительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременно с повышением концентрации сывороточного креатинина. Такое взаимодействие возможно через длительный промежуток времени после отмены амиодарона благодаря очень долгому периоду полувыведения этого лекарственного средства (около 50 суток). Сообщалось, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови примерно на 50 %. Дилтиазем (в дозе 90 мг в сутки) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50 %. Иматиниб может усиливать экспозицию циклоспорина и повышать C max этого лекарственного средства примерно на 20 %. Комбинации с повышенным риском нефротоксичности Необходима осторожность при одновременном применении циклоспорина с другими препаратами, оказывающими нефротоксическое синергическое действие, такими как аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+сульфаметоксазол), производные фибровой кислоты (например безафибрат, фенофибрат), нестероидные противовоспалительные препараты (включая диклофенак, индометацин, напроксен и сулиндак), мелфалан, антагонисты гистаминовых Н 2 -рецепторов (например циметидин, ранитидин), метотрексат, такролимус. Рекомендации Если совместного приема лекарственных средств, о которых сообщается, что они взаимодействуют с препаратом Сандиммун Нëорал ® , невозможно избежать, следует соблюдать следующие основные рекомендации: При одновременном применении с лекарственными средствами, которые могут проявлять нефротоксическое синергическое действие, необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек. При возникновении выраженного нарушения функции почек следует уменьшить дозу совместно применяемого лекарственного средства или рассмотреть возможности альтернативной терапии. У реципиентов трансплантатов наблюдались единичные случаи значительной, но обратимой почечной дисфункции (с соответствующим увеличением креатинина в сыворотке крови) после одновременного применения фибратов (например безафибрата, фенофибрата). Поэтому функцию почек необходимо тщательно контролировать у таких пациентов. При значительной почечной дисфункции совместное применение препаратов следует отменить. Следует избегать сопутствующего применения такролимуса из-за повышения риска развития нефротоксичности и фармакокинетического взаимодействия с участием CYP3A4 и/или P-gp. Влияние циклоспорина на другие лекарственные средства Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), этопозида, алискирена, бозентана и дабигатрана. Сильная интоксикация наперстянкой наблюдалась в течение нескольких дней после начала терапии циклоспорином у некоторых пациентов, получавших дигоксин. Сообщалось о потенциале циклоспорина усиливать токсические эффекты колхицина, такие как миопатия и нейропатия, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. В медицинских публикациях и постмаркетинговых исследованиях описаны случаи миотоксичности, включая мышечную боль и слабость, миозит и рабдомиолиз, у пациентов, принимавших циклоспорин одновременно с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а также флувастатином (в редких случаях). При одновременном применении с циклоспорином дозу указанных статинов необходимо уменьшить в соответствии с указаниями, приведенными в инструкции по применению. Терапию статинами можно временно отменить пациентам с симптомами миопатии или пациентам с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза. Одновременное применение нифедипина с циклоспорином может привести к увеличению частоты гиперплазии десен по сравнению с таковой при приеме только циклоспорина. После совместного назначения циклоспорина и лерканидипина значение AUC последнего увеличивалось в 3 раза, а значение AUC циклоспорина повышалось на 21 %. Поэтому следует избегать одновременного применения циклоспорина с лерканидипином. Прием циклоспорина через 3 часа после лерканидипина не приводил к изменениям AUC последнего, но значение AUC циклоспорина повышалось на 27 %. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью с интервалом между приемом лекарственных средств не менее 3 часа. Предпочтение следует отдать антигипертензивному средству, которое не имеет фармакокинетических взаимодействий с циклоспорином. После одновременного введения циклоспорина и алискирена наблюдалось повышение C max алискирена, субстрата P-gp, примерно в 2,5 раза и повышение AUC примерно в 5 раз. Однако фармакокинетический профиль циклоспорина не претерпевал существенных изменений. Одновременное применение дабигатрана этексилата также не рекомендуется из-за ингибирующей активности циклоспорина относительно P-gp. Дабигатран имеет узкий терапевтический индекс, а повышение концентрации в плазме крови сопровождается повышенным риском кровотечения. Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному повышению биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, носящей обратимый характер. Наиболее вероятно, что это повышение вызвано снижением высокого эффекта «первого прохождения» диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВП, имеющих низкий эффект «первого прохождения» (таких как ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с повышением их биодоступности. Повышение сывороточного креатинина наблюдалось во время исследований при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто носит обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови. С осторожностью следует назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, так как это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. Циклоспорин также может повышать плазменные уровни репаглинида, тем самым увеличивая риск возникновения гипогликемии. Совместное назначение бозентана с циклоспорином здоровым добровольцам на 35 % снижает экспозицию циклоспорина, при этом экспозиция бозентана увеличивается примерно в 2 раза. Поэтому не рекомендуется совместно назначать циклоспорин с бозентаном. Применение повторных доз амбризентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции амбризентана примерно в 2 раза, тогда как экспозиция циклоспорина усиливалась незначительно (примерно на 10 %). У онкологических больных при совместном применении внутривенных форм антрациклиновых антибиотиков (например доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) и очень высоких доз циклоспорина наблюдалось значительное повышение экспозиции антрациклиновых антибиотиков. Дигоксин, колхицин, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Если любой из этих лекарственных средств назначается одновременно с препаратом Сандиммун Нëорал ® , необходим тщательный клинический мониторинг для раннего выявления токсических эффектов и последующего уменьшения дозы или отмены препарата. Взаимодействие лекарственных препаратов чаще наблюдается у пациентов пожилого возраста. Во время терапии циклоспорином эффективность вакцинации может быть снижена. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин. Дети Исследования лекарственного взаимодействия проводились с участием исключительно взрослых пациентов.

