Саграда 10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства САГРАДА® (SAGRADA)

действующее вещество: прасугрел; 1 таблетка содержит прасугрела 10 мг; вспомогательные вещества: кроповидон (тип А); лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; целлюлоза микрокристаллическая (E 460); сахарозы стеарат. Смесь для покрытия: Opadry II 32K230012 Orange*. * Сухая смесь для покрытия содержит: гипромеллозу (Е 464) (гидроксипропилметилцеллюлозу); лактозу, моногидрат; титана диоксид (Е 171); триацетин (Е 1518); тальк; железа оксид желтый (Е 172); железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с двояковыпуклой поверхностью с надписью «F2» с одной стороны.

Антитромботические препараты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина. Прасугрель. Код АТХ B01AC22.

Механизм действия Прасугрел является ингибитором активации и агрегации тромбоцитов посредством необратимого связывания его активного метаболита с рецепторами АДФ класса P2Y12 на тромбоцитах. Поскольку тромбоциты участвуют в возникновении и/или развитии тромботических осложнений атеросклеротического заболевания, подавление функции тромбоцитов может привести к снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений, таких как смерть, инфаркт миокарда или инсульт. После нагрузочной дозы прасугрела 60 мг ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов происходит через 15 минут с 5 мкМ АДФ и через 30 минут с 20 мкМ АДФ. Максимальное подавление прасугрелом АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов составляет 83 % с 5 мкМ АДФ и 79 % с 20 мкМ АДФ; в обоих случаях у 89 % здоровых субъектов и пациентов со стабильным атеросклерозом достигается не менее 50 % ингибирования агрегации тромбоцитов в течение 1 часа. Опосредованное прасугрелом ингибирование агрегации тромбоцитов демонстрирует низкую межсубъектную (9 %) и внутрисубъектную (12 %) вариабельность при использовании как 5 мкМ, так и 20 мкМ АДФ. Среднее стационарное ингибирование агрегации тромбоцитов составляло 74 % и 69 % соответственно для 5 мкМ АДФ и 20 мкМ АДФ и достигалось через 3–5 дней после введения поддерживающей дозы прасугрела 10 мг с предварительной дозой нагрузки 60 мг. Более 98 % субъектов имели ≥ 20 % ингибирования агрегации тромбоцитов во время поддерживающей терапии. Агрегация тромбоцитов после окончания терапии прасугрелом постепенно возвращается к исходным значениям: в течение 7–9 дней после однократного приема нагрузочной дозы прасугрела 60 мг и в течение 5 дней после прекращения приема поддерживающей дозы в равновесном состоянии. Данные о переходе с одного препарата на другой После приема 75 мг клопидогрела один раз в день в течение 10 дней 40 здоровым добровольцам был назначен прасугрел 10 мг один раз в день, с ударной дозой 60 мг или без нее. Подобное или большее подавление агрегации тромбоцитов наблюдалось с прасугрелом. Переход с применением ударной дозы прасугрела 60 мг способствует более быстрому и сильному ингибированию тромбоцитов. После введения ударной дозы клопидогрела (с ацетилсалициловой кислотой) 900 мг 56 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) в течение 14 дней получали прасугрел 10 мг один раз в сутки или клопидогрел 150 мг один раз в сутки, а затем принимали клопидогрел 150 мг или прасугрел 10 мг 14 дней. Более сильное ингибирование агрегации тромбоцитов наблюдалось у пациентов, перешедших на прасугрел в дозе 10 мг, по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрел в дозе 150 мг. В исследовании с участием 276 пациентов с ОКС (острым коронарным синдромом), которым проводилось ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство), переход от начальной нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела или плацебо, вводимой при обращении в больницу перед коронарной ангиографией, на нагрузочную дозу прасугрела 60 мг, вводимую во время чрескожного коронарного вмешательства, привел к аналогичному усилению ингибирования агрегации тромбоцитов в течение 72 часов исследования. Клиническая эффективность и безопасность. Острый коронарный синдром (ОКС) В ходе 3 фазы TRITON сравнивали прасугрел с клопидогрелом, которые применялись с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и другими лекарственными средствами, согласно стандартам лечения. TRITON — это многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах с участием 13 608 пациентов с ОКС с умеренным или высоким риском развития нестабильной стенокардии (НС) / инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМ БП ST) и инфаркта миокарда с подъемом ST (ИМ ПST), которым проводилось ЧКВ. Пациенты с НС / ИМ БП ST в течение 72 часов после появления симптомов или ИМ ПST в период от 12 часов до 14 дней после появления симптомов были отобраны в ходе слепого отбора после изучения анатомии коронарных артерий. Пациенты с ИМ ПST в течение 12 часов после появления симптомов, для которых запланировано первичное ЧКВ, могли быть отобраны без изучения анатомии коронарных артерий. Всем пациентам нагрузочная доза вводилась в любое время между рандомизацией и в течение 1 часа после того, как пациент покинул лабораторию, где проводилась катетеризация. Пациенты, отобранные для приема прасугрела (нагрузочная доза 60 мг, затем 10 мг один раз в сутки) или клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг один раз в сутки), получали лечение в среднем 14,5 месяца (максимум 15 месяцев, минимум 6 месяцев). Пациенты также получали АСК (от 75 мг до 325 мг один раз в сутки). Критерием исключения было использование любого тиенопиридина