Сандимун Неорал ® назначают только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии и способные обеспечить проведение необходимых дополнительных обследований (регулярное полное объективное исследование, контроль артериального давления, лабораторные исследования). Пациенты, перенесшие трансплантацию и принимающие Сандимун Неорал ®, должны находиться только в тех медицинских учреждениях, которые обеспечены необходимым лабораторным и медицинским оборудованием. Врачу, ответственному за проведение поддерживающей терапии, следует предоставить всю информацию, необходимую для правильного ухода за пациентом. Всасывание ингибиторов кальциневрина может нарушаться у пациентов с муковисцидозом. Подобно другим иммуносупрессантам, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других злокачественных опухолей, в том числе опухолей кожи. Необходимо проводить регулярные обследования пациентов, длительно получающих Сандимун Неорал ®, для обеспечения ранней диагностики. Лечение необходимо отменить, если диагностировано предраковое состояние или опухоль. Есть основания полагать, что повышенный риск связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с применением конкретных средств. Поэтому лечение по схеме, включающей несколько иммуносупрессантов (в том числе циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных расстройств и опухолей солидных органов, иногда с летальным исходом. Учитывая потенциальный риск злокачественных новообразований кожи, пациентам, принимающим Сандимун Неорал ®, в том числе тем, кто лечится по поводу псориаза или атопического дерматита, необходимо рекомендовать избегать чрезмерного воздействия солнечного света без надлежащей защиты и не принимать одновременно облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию. Инфекции Как и при применении других иммуносупрессантов, применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, получающих циклоспорин, была выявлена активация латентной инфекции полиомавируса, что может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), в том числе BK-вирусной нефропатии (BKVN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти проблемы часто вторичны по отношению к высокой иммуносупрессии и их следует рассматривать в дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных и/или летальных исходах. Необходимо использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно пациентам, нуждающимся в многократной длительной иммуносупрессивной терапии. Следует уменьшить общую иммуносупрессию у пациентов с PVAN или PML, но сниженная иммуносупрессия также может поставить под угрозу трансплантат. Токсическое воздействие на почки В течение первых нескольких недель лечения препаратом Сандимун Неорал ® частым и потенциально серьезным осложнением является повышение уровней сывороточного креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозы и носят обратимый характер, обычно показатели возвращаются к нормальным значениям при снижении дозы. У некоторых пациентов длительное применение препарата может привести к появлению структурных изменений в почках (например, к интерстициальному фиброзу), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Таким образом, необходим частый мониторинг функции почек в соответствии с местными рекомендациями и с учетом конкретных показаний к назначению лекарственного средства. Гепатотоксичность Сандимун Неорал ® также может вызвать дозозависимое обратимое повышение уровня билирубина в сыворотке крови, иногда – повышение уровней ферментов печени. Существуют спонтанные и зарегистрированные сообщения о гепатотоксичности и поражении печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Большинство сообщений касалось пациентов с существенными сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и сопутствующим медикаментозным лечением с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах. Необходимо проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени, при необходимости снизить дозу в случае отклонения этих показателей от нормы. Пациенты пожилого возраста (от 65 лет) Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста. Мониторинг уровней циклоспорина При применении препарата Сандимун Неорал ® пациентам после трансплантации важной мерой безопасности является систематический мониторинг концентрации циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови лучше всего определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата). Однако можно использовать и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) (также для определения количества неизмененного препарата). При количественном определении в плазме крови или сыворотке необходимо применять стандартный метод разделения (время и температура). У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровней в крови в начале лечения нужно проводить либо только с помощью специфических моноклональных антител, либо с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для того, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии. Также необходимо помнить, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является лишь одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать только в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей. Мониторинг артериального давления В ходе лечения препаратом Сандимун Неорал ® необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления. Если выявится наличие артериальной гипертензии, следует провести соответствующее лечение для снижения артериального давления. Предпочтение следует отдавать антигипертензивным лекарственным средствам, не влияющим на фармакокинетику циклоспорина, например исрадипину. Повышение уровней липидов в крови Были отдельные сообщения о лечении препаратом Сандимун Неорал ®, связанные с незначительным повышением липидов в крови, которое носило обратимый характер; уровни липидов необходимо измерять до и через 1 месяц после начала лечения. При выявлении повышенного уровня липидов следует уменьшить долю жиров в рационе и, при необходимости, снизить дозу. Гиперкалиемия При приеме циклоспорина возрастает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначать циклоспорин в комбинации с калийсберегающими препаратами (например, с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, или пациентам, находящимся на диете, богатой калием. В таких случаях рекомендуется контролировать уровни калия. Гипомагниемия Прием циклоспорина повышает экскрецию магния, что может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантационный период. В течение перитрансплантационного периода рекомендуется проводить контроль уровня магния в сыворотке крови, прежде всего если наблюдаются неврологические симптомы. Если это будет признано необходимым, дополнительно следует назначить препараты магния. Гиперурикемия При лечении больных с гиперурикемией необходима осторожность. Живые аттенуированные вакцины Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной, а также необходимо избегать применения живых аттенуированных вакцин. Взаимодействия Следует с осторожностью назначать циклоспорин одновременно с лекарственными средствами, которые значительно повышают или снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови через ингибирование или индукцию CYP3A4 и/или Р-гликопротеина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо проводить мониторинг нефротоксичности при назначении циклоспорина вместе с активными веществами, повышающими концентрацию циклоспорина или проявляющими синергизм в развитии нефротоксического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эффлюксного переносчика Р-гликопротеина и транспортных белков органических анионов (ОАТБ) и может повышать плазменные концентрации одновременно назначенных лекарственных средств, являющихся субстратами данного фермента и/или переносчика, таких как дабигатран, алискирен и бозентан. Следует быть осторожным при одновременном применении циклоспорина с такими лекарственными средствами или избегать их совместного назначения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Циклоспорин усиливает экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). При одновременном применении с циклоспорином дозу статинов следует уменьшать; совместного применения с некоторыми статинами следует избегать согласно рекомендациям, указанным в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. Терапию статинами необходимо временно или окончательно прекратить пациентам с признаками и симптомами миопатии или наличием факторов риска развития тяжелого поражения почек, включая почечную недостаточность на фоне рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты с псориазом должны избегать одновременного применения бета-адреноблокаторов или диуретиков. Особые вспомогательные вещества Сандимун Неорал ® содержит гидрогенизированное касторовое масло «Полиоксил 40», что может вызвать желудочно-кишечные расстройства и диарею. Пероральные лекарственные формы препарата Сандимун Неорал ® содержат примерно 12 % (об.) этанола. Доза 500 мг препарата Сандимун Неорал ® содержит 500 мг этанола, что эквивалентно примерно 15 мл пива или 5 мл вина. Это может навредить пациентам, зависимым от алкоголя, и требует учета при лечении беременных и кормящих грудью женщин, пациентов с заболеваниями печени или эпилепсией, а также при применении препарата детям. Дополнительные меры предосторожности при показаниях, не связанных с трансплантатами Пациентам с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с приемлемой степенью почечной недостаточности), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями или злокачественными опухолями любого типа не следует принимать циклоспорин. До начала лечения следует провести надежную оценку исходной функции почек путем не менее двух измерений расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). Частое проведение оценки функции почек во время терапии необходимо для правильной корректировки доз. Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите Сообщалось о возможной связи между циклоспорином и неврологическими проявлениями синдрома Бехчета. Сандимун Неорал ® следует с осторожностью назначать пациентам с синдромом Бехчета при наличии неврологических проявлений. Следует проводить тщательный мониторинг неврологического статуса таких лиц. Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме Пациентам с нарушением функции почек на исходном уровне сначала следует назначить дозу 2,5 мг/кг в сутки и проводить очень тщательный мониторинг. У некоторых пациентов могут возникнуть трудности с определением индуцированной препаратом Сандимун Неорал ® почечной дисфункции из-за изменений функции почек, вызванных собственно нефротическим синдромом. Этим объясняется, почему в редких случаях ассоциированные с препаратом Сандимун Неорал ® структурные изменения в почках наблюдаются без повышения уровня креатинина в сыворотке крови. Следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек у пациентов со стероидозависимой нефропатией с минимальными изменениями, у которых терапия препаратом Сандимун Неорал ® длится более 1 года. Время от времени поступали сообщения о возникновении злокачественных опухолей (включая ходжкинскую лимфому) у пациентов с нефротическим синдромом, получавших лечение иммуносупрессантами (включая циклоспорин). Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите Через 6 месяцев терапии функцию почек необходимо определять каждые 4–8 недель в зависимости от стабильности заболевания, одновременного медикаментозного лечения и сопутствующих заболеваний. Более частые исследования необходимы при повышении дозы препарата Сандимун Неорал ® или после начала одновременного лечения нестероидными противовоспалительными препаратами или при повышении их доз. Отмена препарата также может быть необходима, если артериальная гипертензия, возникшая на фоне терапии препаратом Сандимун Неорал ®, не поддается контролю с помощью соответствующей антигипертензивной терапии. Как и при длительном применении других иммуносупрессивных лекарственных средств, следует учитывать повышенный риск лимфопролиферативных расстройств. Особой осторожности требует применение препарата Сандимун Неорал ® в комбинации с метотрексатом из-за синергичного нефротоксического действия. Дополнительные меры предосторожности при псориазе Прекращение терапии препаратом Сандимун Неорал ® рекомендуется, если артериальную гипертензию, возникшую на фоне лечения препаратом Сандимун Неорал ®, не удается контролировать с помощью соответствующей терапии. Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм псориаза и при условии особенно тщательного мониторинга функции почек. Сообщалось о развитии злокачественных новообразований (в том числе кожи) у пациентов с псориазом, принимавших циклоспорин в качестве стандартного иммуносупрессивного терапевтического средства. Нетипичные для псориаза кожные очаги, подозрительные на злокачественные или предраковые изменения, подлежат биопсии до начала лечения препаратом Сандимун Неорал ®. Пациенты со злокачественными или предраковыми изменениями кожи должны принимать препарат Сандимун Неорал ® только после соответствующего лечения кожных очагов и если другие варианты успешной терапии отсутствуют. У некоторых пациентов с псориазом, принимавших препарат Сандимун Неорал ®, возникли лимфопролиферативные расстройства. Они проходили после быстрой отмены препарата. Пациенты, принимающие препарат Сандимун Неорал ®, не должны одновременно принимать облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию. Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите Прекращение терапии препаратом Сандимун Неорал ® рекомендуется, если артериальную гипертензию, возникшую на фоне лечения препаратом Сандимун Неорал ®, не удается контролировать с помощью соответствующей терапии. Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм атопического дерматита и при условии особенно тщательного мониторинга функции почек. Доброкачественная лимфаденопатия часто ассоциируется с обострениями атопического дерматита и всегда проходит спонтанно или при общем облегчении заболевания. Лимфаденопатия, наблюдаемая на фоне лечения циклоспорином, требует регулярного мониторинга. Если лимфаденопатия сохраняется, несмотря на снижение активности заболевания, необходимо провести биопсию в качестве профилактической меры для подтверждения отсутствия лимфомы. Перед тем как начинать лечение препаратом Сандимун Неорал ®, следует дать пациенту выздороветь от вызванной вирусом простого герпеса активной инфекции, но такая инфекция не обязательно требует отмены препарата, если возникает на фоне лечения (кроме тяжелых инфекций). Инфекции кожи, вызванные Staphylococcus aureus, не составляют абсолютного противопоказания к терапии препаратом Сандимун Неорал ®, но требуют лечения соответствующими антибактериальными средствами. Следует избегать перорального применения эритромицина, который, как известно, способен повышать концентрацию циклоспорина в крови, а при отсутствии альтернативы рекомендуется тщательный мониторинг уровней циклоспорина в крови, функции почек и побочных эффектов циклоспорина. Пациентам, принимающим препарат Сандимун Неорал ®, необходимо рекомендовать избегать чрезмерного воздействия солнечного света без надлежащей защиты, не следует одновременно принимать облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию. Применение препарата в педиатрии при показаниях, не связанных с трансплантацией За исключением лечения нефротического синдрома, адекватного опыта применения препарата Сандимун Неорал ® нет; его применение детям в возрасте до 16 лет по показаниям, не связанным с трансплантацией, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендовано. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность у крыс и кроликов. Опыт применения препарата Сандиммун Нейорал ® беременным женщинам ограничен. У беременных женщин, применяющих иммуносупрессанты после перенесённой трансплантации, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует повышенный риск преждевременных родов (< 37 недель). Было проведено ограниченное количество наблюдений за детьми в возрасте до 7 лет, которые подвергались воздействию циклоспорина in utero . Эти дети имели нормальную функцию почек и артериальное давление. Однако с участием беременных женщин не проводились надлежащим образом контролируемые исследования. Сандиммун Нейорал ® не применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При применении в период беременности также следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Сандиммун Нейорал ® . Циклоспорин проникает в грудное молоко. Следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Сандиммун Нейорал ® женщинам в период грудного вскармливания. Женщины, применяющие Сандиммун Нейорал ® , не должны кормить грудью из-за вероятности развития серьёзных нежелательных реакций, вызванных препаратом, у новорождённых/грудных детей, находящихся на грудном вскармливании. Решение об отказе от грудного вскармливания или приёма лекарственного средства следует принимать в зависимости от важности применения последнего для матери. Данные о влиянии препарата Сандиммун Нейорал ® на фертильность человека ограничены .