в течение 5 дней до включения в исследование. Другие виды терапии, такие как гепарин и ингибиторы GPIIb/IIIa, назначались по усмотрению врача. Примерно 40 % пациентов (в каждой из групп лечения) получали ингибиторы GPIIb/IIIa при ЧКВ (отсутствует информация о типе использованного ингибитора GP IIb/IIIa). Примерно 98 % пациентов (в каждой из групп лечения) получали антитромбины (гепарин, низкомолекулярный гепарин, бивалирудин или другие средства) непосредственно при ЧКВ. Критерий эффективности — время до первого случая нелетального инфаркта миокарда (ИМ), нелетального инсульта или смерти от сердечно-сосудистой причины. Анализ комбинированной конечной точки во всей популяции пациентов с ОКС (объединенная популяция с НС / ИМ БП ST и ИМ ПST) показал статистически достоверное преимущество прасугрела по сравнению с клопидогрелом в группе пациентов с НС/ИМ БП ST (p < 0,05). Вся популяция с ОКС Прасугрел продемонстрировал большую эффективность по сравнению с клопидогрелом в снижении частоты наступления первичной комбинированной конечной точки, а также частоты вторичных конечных точек, включая тромбоз стента (см. таблицу 1). Преимущества от применения прасугрела наблюдались в течение первых 3 дней и сохранялись до конца исследования. Более высокая эффективность сопровождалась увеличением частоты крупных кровотечений (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В популяции пациентов было 92 % лиц европеоидной расы, 26 % женщин и 39 % лиц в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность прасугрела не зависела от сопутствующей терапии, включая гепарин/низкомолекулярные гепарины, бивалирудин, внутривенные ингибиторы GPIIb/IIIa, гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Эффективность прасугрела также не зависит от дозирования АСК (от 75 мг до 325 мг 1 раз в сутки). Применение пероральных антикоагулянтов, неисследуемых антитромбоцитарных лекарственных средств и нестероидных противовоспалительных средств (длительное применение) в TRITON не допускалось. У всей популяции с ОКС прасугрел ассоциировался с более низкой частотой сердечно-сосудистой смерти, нелетального ИМ или нелетального инсульта по сравнению с клопидогрелом, независимо от исходных характеристик, таких как возраст, пол, масса тела, географический регион, использование ингибиторов GPIIb/IIIa и типа стента. Преимущество было главным образом связано со значительным снижением количества случаев нелетального ИМ (см. таблицу 1). У пациентов с диабетом отмечается также значительное снижение частоты первичной и всех вторичных комбинированных конечных точек. Преимущества терапии прасугрелом менее выражены у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, чем у пациентов в возрасте < 75 лет. Пациенты в возрасте ≥ 75 лет имели повышенный риск возникновения кровотечений, включая летальные (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Для пациентов в возрасте ≥ 75 лет с сахарным диабетом, ИМ ПST, повышенным риском тромбоза стента или с рецидивами заболевания польза от применения прасугрела была более очевидной. У пациентов с транзиторной ишемической атакой в анамнезе или с ишемическим инсультом в анамнезе в период более 3 месяцев до начала терапии прасугрелом не наблюдалось снижения первичной комбинированной конечной точки. Таблица 1 Пациенты с исходами в первичном анализе TRITON Исходы Прасугрел + АСК Клопидогрел + АСК Коэффициент опасности (HR) (95 % доверительный интервал [ДИ]) p-значение Все ОКС (N = 6813) % (N = 6795) % 0,812 (0,732, 0,902) < 0,001 Первичные комбинированные исходы Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), нелетальный ИМ или нелетальный инсульт 9,4 11,5 Первичные индивидуальные исходы Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний 2,0 2,2 0,886 (0,701, 1,118) 0,307 Нелетальный ИМ 7,0 9,1 0,757 (0,672, 0,853) < 0,001 Нелетальный инсульт 0,9 0,9 1,016 (0,712, 1,451) 0,930 НС/ИМ БП ST Первичные комбинированные исходы (N = 5044) % (N = 5030) % Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), нелетальный ИМ или нелетальный инсульт 9,3 11,2 0,820 (0,726, 0,927) 0,002 Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний 1,8 1,8 0,979 (0,732, 1,309) 0,885 Нелетальный ИМ 7,1 9,2 0,761 (0,663, 0,873) < 0,001 Нелетальный инсульт 0,8 0,8 0,979 (0,633, 1,513) 0,922 ИМ ПST Первичные комбинированные исходы (N = 1769) % (N = 1765) % Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), нелетальный ИМ или нелетальный инсульт 9,8 12,2 0,793 (0,649, 0,968) 0,019 Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний 2,4 3,3 0,738 (0,497, 1,094) 0,129 Нелетальный ИМ 6,7 8,8 0,746 (0,588, 0,948) 0,016 Нелетальный инсульт 1,2 1,1 1,097 (0,590, 2. ,040) 0,770 У всей популяции с ОКС анализ каждой из вторичных конечных точек показал значительные преимущества (p < 0,001) прасугрела по сравнению с клопидогрелом. К ним относятся статистика возникновения явного или вероятного тромбоза стента в конце исследования (0,9 % и 1,8 % соответственно; коэффициент опасности 0,498; ДИ 0,364, 0,683); смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, случаи нелетального ИМ или необходимости срочной реваскуляризации целевого сосуда в течение 30 дней (5,9 % и 7,4 % соответственно; HR 0,784; ДИ 0,688, 0,894); все летальные случаи, нелетальный ИМ или нелетальный инсульт до конца исследования (10,2 % и 12,1 % соответственно; ОР [отношение рисков] 0,831; ДИ 0,751, 0,919); смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального ИМ, нелетального инсульта или повторная госпитализация