Данные о влиянии препарата Сандимун Нэорал ® на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами отсутствуют.

Приведённые диапазоны доз для приёма внутрь следует рассматривать только как рекомендуемые. Суточную дозу препарата Сандимун Нэорал ® всегда следует делить на 2 приёма с равными промежутками времени между приёмами. Рекомендуется применять Сандимун Нэорал ® по чёткому графику с учётом времени суток и режима питания. Если прописанный режим дозирования невозможно обеспечить с помощью капсул, в частности для пациентов с низкой массой тела, рекомендуется применять оральный раствор. Сандимун Нэорал ® может назначать только врач, имеющий опыт проведения иммуносупрессивной терапии и/или трансплантации органов. Показания при трансплантации Необходим регулярный мониторинг уровней циклоспорина в крови с помощью радиоиммунного анализа с применением моноклональных антител. Полученные результаты являются основанием для определения дозы, необходимой для достижения целевых концентраций. Трансплантация солидных органов Начальная доза составляет 10–15 мг/кг массы тела, которую распределяют на 2 приёма и применяют максимум за 12 часов до трансплантации. В течение 1–2 недель после операции препарат применяют ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови согласно местному протоколу проведения иммуносупрессивной терапии до достижения поддерживающей дозы 2–6 мг/кг/сутки (за 2 приёма). Сандимун Нэорал ® можно применять в комбинации с другими иммуносупрессантами/кортикостероидами, а также в составе комбинированной трёхкомпонентной или четырёхкомпонентной терапии. В начале лечения можно применять более низкие дозы (например, пероральную дозу 3 – 6 мг/кг в сутки, распределённую на 2 приёма). Трансплантация костного мозга/профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина» В начале терапии рекомендованную дозу применять за 1 сутки перед трансплантацией. Препарату Сандимун, концентрату для приготовления раствора для инфузий, как правило, отдают предпочтение в начале терапии. Рекомендованная доза для внутривенного введения составляет 3 – 5 мг/кг в сутки. Инфузионное введение в данной дозе продолжать в течение раннего посттрансплантационного периода продолжительностью до 2 недель, после чего переходить на пероральную поддерживающую терапию препаратом Сандимун Нэорал ® в суточной дозе приблизительно 12,5 мг/кг, распределённой на 2 приёма. Поддерживающую дозу следует применять в течение 3 – 6 (преимущественно 6) месяцев. Дозу постепенно уменьшают до нулевой в течение года после трансплантации. Если препарат Сандимун Нэорал ® применяют в начале терапии, рекомендованная доза составляет 12,5 – 15 мг/кг в сутки за 2 приёма, начиная с дня перед трансплантацией. При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы капсул или концентрата для внутривенной инфузии (Сандимун). У некоторых пациентов после отмены препарата Сандимун Нэорал ® может возникнуть реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая, как правило, проходит после возобновления терапии. В таких случаях следует назначать начальную пероральную нагрузочную дозу 10 – 12,5 мг/кг с последующим проведением пероральной поддерживающей терапии в дозе, эффективной во время предыдущего лечения. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять Сандимун Нэорал ® в низких дозах. Показания, не связанные с трансплантацией При применении препарата Сандимун Нэорал ® по любым одобренным показаниям, не связанным с трансплантацией, следует придерживаться нижеуказанных общих правил. До начала лечения следует установить объективный исходный уровень функции почек по результатам как минимум двух измерений. Расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), определённая по формуле MDRD, может использоваться для оценки функции почек у взрослых. Для оценки рСКФ у детей следует применять соответствующую формулу. Учитывая, что Сандимун Нэорал ® может нарушать функцию почек, необходимо часто проводить её оценку. Если рСКФ снижается более чем на 25 % по сравнению с исходным уровнем при более чем одном измерении, дозу препарата Сандимун Нэорал ® следует уменьшить на 25 – 50 %. Если снижение рСКФ по сравнению с исходным уровнем превышает 35 %, следует рассмотреть дальнейшее уменьшение дозы препарата Сандимун Нэорал ® . Эти рекомендации актуальны, даже если полученные значения попадают в диапазон нормальных лабораторных значений. Если уменьшение дозы не приводит к восстановлению рСКФ в течение 1 месяца, следует прекратить терапию препаратом Сандимун Нэорал ® . Необходим постоянный мониторинг артериального давления. До начала терапии следует определять концентрацию билирубина и другие параметры оценки функции печени. В ходе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг этих показателей. Концентрацию липидов сыворотки крови, калия, магния и мочевой кислоты рекомендуется определять до начала терапии и периодически во время лечения. Периодический мониторинг концентрации циклоспорина в крови может быть целесообразен при применении по показаниям, не связанным с трансплантацией, например, когда препарат Сандимун Нэорал ® назначают совместно с лекарственными средствами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случаях необычного клинического ответа (например, недостаточная эффективность или повышенная чувствительность к лекарственному средству, выраженная в нарушении функции почек). Нормальным путём введения препарата является пероральный. При применении концентрата для раствора для инфузий следует провести тщательные расчёты для подбора адекватной дозы для внутривенного введения, соответствующей