из-за сердечного ишемического приступа до конца исследования (11,7 % и 13,8 % соответственно; ОР 0,838; ДИ 0,762, 0,921). Анализ всех причин смерти не выявил никаких существенных различий между прасугрелом и клопидогрелом во всей популяции пациентов с ОКС (2,76 % и 2,90 % соответственно), в популяции пациентов с НС / ИМ БП ST (2,58 % и 2,41 % соответственно) и в популяции пациентов с ИМ ПST (3,28 % и 4,31 % соответственно). Прием прасугрела связывают с 50 % снижением вероятности тромбоза стента в течение 15-месячного периода наблюдения. Снижение вероятности возникновения тромбоза стента при приеме прасугрела наблюдалось как в начале, так и после 30 дней как для металлических стентов, так и для стентов с покрытием лекарственным средством. У пациентов, перенесших ишемические события, прием прасугрела был связан со снижением частоты последующих первичных конечных точек (7,8 % для прасугрела и 11,9 % для клопидогрела). Хотя при применении прасугрела кровотечения увеличивались, анализ комбинированной конечной точки в виде смерти от любой причины, нелетального ИМ, нелетального инсульта и не связанного с аортокоронарным шунтированием (АКШ) крупного кровотечения по классификации TIMI (TIMI — дослед-ная комиссия по тромболизису при инфаркте миокарда) показал преимущество прасугрела по сравнению с клопидогрелом (отношение рисков 0,87, 95 % ДИ 0,79–0,95, р = 0,004). В ходе исследования TRITON на каждые 1000 пациентов, принимавших прасугрел, было на 22 пациента меньше с инфарктом миокарда и на 5 больше с крупными кровотечениями по классификации TIMI, не связанными с АКШ, по сравнению с пациентами, принимавшими клопидогрел. Результаты фармакодинамического/фармакогеномного исследования с участием 720 азиатских пациентов с ЧКВ продемонстрировали, что прасугрел достигает более высокого уровня ингибирования тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом и что прасугрел в нагрузочной дозе 60 мг / поддерживающей дозе 10 мг является подходящим режимом дозирования для азиатских субъектов, имеющих массу тела менее 60 кг и возраст менее 75 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»). В ходе 30-месячного исследования (TRILOGY-ACS) у 9326 пациентов с ОКС НС / ИМ БП ST, получавших медикаментозное лечение без реваскуляризации (незарегистрированное показание), прасугрел существенно не снижал частоту комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта по сравнению с клопидогрелом. Частота крупных кровотечений по классификации TIMI (включая опасные для жизни, смертельные и внутричерепные кровотечения) была одинаковой у пациентов, получавших прасугрел и клопидогрел. В ходе исследования методом слепого отбора были отобраны пациенты в возрасте старше 75 лет или пациенты с массой тела менее 60 кг (N = 3022), принимавшие 5 мг прасугрела. Как и у пациентов в возрасте < 75 лет и массой тела ≥ 60 кг, получавших 10 мг прасугрела, по частоте возникновения ССЗ не было никакой разницы между пациентами, принимавшими 5 мг прасугрела, и пациентами, принимавшими 75 мг клопидогрела. Частота крупных кровотечений была одинаковой у пациентов, получавших 5 мг прасугрела, и у пациентов, получавших 75 мг клопидогрела. Прасугрел 5 мг имел больший антиагрегантный эффект, чем клопидогрел 75 мг. Прасугрел следует применять с осторожностью пациентам в возрасте старше 75 лет и пациентам с массой тела менее 60 кг (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В 30-дневном исследовании (ACCOAST) с участием 4033 пациентов с ИМ БП ST с повышенным уровнем тропонина, которым планировали провести коронарографию с последующим ЧКВ в течение 2–48 часов после слепого отбора, субъекты, получавшие прасугрел в нагрузочной дозе 30 мг в среднем за 4 часа до коронарографии с последующей дозой нагрузки 30 мг во время ЧКВ (n = 2037), имели повышенный риск возникновения послепроцедурного кровотечения, не связанного с АКШ, и не имели дополнительных преимуществ по сравнению с пациентами, получавшими нагрузочную дозу 60 мг во время ЧКВ (n = 1996). В частности, прасугрел существенно не снижал частоту комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (СС), инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, срочной реваскуляризации или лечения ингибиторами гликопротеина (GP) IIb/IIIa в течение 7 дней после слепого отбора у субъектов, получавших прасугрел перед коронарографией, по сравнению с пациентами, получавшими полную нагрузочную дозу прасугрела во время ЧКВ. Степень достижения ключевой цели — безопасности при всех крупных кровотечениях по классификации TIMI (АКШ и осложнения, не связанные с АКШ) в течение 7 дней с момента слепого отбора среди всех пациентов, получавших лечение, была значительно выше у субъектов, получавших прасугрел перед коронарографией, по сравнению с пациентами, получавшими полную нагрузочную дозу прасугрела во время ЧКВ. Поэтому у пациентов с НС / ИМ БП ST, которым коронарография проводится в течение 48 часов после госпитализации, нагрузочную дозу следует назначать во время ЧКВ (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Педиатрическая популяция В исследовании изучали применение прасугрела (n = 171) по сравнению с плацебо (n = 170) у пациентов в возрасте от 2 до 18 лет с серповидноклеточной анемией для уменьшения вазоокклюзионного криза в исследовании III фазы. В результате исследования не было достигнуто ни одной из первичных или вторичных конечных точек. В целом, не было получено новых данных по безопасности применения прасугрела (в качестве монотерапии) в этой группе пациентов.