пероральной. Рекомендуется консультация с врачом, имеющим опыт применения циклоспорина. Общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг, за исключением применения пациентам с эндогенным увеитом, угрожающим зрению, и детям с нефротическим синдромом. Для проведения поддерживающей терапии следует применять индивидуально подобранную наименьшую эффективную и переносимую дозу. Терапию препаратом Сандимун Нэорал ® следует прекратить пациентам, у которых в установленный промежуток времени (подробную информацию см. ниже) не достигается адекватный ответ на лечение или эффективная доза не соответствует установленным рекомендациям безопасности. Эндогенный увеит Для содействия ремиссии рекомендованной начальной дозой является 5 мг/кг в сутки перорально за 2 приёма до ремиссии активного увеального воспаления и улучшения остроты зрения. В рефрактерных случаях дозу можно на непродолжительный период увеличить до 7 мг/кг в сутки. Для достижения начальной ремиссии или противодействия обострению воспаления глаза, когда невозможен достаточный контроль ситуации монотерапией препаратом Сандимун Нэорал ® , возможно совместное применение с системным кортикостероидом, например, с преднизоном в дозе 0,2–0,6 мг/кг или эквивалентным лекарственным средством. После 3 месяцев лечения дозу кортикостероида можно уменьшить до наименьшей эффективной дозы. Необходимо отменить приём препарата Сандимун Нэорал ® , если после трёх месяцев лечения не наблюдается улучшения. В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно уменьшать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии не должна превышать 5 мг/кг в сутки. Перед применением иммуносупрессивных лекарственных средств следует исключить инфекционную причину увеита. Суточную дозу необходимо уменьшить на 25–50 %, если концентрация креатинина в плазме крови превышает исходный уровень более чем на 30 % при более чем одном измерении, даже если эта концентрация находится в пределах нормы. Нефротический синдром Для содействия ремиссии рекомендованная суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей, распределённая на 2 приёма, при условии, что за исключением протеинурии функция почек нормальна. Для пациентов с нарушением функции почек начальная доза препарата не должна превышать 2,5 мг/кг/сутки перорально. При неудовлетворительной монотерапии препаратом Сандимун Нэорал ® , особенно у стероидрезистентных пациентов, может быть полезна комбинация препарата Сандимун Нэорал ® и низких доз пероральных кортикостероидов. Время до улучшения составляет от 3 до 6 месяцев, в зависимости от типа гломерулопатии. Если в течение этого периода улучшения не наблюдается, терапию препаратом Сандимун Нэорал ® следует прекратить. Дозы следует подбирать индивидуально, учитывая эффективность (протеинурия) и безопасность, они не должны превышать 5 мг/кг в сутки для взрослых и 6 мг/кг в сутки для детей. Для поддерживающей терапии дозы следует постепенно индивидуально уменьшать до наименьшего эффективного уровня. Ревматоидный артрит В течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг в сутки перорально, которую распределяют на 2 приёма. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно увеличивать, если позволяет переносимость, но не превышая 5 мг/кг в сутки. Для достижения максимальной эффективности лечения препаратом Сандимун Нэорал ® можно продолжать до 12 недель. Для поддерживающей терапии дозу следует титровать индивидуально до достижения наименьшей эффективной дозы в зависимости от переносимости. Сандимун Нэорал ® можно назначать в сочетании с низкими дозами кортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Сандимун Нэорал ® также можно применять в комбинации с низкими дозами метотрексата еженедельно в случае неэффективности монотерапии последним. В таком случае Сандимун Нэорал ® назначают в начальной дозе 2,5 мг/кг/сутки, которую распределяют на 2 приёма, с возможностью увеличения дозы в пределах переносимости. Псориаз Лечение препаратом Сандимун Нэорал ® должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения псориаза. Учитывая вариабельность этого заболевания, лечение должно быть индивидуализированным. Для индукции ремиссии рекомендованная начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сутки, распределённая на 2 приёма; если через 1 месяц лечения не наблюдается улучшения, дозу постепенно увеличивают максимум до 5 мг/кг/сутки. Лечение необходимо отменить, если в течение одного месяца ежедневного приёма 5 мг/кг в сутки не достигнуто достаточного ответа или если эффективная доза несовместима с установленными рекомендациями по безопасности. Для пациентов, состояние которых требует особенно быстрого улучшения, начальная доза 5 мг/кг/сутки оправдана. Существует возможность отмены лечения препаратом Сандимун Нэорал ® после достижения удовлетворительного ответа и его возобновления с применением предыдущей эффективной дозы препарата Сандимун Нэорал ® в случае рецидива. Некоторым пациентам может потребоваться постоянная поддерживающая терапия. Для поддерживающей терапии дозу необходимо подбирать индивидуально, на минимальном эффективном уровне, и она не должна превышать 5 мг/кг/сутки. Применение препарата Сандимун Нэорал ® необходимо постепенно прекратить, если период ремиссии сохраняется более 6 месяцев. Однако риск рецидива после отмены препарата очень высок. Атопический дерматит Лечение препаратом Сандимун Нэорал ® должен начинать врач, имеющий опыт диагностики и лечения атопического дерматита. Учитывая вариабельность этого заболевания, лечение должно быть индивидуально подобранным. Для взрослых и подростков старше 16 лет