Прасугрель является пролекарством и быстро метаболизируется in vivo до активных и неактивных метаболитов. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) характеризуется средней и низкой вариабельностью внутри популяции (27 %) и у отдельного пациента (19 %). Фармакокинетические параметры прасугреля сходны у здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших ЧКВ. Всасывание При приеме внутрь прасугрель быстро всасывается и метаболизируется. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) активного метаболита в сыворотке крови достигается примерно через 0,5 часа после приема. AUC активного метаболита увеличивается прямо пропорционально терапевтической дозе препарата. У здоровых добровольцев жирная и высококалорийная пища не влияет на AUC активного метаболита, но Cmax уменьшается на 49 %, а Tmax увеличивается с 0,5 до 1,5 ч. В ходе исследования TRITON прасугрель принимали без учета приема пищи. Таким образом, прасугрель можно принимать независимо от приема пищи, однако прием нагрузочной дозы препарата натощак может обеспечивать более быстрое начало действия (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение Связывание активного метаболита прасугреля с сывороточным альбумином человека составляет 98 %. Метаболизм Прасугрель не определяется в плазме крови после приема внутрь. Прасугрель быстро гидролизуется в кишечнике в тиолактон, который затем превращается в активный метаболит, в основном изоферментами цитохрома Р450, такими как CYP3A4 и CYP2B6, и в меньшей степени изоферментами CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит превращается в два неактивных метаболита путем S-метилирования или конъюгации с цистеином. У здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов с ОКС, принимавших прасугрель, не выявлено влияния генетических вариаций изоферментов CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A5 на фармакокинетические параметры прасугреля или подавление агрегации тромбоцитов. Выведение Примерно 68 % прасугреля выводится с мочой и примерно 27 % с калом в виде неактивных метаболитов. Период полувыведения (T1/2) активного метаболита составляет примерно 7,4 часа (интервал от 2 до 15 часов). Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. Проведенное исследование показывает, что у здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 80 лет фармакокинетика прасугреля или ингибирование агрегации тромбоцитов не зависят от возраста пациентов. AUC активного метаболита на 19 % выше у пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет) по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет. Прасугрель следует с осторожностью применять пациентам в возрасте от 75 лет из-за потенциального риска кровотечения в этой популяции (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). В исследовании с участием пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса показатель AUC активного метаболита у пациентов в возрасте от 75 лет при приеме 5 мг прасугреля был примерно вдвое меньше, чем у пациентов в возрасте от 65 лет, принимавших 10 мг прасугреля, при этом у пациентов, принимавших 5 мг прасугреля, снижалось его антиагрегантное действие. Печеночная недостаточность. Для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс A и B по шкале Чайлд — Пью) коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика прасугреля и его угнетающее действие на агрегацию тромбоцитов сходны у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности и здоровых добровольцев. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугреля у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд — Пью) не изучались. Прием прасугреля таким пациентам противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика прасугреля и его угнетающее действие на агрегацию тромбоцитов сходны у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 30–50 мл мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и у здоровых добровольцев. Ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванное прасугрелем, также можно было сравнить у пациентов с ТПН, нуждающихся в проведении гемодиализа, и у здоровых добровольцев, несмотря на то, что у пациентов с ТПН Cmax и AUC активного метаболита уменьшались на 51 % и 42 % соответственно. Масса тела. AUC активного метаболита прасугреля примерно на 30–40 % больше у здоровых добровольцев и пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 60 кг. С осторожностью следует применять прасугрель пациентам с массой тела менее 60 кг из-за потенциального риска возникновения кровотечения в этой популяции (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании с участием пациентов со стабильным атеросклерозом средняя AUC активного метаболита у пациентов с массой тела менее 60 кг, принимавших 5 мг прасугреля, была на 38 % ниже, чем у пациентов с массой тела ≥ 60 кг, принимавших 10 мг прасугреля, при этом антиагрегантный эффект при дозе 5 мг прасугреля был аналогичным такому при дозе 10 мг прасугреля. Этническая принадлежность. В клинических фармакологических исследованиях AUC активного метаболита (с учетом массы тела) примерно на 19 % выше у лиц монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы. Различий между лицами китайской, японской и корейской национальности выявлено не было. У представителей негроидной расы и лиц латиноамериканского происхождения экспозиция сопоставима с таковой у лиц европеоидной расы. Коррекции дозы с учетом этнической принадлежности не требуется. Пол. У здоровых добровольцев и пациентов параметры фармакокинетики прасугреля не отличаются у мужчин и женщин. Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугреля у детей и подростков не изучались (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинические характеристики.

Прасугрель в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показан для предотвращения атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом [то есть нестабильная стенокардия (НС), инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST (ИМ БП ST) или инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (ИМ ПST)], которым проводится первичное или отсроченное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Лекарственное средство Сагрliada® 10 мг применяется взрослым с массой тела более 60 кг и возрастом до 75 лет. Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Активное кровотечение. Инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе. Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлду — Пью).

Варфарин. Одновременное применение прасугрела с производными кумарина, кроме варфарина, не изучалось. Из-за потенциально повышенного риска кровотечений варфарин (или другие производные кумарина) и прасугрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Взаимодействие с НПВС (длительное применение) не изучалось. Из-за потенциально повышенного риска кровотечений НПВС (длительное применение), включая ингибиторы ЦОГ-2, и прасугрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Прасугрел может применяться одновременно с лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментами цитохрома Р450 (включая статины), или с лекарственными средствами, которые являются индукторами или ингибиторами ферментов Р450. Прасугрел также можно применять одновременно с АСК, гепарином, дигоксином и лекарственными средствами, повышающими рН желудка, включая блокаторы протонной помпы и блокаторы Н2-рецепторов. Хотя прасугрел и не изучался в исследованиях специфических взаимодействий, в 3-й фазе клинических испытаний его вводили совместно с низкомолекулярными гепаринами, бивалирудином и ингибиторами GP IIb/IIIa (информация о типе используемого ингибитора GP IIb/IIIa отсутствует) без доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий. Влияние других лекарственных средств на прасугрел АСК. Прасугрел следует принимать совместно с АСК. Хотя при фармакодинамическом взаимодействии с АСК возможен повышенный риск кровотечения, эффективность и безопасность применения прасугрела продемонстрированы у пациентов, принимавших прасугрел совместно с АСК. Гепарин. Однократное внутривенное введение болюсной дозы нефракционированного гепарина (100 ОД/кг) существенно не изменяет опосредованное прасугрелом ингибирование агрегации тромбоцитов. Также прасугрел существенно не изменяет влияние гепарина на коагуляцию. Таким образом, оба лекарственных средства можно применять совместно. Повышенный риск развития кровотечения возможен при одновременном применении прасугрела с гепарином. Статины. Аторвастатин (80 мг/сутки) не изменял фармакокинетику прасугрела и опосредованное прасугрелом ингибирование агрегации тромбоцитов. Итак, не ожидается влияния статинов, являющихся субстратами CYP3A, на фармакокинетику прасугрела или опосредованное прасугрелом ингибирование агрегации тромбоцитов. Лекарственные средства, повышающие рН желудка. Ежедневное совместное применение ранитидина (блокатор H2-рецепторов) или лансопразола (блокатор протонной помпы) не изменяло AUC и T max активного метаболита прасугрела, но снижало C max на 14 % и 29 % соответственно. В фазе 3 клинического исследования прасугрел вводили независимо от совместного введения блокатора протонного насоса или блокатора H2-рецепторов. Введение нагрузочной дозы прасугрела 60 мг без одновременного применения блокаторов протонной помпы может обеспечить наиболее быстрое начало действия. Ингибиторы CYP3A. Кетоконазол (400 мг/сутки), селективный и мощный ингибитор CYP3A4 и CYP3A5, не влиял на опосредованное прасугрелом ингибирование агрегации тромбоцитов или AUC и T max активного метаболита прасугрела, но уменьшал C max на 34 % до 46 %. Следовательно, ингибиторы CYP3A, такие как противогрибковые препараты, производные азола, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин, телитромицин, верапамил, дилтиазем, индинавир, ципрофлоксацин и грейпфрутовый сок, не должны оказывать существенного влияния на фармакокинетику активного метаболита. Индукторы цитохромов P450. Рифампицин (600 мг/сутки), мощный индуктор CYP3A и CYP2B6 и индуктор CYP2C9, CYP2C19 и CYP2C8, существенно не изменяет фармакокинетику прасугрела. Следовательно, известные индукторы CYP3A, такие как рифампицин, карбамазепин и другие индукторы цитохромов P450, как ожидается, не будут существенно влиять на фармакокинетику активного метаболита. Морфин и другие опиоиды. Задержка и снижение действия пероральных ингибиторов P2Y12, включая прасугрел и его активный метаболит, наблюдаются у пациентов с ОКС, получавших морфин. Это взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного тракта и может касаться других опиоидов. Клиническая значимость неизвестна, но имеющиеся данные указывают на возможность снижения эффективности прасугрела при совместном применении с морфином. Для пациентов с ОКС, которым необходимо назначение морфина и у которых быстрое ингибирование P2Y12 считается критическим, следует рассмотреть применение парентерального ингибитора P2Y12. Влияние прасугрела на другие лекарственные средства. Дигоксин. Прасугрел не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина. Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP2C9. Прасугрел не ингибирует CYP2C9, поскольку он не влиял на фармакокинетику S-варфарина. Из-за потенциально повышенного риска кровотечения варфарин и прасугрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP2B6. Прасугрел является слабым ингибитором CYP2B6. У здоровых добровольцев прасугрел снижал влияние гидроксибупропиона, CYP2B6-опосредованного метаболита бупропиона, на 23 %. Этот эффект, вероятно, будет представлять клиническую проблему только при применении прасугрела совместно с лекарственными средствами, для которых CYP2B6 является единственным метаболическим путем и которые имеют узкое терапевтическое окно (например, циклофосфамид, эфавиренз).

Риск кровотечения. В 3 фазе клинических исследований (TRITON) ключевыми критериями исключения были повышенный риск кровотечения; анемия; тромбоцитопения; патологические внутричерепные образования в анамнезе. Пациенты с ОКС, перенесшие ЧКВ, которые применяли прасугрель и АСК, имели повышенный риск больших и малых кровотечений по классификации TIMI. Таким образом, применение прасугреля у пациентов с повышенным риском кровотечения следует рассматривать только тогда, когда польза от предотвращения ишемических событий превышает риск серьёзных кровотечений. Это касается следующих групп пациентов: • в возрасте от 75 лет (см. ниже); • с склонностью к кровотечению (например, из-за недавней травмы, недавней операции, недавнего или рецидивирующего желудочно-кишечного кровотечения или активной язвенной болезни); • с массой тела < 60 кг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Для этих пациентов поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется — следует применять поддерживающую дозу 5 мг; • одновременно принимающих лекарственные средства, увеличивающие риск кровотечений, включая пероральные антикоагулянты, клопидогрель, НПВП и фибринолитики. Для пациентов с активным кровотечением, которым необходим реверс фармакологического эффекта прасугреля, может быть целесообразным переливание тромбоцитов. Применение прасугреля пациентам в возрасте от 75 лет, как правило, не рекомендуется, и его следует применять с осторожностью и только после тщательной индивидуальной оценки соотношения польза/риск, проведённой врачом, которая показывает, что преимущества от предотвращения ишемических событий превышают риск серьёзных кровотечений. В 3 фазе клинических исследований у этой группы пациентов был выше риск кровотечений, в том числе летальных, по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет. При необходимости следует применять более низкую поддерживающую дозу (5 мг) — поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Терапевтический опыт применения прасугреля пациентам с почечной недостаточностью, включая пациентов с ТТП, и пациентам с умеренной печёночной недостаточностью ограничен. Эти пациенты могут иметь повышенный риск кровотечения. Поэтому прасугрель следует с осторожностью применять этим пациентам. Пациентам следует сообщить, что может потребоваться больше времени, чем обычно, чтобы остановить кровотечение, когда они принимают прасугрель (в сочетании с АСК), и что они должны сообщать своему врачу о любом необычном кровотечении (место или продолжительность). Риск кровотечения, связанный со временем применения нагрузочной дозы, у пациентов с ИМ БП ST. В клиническом исследовании пациентов с ИМ БП ST (исследование ACCOAST), где пациентам планировалось проводить коронарную ангиографию в течение 2–48 часов после рандомизации, нагрузочная доза прасугреля, назначенная в среднем за 4 часа до коронарной ангиографии, увеличила риск развития больших и малых перипроцедурных кровотечений по сравнению с нагрузочной дозой прасугреля во время ЧКВ. Итак, пациентам с НС / ИМ БП ST, у которых коронарная ангиография проводится в течение 48 часов после поступления, нагрузочную дозу следует вводить во время ЧКВ (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Хирургия. При планировании хирургических вмешательств или назначении новых лекарственных средств пациенты должны сообщать врачу, в т. ч. стоматологу, о применении прасугреля. Если пациенту необходимо проведение плановой хирургической операции и антиагрегантный эффект нежелателен, следует прекратить приём прасугреля за 7 дней до хирургического вмешательства. У пациентов при проведении АКШ может наблюдаться увеличение частоты (в 3 раза) и тяжести кровотечений в течение 7 дней после отмены прасугреля. Пользу и риск при применении прасугреля следует тщательно оценивать у пациентов, у которых не была определена коронарная анатомия и возможно проведение экстренного АКШ. Гиперчувствительность, включая ангионевротический отёк. Сообщалось о случаях гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк, у пациентов, принимавших прасугрель, в т. ч. у пациентов с реакцией гиперчувствительности к другим тиенопиридинам в анамнезе. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Сообщалось о возникновении ТТП на фоне лечения прасугрелем. ТТП — серьёзное заболевание, которое может привести к летальному исходу, поэтому требует срочного лечения. Лактоза. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Морфин и другие опиоиды. Снижение эффективности прасугреля наблюдалось у пациентов, принимавших прасугрель совместно с морфином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клинические исследования с участием беременных или женщин, кормящих грудью, не проводились. Беременность. Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на течение беременности, эмбриональное или постнатальное развитие. Прасугрел можно назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли прасугрел в грудное молоко человека. Исследования на животных показали выведение из организма прасугрела в грудное молоко. В период грудного вскармливания применение лекарственного средства не рекомендовано. Фертильность. Прасугрел не оказывает никакого влияния на фертильность самцов и самок крыс при приеме внутрь в дозе, которая в 240 раз превышает рекомендованную суточную поддерживающую дозу для человека (в пересчёте на мг/м 2).

Влияние прасугрела на способность управлять транспортными средствами и механизмами не установлено.

Взрослые. Приём прасугрела начинают с однократного приёма нагрузочной дозы 60 мг. Далее ежедневно принимают поддерживающую дозу 10 мг. Пациенты с ОКС / ИМ БП ST, которым проводится коронарная ангиография в течение 48 часов после госпитализации, должны принимать нагрузочную дозу только во время проведения ЧКВ. Пациенты, принимающие прасугрел, также должны ежедневно принимать АСК (75–325 мг/сутки). У пациентов с ОКС, которым было проведено ЧКВ, преждевременное прекращение терапии любыми антиагрегантами, включая прасугрел, может привести к повышенному риску тромбоза, инфаркта миокарда или смерти вследствие основного заболевания. Рекомендуется продолжать лечение до 12 месяцев, если не возникнут показания для отмены прасугрела (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Лекарственное средство в данной дозировке не применяется пациентам в возрасте от 75 лет. Лекарственное средство в данной дозировке не применяется пациентам с массой тела менее 60 кг. Почечная недостаточность. Коррекция дозы не требуется пациентам с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Опыт применения прасугрела пациентам с почечной недостаточностью ограничен. Печеночная недостаточность. Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по Чайлд—Пью). Имеется ограниченный опыт применения пациентам с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Прасугрел противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд—Пью). Способ применения. Лекарственное средство принимать внутрь, независимо от приёма пищи. Недопустимо разламывать таблетку перед приёмом. Приём нагрузочной дозы прасугрела 60 мг натощак может обеспечить наиболее быстрое начало действия.

Безопасность и эффективность применения прасугрела у детей (до 18 лет) не установлены.

Симптомы: возможно увеличение времени кровотечения и связанные с этим осложнения. Лечение: информации относительно обратимости фармакологического эффекта прасугрела нет, однако, если требуется срочное уменьшение времени кровотечения, может быть проведено переливание тромбоцитарной массы и/или других препаратов крови.

Безопасность у пациентов с острым коронарным синдромом, перенёсших ЧКВ, была оценена в одном контролируемом клопидогрелем исследовании (TRITON), в котором 6741 пациент получал прасугрель (60 мг нагрузочной дозы и 10 мг 1 раз в сутки поддерживающей дозы) в среднем в течение 14,5 месяца (5802 пациенты лечились более 6 месяцев, 4136 пациентов лечились более 1 года). Частота отмены исследуемого препарата из-за нежелательных явлений составила 7,2 % для прасугрела и 6,3 % для клопидогрела. Кровотечение было наиболее распространённой побочной реакцией для обоих препаратов, что приводило к прекращению приёма препарата (2,5 % для прасугрела и 1,4 % для клопидогрела). Кровотечения Кровотечения, не связанные с АКШ Частота кровотечений, не связанных с АКШ, показана в исследовании TRITON (таблица 2). Частота возникновения крупных кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ, включая угрожающие жизни и летальные, а также малые кровотечения по классификации TIMI, была достоверно выше у пациентов, получавших лечение прасугрелом по сравнению с клопидогрелом, у пациентов с НСST/ИМ БП ST и во всей популяции с ОКС. Существенной разницы не наблюдалось в популяции пациентов с ИМ ЗП ST. Наиболее распространёнными были спонтанные кровотечения желудочно-кишечного тракта (1,7 % в группе прасугрела и 1,3 % — в группе клопидогрела); чаще всего местом спровоцированного кровотечения было место пункции артерии (показатель 1,3 % в группе прасугрела и 1,2 % в группе клопидогрела). Таблица 2 Частота осложнений и кровотечений, не связанных с АКШ (% пациентов) Побочная реакция Все ОКС НСST/ ИМ БП ST ИМ ЗП ST Прасугрель б + АСК (N = 6741) Клопидогрель б + АСК (N = 6716) Прасугрель б + АСК (N = 5001) Клопидогрель б + АСК (N = 4980) Прасугрель б + АСК (N = 1740) Клопидогрель б + АСК (N = 1736) Крупные кровотечения в по классификации TIMI 2,2 1,7 2,2 1,6 2,2 2,0 Угрожающие жизни кровотечения г 1,3 0,8 1,3 0,8 1,2 1,0 Летальные 0,3 0,1 0,3 0,1 0,4 0,1 Симптоматические ВЧК д 0,3 0,3 0,3 0,3 0.2 0,2 Кровотечения, требующие инотропов 0,3 0,1 0,3 0,1 0,3 0,2 Кровотечения, требующие хирургического вмешательства 0,3 0,3 0,3 0,3 0,1 0,2 Кровотечения, требующие переливания (≥ 4 единиц) 0,7 0,5 0,6 0,3 0,8 0,8 Малые кровотечения е по классификации TIMI 2,4 1,9 2,3 1,6 2,7 2,6 а – Зафиксированные случаи, определённые по критериям классификации TIMI-исследовательской комиссии по тромболизису при инфаркте миокарда. б – При необходимости применялась другая стандартная терапия. В клинических исследованиях 3 фазы все пациенты в соответствии с протоколом также принимали АСК. в – Любое внутричерепное кровоизлияние или кровотечение с наличием клинических проявлений, сопровождающееся снижением гемоглобина ≥ 5 г/дл. г – Угрожающие жизни кровотечения — подгруппа крупных кровотечений по классификации TIMI, которая в т. ч. включает виды кровотечений, представленных ниже. Пациенты могут быть зачислены более чем в одну группу. д – Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК). е – Кровотечения с наличием клинических проявлений, сопровождающиеся снижением гемоглобина на ≥ 3 г/дл, но < 5 г/дл. У пациентов старше 75 лет частота крупных и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ, была следующей: Таблица 3 Возраст Прасугрель 10 мг Клопидогрель 75 мг ≥ 75 лет (N = 1785) * 9,0 % (1,0 % летальные) 6,9 % (0,1 % летальные) < 75 лет (N = 11672) * 3,8 % (0,2 % летальные) 2,9 % (0,1 % летальные) < 75 лет (N = 7180) ** 2,0 % (0,1 % летальные) а 1,3 % (0,1 % летальные) Прасугрель 5 мг Клопидогрель 75 мг ≥ 75 лет (N = 2060) ** 2,6 % (0,3 % летальные) 3,0 % (0,5 % летальные) * Исследование TRITON у пациентов с ОКС, перенёсших ЧКВ. ** Исследование TRILOGY-ACS у пациентов, не перенёсших ЧКВ. а 10 мг прасугрела; 5 мг прасугрела, если масса тела <60 кг. Таблица 4 Пациенты <60 кг. Частота крупных и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ Масса тела Прасугрель 10 мг Клопидогрель 75 мг < 60 кг (N = 664) * 10,1 % (0 % летальные) 6,5 % (0,3 % летальные) ≥ 60 кг (N = 12672) * 4,2 % (0,3 % летальные) 3,3 % (0,1 % летальные) ≥ 60 кг (N = 7845) ** 2,2 % (0,2 % летальные) а 1,6 % (0,2 % летальные) Прасугрель 5 мг Клопидогрель 75 мг < 60 кг (N = 1391) ** 1,4 % (0,1 % летальные) 2,2 % (0,3 % летальные) * Исследование TRITON у пациентов с ОКС, перенёсших ЧКВ. ** Исследование TRILOGY-ACS у пациентов, не перенёсших ЧКВ. а 10 мг прасугрела; прасугрела 5 мг, если ≥ 75 лет. Пациенты с массой тела ≥ 60 кг и старше 75 лет У пациентов ≥ 60 кг и младше 75 лет не связанные с АКШ периоды крупного или малого кровотечения по классификации TIMI составили 3,6 % при применении прасугрела и 2,8 % при применении клопидогрела; частота летальных кровотечений составила 0,2 % в группе прасугрела и 0,1 % в группе клопидогрела. Кровотечения, связанные с АКШ В фазе 