рекомендованная доза составляет 2,5–5 мг/кг/сутки, которую распределяют на 2 приёма. Если через 2 недель реакция на лечение при начальной дозе 2,5 мг/кг/сутки неудовлетворительна, суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной дозы 5 мг/кг. В очень тяжёлых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сутки. Лечение необходимо прекратить, если у пациентов с атопическим дерматитом не наблюдается достаточного улучшения после одного месяца применения препарата Сандимун Нэорал ® в дозе 5 мг/кг/сутки. Имеющиеся на сегодня данные о применении препарата Сандимун Нэорал ® для длительного лечения атопического дерматита ограничены, поэтому рекомендуемая продолжительность индивидуальных циклов лечения – не более 8 недель. Перевод пациентов с приёма препарата Сандимун на приём препарата Сандимун Нэорал ® Имеющиеся данные подтверждают, что после перевода с Сандимуна на Сандимун Нэорал ® в соотношении 1:1 достигаются сопоставимые минимальные концентрации циклоспорина в цельной крови. У многих пациентов могут наблюдаться более высокие максимальные (пиковые) концентрации (C max ) и повышение экспозиции препарата (AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения могут быть более выраженными и приобретать клиническое значение. Кроме того, всасывание циклоспорина из препарата Сандимун Нэорал ® имеет меньшую вариабельность, а корреляция между наименьшими концентрациями циклоспорина и его экспозицией (выраженной как AUC) сильнее, чем при применении Сандимуна. Учитывая, что переход с Сандимуна на Сандимун Нэорал ® может привести к повышению экспозиции циклоспорина, следует придерживаться нижеуказанных правил. У пациентов после трансплантации лечение препаратом Сандимун Нэорал ® следует начинать в той же суточной дозе, что и при предыдущем применении Сандимуна. Первоначальный мониторинг наименьших концентраций циклоспорина в крови следует проводить через 4–7 суток после перехода на Сандимун Нэорал ® . Кроме того, в течение первых 2 месяцев после перехода следует проводить мониторинг клинических параметров безопасности, таких как функция почек и артериальное давление. Если наименьшие концентрации циклоспорина в крови выходят за пределы терапевтического диапазона и/или отмечается ухудшение клинических параметров безопасности, следует прибегнуть к соответствующей корректировке дозы. В случае лечения по показаниям, не связанным с трансплантацией, Сандимун Нэорал ® следует назначать в той же суточной дозе, что и Сандимун. Через 2, 4 и 8 недель после перехода следует проводить мониторинг функции почек и измерение артериального давления. Если результат более одного измерения артериального давления значительно превышает уровень до перехода или рСКФ снижается более чем на 25 % по сравнению со значением, измеренным до начала терапии Сандимуном, дозу следует уменьшить. В случае возникновения непредвиденных токсических эффектов или неэффективности циклоспорина также следует проводить мониторинг наименьших концентраций циклоспорина в крови. Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приёма внутрь на другую Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приёма внутрь на другую следует осуществлять с осторожностью и под наблюдением специалиста. Введение новой лекарственной формы должно сопровождаться мониторингом уровней циклоспорина в крови у пациентов после трансплантации. Применение Мягкие желатиновые капсулы следует глотать целиком, не разжевывая. В случае необходимости назначения циклоспорина в дозе менее 10 мг следует применять препарат в соответствующем дозировании или лекарственной форме. Особые популяции Пациенты с нарушением функции почек Все показания Циклоспорин почти не выводится почками, фармакокинетика данного лекарственного средства существенно не зависит от нарушения функции почек. Однако из-за нефротоксического потенциала рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек. Показания, не связанные с трансплантацией Пациентам с нарушением функции почек не следует назначать циклоспорин. Исключение составляют лица, проходящие лечение нефротического синдрома. Пациентам с нефротическим синдромом и нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки. Пациенты с нарушением функции печени Циклоспорин интенсивно метаболизируется в печени. У пациентов с нарушением функции печени возможно приблизительно двух- или трёхкратное повышение экспозиции циклоспорина. При тяжёлом нарушении функции печени для поддержания концентрации лекарственного средства в крови в рекомендуемом целевом диапазоне может возникнуть необходимость в уменьшении дозы. В таком случае рекомендуется проводить мониторинг концентрации циклоспорина в крови до достижения стабильных значений. Пациентам с тяжёлым нарушением функции печени необходим регулярный мониторинг показателей креатинина в плазме крови и, по возможности, уровней циклоспорина с коррекцией доз при необходимости. Пациенты пожилого возраста Опыт применения препарата Сандимун Нэорал ® пациентам пожилого возраста ограничен. При проведении клинических исследований по применению циклоспорина при ревматоидном артрите пациенты, возраст которых составлял 65 лет и старше, через 3–4 месяцев терапии были более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина в сыворотке крови, превышающее исходное значение на 50 % или более. В целом выбор дозы для пациентов пожилого возраста необходимо проводить с осторожностью, учитывая более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии, повышающих чувствительность к развитию инфекций. Лечение обычно следует начинать с применения дозы, находящейся на нижней границе диапазона доз.