3 клинических испытаний 437 пациентам было проведено АКШ. Частота, связанная с АКШ крупных или малых кровотечений по классификации TIMI, у этих пациентов составила 14,1 % в группе прасугрела и 4,5 % в группе клопидогрела. Более высокий риск возникновения кровотечений у пациентов, получавших прасугрел, сохранялся до 7 дней после введения последней дозы исследуемого препарата. Для пациентов, получивших тиенопиридины в течение 3 дней до АКШ, частота крупного или малого кровотечения по классификации TIMI была 26,7 % (12 из 45 пациентов) в группе прасугрела по сравнению с 5,0 % (3 из 60 пациентов) в группе клопидогрела. У пациентов, получивших последнюю дозу тиенопиридина за 4–7 дней до АКШ, частота снизилась до 11,3 % (9 из 80 пациентов) в группе прасугрела и 3,4 % (3 из 89 пациентов) в группе клопидогрела. У пациентов, получивших последнюю дозу тиенопиридина более чем за 7 дней до АКШ, частота кровотечений, связанных с АКШ, была одинаковой в группах лечения. Кровотечения, связанные со временем применения нагрузочной дозы, у пациентов с ИМ БП ST В клиническом исследовании пациентов с ИМ БП ST (исследование ACCOAST), где пациентам назначали коронарную ангиографию в течение 2–48 часов после рандомизации, пациентам давали нагрузочную дозу 30 мг в среднем за 4 часа до коронарной ангиографии с последующей нагрузкой 30 мг во время ЧКВ. Такая схема назначения имела повышенный риск перипроцедурного кровотечения (не связанного с АКШ) и не имела никакой дополнительной пользы по сравнению с пациентами, получавшими нагрузочную дозу 60 мг во время ЧКВ (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Частота кровотечений, не связанных с АКШ, через 7 дней у пациентов была следующей: Таблица 5 Побочные реакции Прасугрель перед коронарной ангиографией а (N = 2037), % Прасугрель на момент ЧКВ а (N = 1996), % Крупное кровотечение б по классификации TIMI 1,3 0,5 Угрожающие жизни кровотечения в 0,8 0,2 Летальные 0,1 0,0 Симптоматические ВЧК г 0,0 0,0 Кровотечения, требующие инотропов 0,3 0,2 Кровотечения, требующие хирургического вмешательства 0,4 0,1 Кровотечения, требующие переливания (≥ 4 единиц) 0,3 0,1 Малые кровотечения д по классификации TIMI 1,7 0,6 а При необходимости применялась другая стандартная терапия. В клинических исследованиях 3 фазы все пациенты в соответствии с протоколом также принимали АСК. б Любое внутричерепное кровоизлияние или любое клинически явное кровотечение, связанное со снижением гемоглобина ≥ 5 г/дл. в Угрожающие жизни кровотечения — подгруппа крупных кровотечений по классификации TIMI, которая в т. ч. включает виды кровотечений, представленные ниже. Пациенты могут быть зачислены более чем в одну группу. г ВЧК — внутричерепное кровоизлияние. д Кровотечения с наличием клинических проявлений, сопровождающиеся снижением гемоглобина на ≥ 3 г/дл, но < 5 г/дл. Сводная таблица побочных реакций В таблице 6 приведена информация о геморрагических и негеморрагических побочных реакциях (исследование TRITON) или о тех, которые были спонтанно зарегистрированы, классифицированных по частоте и классу органов и систем. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Таблица 6 Геморрагические и негеморрагические побочные реакции Системы органов Часто Нечасто Редко Частота неизвестна Со стороны крови и лимфатической системы анемия тромбоцитопения тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) — см. раздел «Особенности применения» Со стороны иммунной системы гиперчувствительность, включая ангионевротический отёк Со стороны органов зрения кровоизлияние в глаз Со стороны сосудов гематома Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения носовое кровотечение кровохарканье Желудочно-кишечные расстройства желудочно-кишечные кровотечения забрюшинное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие неизменённой крови в кале, кровотечение из дёсен Со стороны кожи и подкожной клетчатки сыпь, экхимоз Со стороны почек и мочевыводящих путей гематурия Общие расстройства и нарушения в месте введения гематома в месте пункции сосудов, кровоизлияние в месте пункции Травмы, отравления и процедурные осложнения контузия послепроцедурное кровотечение подкожная гематома У пациентов с ТИА или инсультом в анамнезе или без него частота возникновения инсульта в фазе 3 клинического испытания была следующей (см. раздел «Особенности применения»): ТИА или инсульт в анамнезе Прасугрель Клопидогрель Да (N = 518) 6,5 % (2,3 % ВЧК*) 1,2 % (0 % ВЧК*) Нет (N = 13090) 0,9 % (0,2 % ВЧК*) 1,0 % (0,3 % ВЧК*) *ВЧК — внутричерепное кровоизлияние. Сообщение о нежелательных побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

3 лет от даты производства in bulk.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в упаковке.

По рецепту

ПАО «Киевмедпрепарат».

Украина, 01032, г. Киев, ул. Сакасаганского, 139.