Проведённые клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции нуждались в назначении и хорошо переносили более высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, которые применялись взрослым. За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения препарата Сандимун Неорал ® отсутствует; его применение детям в возрасте до 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендовано.

LD 50 циклоспорина при применении внутрь составляет 2,329 мг/кг у мышей, 1,48 мг/кг у крыс и > 1000 мг/кг у кроликов. LD 50 циклоспорина при внутривенном применении составляет 148 мг/кг у мышей, 104 мг/кг у крыс и 46 мг/кг у кроликов. Симптомы Данные об остром передозировке циклоспорина ограничены. Пероральный прием доз до 10 г (примерно 150 мг/кг) приводил к относительно незначительным клиническим последствиям, таким как рвота, сонливость, головная боль, тахикардия, а у некоторых пациентов — к относительно значительным обратимым нарушениям функции почек. Однако случайное парентеральное передозирование препарата у недоношенных новорожденных приводило к тяжелой интоксикации. Лечение Во всех случаях передозировки следует провести симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия. В первые часы после передозировки может быть полезным вызвать рвоту и провести промывание желудка. Препарат практически не выводится при гемодиализе и недостаточно выводится при гемоперфузии с применением активированного угля.

Резюме профиля безопасности

К основным нежелательным реакциям, отмеченным в ходе клинических исследований и связанным с применением циклоспорина, относятся нарушения функции почек, тремор, гирсутизм, артериальная гипертензия, диарея, анорексия, тошнота и рвота. Многие побочные реакции, связанные с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и обратимы при снижении дозы. Диапазон побочных реакций в целом одинаков при различных показаниях, хотя существуют различия по частоте и тяжести. У больных, перенесших трансплантацию, вследствие необходимости применения более высокой начальной дозы и большей продолжительности поддерживающей терапии побочные эффекты наблюдаются чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями к применению.

Инфекции и инвазии. У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, возрастает риск развития вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Возможно развитие генерализованных и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний, наблюдавшихся до начала лечения. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию нефропатии (PVAN), связанной с полиомавирусом, или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и/или летальных случаях.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненной этиологии (включая кисты и полипы). У пациентов, применяющих иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, возрастает риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает с увеличением интенсивности и продолжительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Резюме побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях

Выявленные в ходе клинических исследований нежелательные реакции сгруппированы по классам систем органов согласно MedDRA. Внутри каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Нежелательные эффекты приведены согласно частоте их возникновения (начиная с наиболее часто встречающихся): очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто: лейкопения; нечасто: анемия, тромбоцитопения; редко*: тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, микроангиопатическую гемолитическую анемию, гемолитический уремический синдром).

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто: гиперлипидемия; часто: анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко: гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто: тремор (10–20 %), головная боль, включая мигрень (до 15 %); часто: парестезия; нечасто: признаки энцефалопатии, включая синдром обратимой задней энцефалопатии, такие как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия; редко: моторная полинейропатия; очень редко: отек диска зрительного нерва, включая отек сосочка, с возможным снижением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто: артериальная гипертензия (15–40 %); часто: приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: тошнота, рвота, дискомфорт в животе, боль в животе, диарея, гиперплазия десен; часто: пептическая язва; редко: панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: нарушение функции печени; неизвестно*: гепатотоксичность и поражение печени, включая холестаз; желтуха, гепатит, печеночная недостаточность, иногда – с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто: гирсутизм; часто: высыпания, акне; нечасто: аллергические высыпания.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто: мышечные спазмы, миалгия; редко: мышечная слабость, миопатия, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто: нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко: нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Общие расстройства: часто: повышенная утомляемость, отеки, пирексия; нечасто: увеличение массы тела.

*Побочные реакции, выявленные при постмаркетинговом наблюдении, частота которых неизвестна из-за отсутствия точного значения численности популяции.

Другие нежелательные побочные реакции по данным пострегистрационного наблюдения

Поступали запрошенные и спонтанные сообщения о случаях гепатотоксичности и поражения печени, в том числе холестаза, желтухи, гепатита и печеночной недостаточности, у пациентов, принимавших циклоспорин. В большинстве сообщений речь шла о пациентах, имевших существенные сопутствующие заболевания, основные патологические состояния и другие факторы риска, включая инфекционные осложнения и одновременное лечение препаратами с гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах.

Острая и хроническая нефротоксичность

У пациентов, применяющих ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин, и схемы лечения, содержащие циклоспорин, повышен риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. Такие сообщения поступали при проведении клинических испытаний и пострегистрационного применения препарата Сандимун Неорал®. Сообщалось о нарушениях ионного гомеостаза, таких как гиперкалиемия, гипомагниемия, гипоурикемия. В некоторых случаях сообщалось о возникновении хронических морфологических изменений, таких как артериолярный гиалиноз, тубулярная атрофия, интерстициальный фиброз.

Дети

Клинические исследования включали детей в возрасте от 1 года, у которых при применении стандартных доз циклоспорина выявленный профиль безопасности был сходным с таковым у взрослых.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы 10 мг – по 10 капсул в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке. Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг – по 5 капсул в блистере; по 10 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

1. Новартис Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG (первичная и вторичная упаковка, контроль качества, выпуск серии). 2. Новартис Фарма ГмбХ / Novartis Pharma GmbH (ответственный за выпуск серии). 3. Лек Фармасьютикалс д.д., производственный участок Лендава / Lek Pharmaceuticals d.d., PE Proizvodnja Lendava (первичная и вторичная упаковка, выпуск серии). Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 1. Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland. 2. Рунштрассе 25 и Обер Тюрнштрассе 8 - 10, Нюрнберг, Бавария, 90429, Германия / Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8 - 10, Nuernberg, Bayern, 90429, Germany. 3. Тримлини 2Д, Лендава/лендва, 9220, Словения / Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia.