Ритовір 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РИТОВИР (RITOVIR)

действующее вещество: ритонавир; 1 таблетка содержит ритонавира 100 мг; вспомогательные вещества: повидон, сорбитана лаурат, кремния диоксид коллоидный безводный, кальция гидрофосфат, натрия стеарилфумарат, Opadry White 20C58634 (гипромеллоза (E464), титана диоксид (E171), полиэтиленгликоль (E1521), гидроксипропилцеллюлоза (E463), тальк (E553b), кремния диоксид коллоидный безводный (E551), полисорбат 80 (E433)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, капсулообразной формы, с надписью «H» с одной стороны и «R9» с другой стороны.

Противовирусные средства для системного применения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A E03.

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель

Фармакокинетическое усиление ритонавиром основано на активности ритонавира как мощного ингибитора CYP3A-опосредованного метаболизма. Степень усиления связана с метаболическим путем одновременно применяемого ингибитора протеазы, а также с влиянием сопутствующего ингибитора протеазы на метаболизм ритонавира. Максимальное подавление метаболизма одновременно применяемого ингибитора протеазы обычно достигается при дозах ритонавира от 100 мг в сутки до 200 мг два раза в сутки и зависит от сопутствующего ингибитора протеазы.

Ритонавир, дозированный как антиретровирусное средство

Ритонавир – это пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартилпротеаз для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag-pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, неспособных инициировать новые циклы инфекции. Ритонавир имеет селективное сродство к ВИЧ-протеазе и низкую ингибирующую активность против человеческих аспартилпротеаз.

Резистентность

Резистентные к ритонавиру изоляты ВИЧ-1 были отобраны in vitro и изолированы у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира. Снижение антиретровирусной активности ритонавира в первую очередь связано с мутациями протеазы V82A/F/T/S и I84V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в том числе и в позициях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. В целом по мере накопления мутаций, связанных с резистентностью к ритонавиру, чувствительность к выбору других ингибиторов протеазы может уменьшаться из-за перекрестной резистентности. Для получения конкретной информации о мутациях протеазы, связанных со сниженным ответом на эти вещества, следует ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного средства для других ингибиторов протеазы или с официальными данными, вносимыми в обновленные инструкции по медицинскому применению.

Всасывание ритонавира в форме для парентерального применения не существует, поэтому степень всасывания и абсолютную биодоступность этой формы не изучали. Фармакокинетика ритонавира при многократном применении была исследована у ВИЧ-положительных взрослых добровольцев при приёме не натощак. При многократном приёме накопление ритонавира несколько меньше, чем прогнозировалось на основании приёма разовой дозы, благодаря времени и дозозависимому увеличению ожидаемого клиренса (Cl/F). Конечные концентрации ритонавира со временем снижались, возможно, вследствие индукции ферментов, однако, вероятно, стабилизировались к концу второй недели. Время достижения максимальной концентрации (Т max) оставалось постоянным при увеличении дозы и составляло примерно 4 часа. Средний почечный клиренс составлял менее 0,1 л/ч и был относительно постоянным во всём диапазоне доз. Фармакокинетические параметры, наблюдаемые при различных режимах дозирования ритонавира в качестве монотерапии, приведены в таблице ниже. Режимы дозирования ритонавира Показатель 100 мг один раз в сутки 100 мг два раза в сутки 1 200 мг один раз в сутки 200 мг два раза в сутки 600 мг два раза в сутки C max (мкг/мл) 0,84 ± 0,39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 11,2 ± 3,6 C trough (мкг/мл) 0,08 ± 0,04 0,22 0,16 ± 0,10 0,6 ± 0,2 3,7 ± 2,6 AUC 12 или 24 (мкг•ч/мл) 6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48 77,5 ± 31,5 t ½ (ч) ~5 ~5 ~4 ~8 ~3 - 5 Cl/F (л/ч) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 8,8 ± 3,2 1 Показатели выражены как среднегеометрические значения. Примечание: ритонавир вводили после еды при всех перечисленных режимах. Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении Пища несколько снижает биодоступность ритонавира в лекарственной форме таблеток. Приём однократной дозы 100 мг ритонавира в таблетках со среднежирной (857 ккал, 31 % калорий из жира) или очень жирной (907 ккал, 52 % калорий из жира) пищей снижает показатели AUC и С max ритонавира в среднем на 20–23 %. Распределение Ожидаемый объём распределения (V B /F) ритонавира составляет примерно 20–40 л после разовой дозы 600 мг. Степень связывания ритонавира с белками плазмы человека составляет примерно 98–99 % и является постоянной в диапазоне концентраций от 1,0 до 100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с человеческим α-1-кислым гликопротеином (ААГ), так и с человеческим сывороточным альбумином (ЛСА) с сопоставимым сродством. Метаболизм Было отмечено, что ритонавир широко метаболизируется системой печёночного цитохрома Р450, преимущественно изоферментом CYP3A и в меньшей степени – CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что ритонавир метаболизируется преимущественно путём окисления. У человека было идентифицировано 4 метаболита ритонавира. Главным метаболитом является оксидативный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого подобна активности исходного действующего вещества. Однако AUC метаболита М-2 составляла примерно 3 % от AUC исходного действующего вещества. Низкие дозы ритонавира оказывают выраженное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других препаратов, метаболизирующихся с участием CYP3A4), а также другие ингибиторы протеазы могут влиять на фармакокинетику ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Выведение Исследования с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что выведение ритонавира у человека происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; примерно 86 % радиационной метки было обнаружено в кале, часть вещества выводится в неизменённом виде. В ходе этих исследований было установлено, что элиминация почками не является основным путём выведения ритонавира. Эти данные соответствуют наблюдениям, сделанным в ходе исследований на животных. Особые группы пациентов. Клинически важные различия между AUC и С max у мужчин и женщин не наблюдались. Фармакодинамические параметры ритонавира не были статистически достоверно связаны с массой тела или безжировой массой тела. Концентрация ритонавира в плазме крови больных в возрасте от 50 до 70 лет при введении дозы 100 мг в сочетании с лопинавиром или при более высоких дозах при отсутствии других ингибиторов протеазы подобна той, что наблюдается у младших пациентов. Пациенты с нарушением функции печени После многократного приёма ритонавира у здоровых добровольцев (500 мг два раза в сутки) и пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до умеренной степени (степени А и В по шкале Чайлда – Пью, 400 мг два раза в сутки) экспозиция ритонавира после нормализации дозы существенно не различалась. Пациенты с нарушением функции почек Фармакокинетика ритонавира не изучалась у больных с почечной недостаточностью. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, изменений общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается. Дети Оценку фармакокинетики ритонавира в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 2 лет, получавших дозы от 250 мг/м 2 два раза в сутки до 400 мг/м 2 два раза в сутки. Концентрации ритонавира, полученные у детей при применении доз от 350 до 400 мг/м 2 два раза в сутки, были подобны концентрациям у взрослых, получавших дозу 600 мг (примерно 330 мг/м 2) два раза в сутки. Независимо от дозы пероральный клиренс ритонавира (CL/F/м 2) у детей в возрасте от 2 лет был примерно в 1,5–1,7 раза выше, чем у взрослых. Оценку фармакокинетики ритонавира в равновесном состоянии проводили у ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте до 2 лет, получавших дозы от 350 до 450 мг/м 2 два раза в сутки. Концентрации ритонавира, полученные у детей в рамках этого исследования, были весьма различными и несколько ниже, чем у взрослых при применении дозы 600 мг (примерно 330 мг/м 2) два раза в сутки. Независимо от дозы пероральный клиренс ритонавира (CL/F/м 2) уменьшался с возрастом пациента, со средними показателями 9,0 л/ч/м 2 у детей в возрасте до 3 месяцев, 7,8 л/ч/м 2 у детей в возрасте от 3 до 6 месяцев и 4,4 л/ч/м 2 у детей в возрасте от 6 до 24 месяцев. Клинические характеристики.

Применяют в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов (взрослых и детей в возрасте от 2 лет).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. При применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя другого ингибитора протеазы необходимо учитывать противопоказания к применению этого ингибитора протеазы, указанные в инструкции по медицинскому применению. Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени ни в качестве фармакокинетического усилителя, ни в качестве антиретровирусного средства. Исследования in vitro и in vivo показали, что ритонавир – мощный ингибитор биотрансформаций, медиаторами которых являются изоферменты CYP3A и CYP2D6. Если иное не предусмотрено, одновременно с ритонавиром противопоказано применять нижеперечисленные препараты. Противопоказания основаны на потенциальной способности ритонавира подавлять метаболизм применяемых вместе с ним препаратов, следствием чего является усиление их действия и повышение риска развития клинически значимых побочных эффектов. Ферментмодифицирующее действие ритонавира может быть дозозависимым. Для некоторых препаратов противопоказания могут иметь большее значение, если ритонавир применяют в качестве антиретровирусного средства, чем когда его применяют в качестве фармакокинетического усилителя (например, рифабутин и вориконазол). Увеличение или уменьшение уровней сопутствующих лекарственных средств. Антагонист α1-адренорецепторов. Альфузозин. Повышенная концентрация альфузозина в плазме крови может вызывать тяжелую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Анальгетики. Петидин, пироксикам, пропоксифен. Повышенная концентрация норпетидина, пироксикама и пропоксифена в плазме крови. Следовательно, повышенный риск возникновения серьезной дыхательной недостаточности или нарушений со стороны системы кроветворения, или других серьезных побочных эффектов этих препаратов. Антиангинальные средства. Ранолазин. Повышение концентрации ранолазина в плазме крови, что может увеличить вероятность серьезных и/или угрожающих жизни реакций (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») . Противоопухолевые средства Нератиниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме крови, что может увеличить вероятность серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») . Венетоклакс. Повышение концентрации венетоклакса в плазме крови. Повышенный риск синдрома лизиса опухоли в начале приема дозы и во время фазы титрования дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») . Антиаритмические средства Амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин. Повышенная концентрация амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона, хинидина в плазме крови. Как следствие, повышенный риск развития аритмии или других серьезных побочных эффектов этих препаратов. Антибиотики Фусидовая кислота. Повышенная концентрация фусидовой кислоты и ритонавира в плазме крови. Противогрибковые средства Вориконазол. Одновременное применение ритонавира (400 мг раза в сутки и более) и вориконазола противопоказано из-за снижения концентрации вориконазола в плазме крови и возможной потери эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») . Антигистаминные препараты Астемизол, терфенадин. Повышенная концентрация астемизола и терфенадина в плазме крови. Как следствие, повышенный риск развития серьезной аритмии в связи с применением этих препаратов. Противоподагрические средства Колхицин. Возможное развитие серьезных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением работы почек и/или печени (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения») . Антимикобактериальные средства. Рифабутин. Одновременное применение ритонавира в качестве антиретровирусного средства (в дозах 500 мг два раза в сутки) и рифабутина противопоказано из-за повышения концентрации рифабутина в сыворотке крови и риска возникновения побочных реакций, включая увеит (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендации по применению ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в сочетании с рифабутином представлены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Антипсихотические средства/нейролептики

Лурасидон. Повышается концентрация лурасидона в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клозапин, пимозид. Повышенная концентрация клозапина и пимозида в плазме крови. Как следствие, повышение риска серьезных нарушений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этими веществами.

Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови, что может привести к коме. Одновременное применение с кветиапином противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Алкалоиды спорыньи

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Повышенная концентрация производных спорыньи в плазме крови, что вызывает острую эрготоксичность, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства для лечения нарушений моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Цизаприд. Повышенная концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Гиполипидемические средства

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: ловастатин, симвастатин. Повышенная концентрация ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибитор микросомального белка – переносчика триглицеридов

Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови. Ломитапид является чувствительным субстратом для метаболизма CYP 3 A 4. Ингибиторы CYP 3 A 4 повышают воздействие ломитапида до 27 раз. Сопутствующее применение умеренных или сильных ингибиторов CYP 3 A 4 с ломитапидом противопоказано. Ингибитор фосфодиэстеразы ФДЭ5 Силденафил. Противопоказан только в случае применения для лечения легочной артериальной гипертензии. Повышение концентрации силденафила в плазме крови, вследствие чего повышается риск развития побочных реакций, связанных с применением силденафила (включая артериальную гипотензию и вазовагальный синкопе). Информацию об одновременном применении с силденафилом пациентам с эректильной дисфункцией см. в разделах «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения». Аванафил, варденафил. Повышение концентрации аванафила и варденафила в плазме крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»). Седативные/снотворные средства: клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, мидазолам перорально и триазолам. Повышенная концентрация клоразепата, диазепама, эстазолама, флуразепама, перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие, риск развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности. Предостережения относительно парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Снижение уровня ритонавира. Препараты растительного происхождения: зверобой продырявленный. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект ритонавира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство

Ритонавир обладает высокой степенью сходства с некоторыми изоформами цитохрома P450 (CYP) и может ингибировать окисление с интенсивностью следующего порядка: CYP3A4 > CYP2D6. Применение ритонавира в комбинации с препаратами, которые метаболизируются главным образом изоферментом CYP3A, может привести к повышению плазменной концентрации этих лекарственных средств, а соответственно, к усилению и удлинению их терапевтического эффекта и побочных реакций. Для отдельных лекарственных средств (например, альпразолама) эффект ингибирования ритонавиром CYP3A4 может со временем ослабевать. Ритонавир также обладает высокой степенью сходства с P-гликопротеином, а следовательно, способен ингибировать этот переносчик. Ингибирование ритонавиром (с или без других ингибиторов протеазы) активности Р-gp может со временем ослабевать (например, в отношении дигоксина и фексофенадина – см. далее «Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами»). Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление изоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, а следовательно, стимулировать биотрансформацию некоторых лекарственных средств, которые проходят соответствующие пути метаболизма. Это может привести к снижению системной экспозиции таких препаратов и уменьшению или сокращению терапевтического эффекта. Важная информация о взаимодействиях лекарственных средств с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем содержится в инструкции по медицинскому применению предназначенного для сопутствующего применения ингибитора протеазы.

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию ритонавира

Концентрацию ритонавира в сыворотке крови может снижать одновременный прием растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Это обусловлено индукцией ферментов, участвующих в метаболизме препарата. Растительные препараты, содержащие зверобой, нельзя применять параллельно с ритонавиром. Если пациент уже получает зверобой, приём следует прекратить и, по возможности, определить уровень вирусной инфекции. После прекращения приёма зверобоя концентрация ритонавира может увеличиваться, в связи с чем дозы требуют корректировки. Индуцирующий эффект зверобоя продолжается как минимум ещё 2 недели после прекращения лечения фитопрепаратом. На уровень концентрации ритонавира в сыворотке крови могут также влиять такие лекарственные средства, как делавирдин, эфавиренц, фенитоин и рифампицин.

Лекарственные средства, на которые влияет применение ритонавира

Взаимодействие между ритонавиром и ингибиторами протеазы, антиретровирусными средствами, кроме ингибиторов протеазы, и другими неантиретровирусными лекарственными средствами приведено в таблицах ниже. Данный перечень не является исчерпывающим. Необходимо ознакомиться с индивидуальными инструкциями по медицинскому применению лекарственных средств.

Взаимодействие ритонавира с ингибиторами протеазы

Лекарственное средство | Доза лекарственного средства (мг) | Доза ритонавира (мг) | Оцениваемое лекарственное средство | AUC | C min Ампренавир | 600, 2 раза в сутки | 100, 2 раза в сутки | Ампренавир | 1 ↑ 64 % ↑ в 5 раз

Ритонавир повышает плазменные концентрации ампренавира в результате ингибирования фермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность применения 600 мг ампренавира два раза в сутки одновременно с 100 мг ритонавира два раза в сутки.

Атазанавир | 300, 1 раз в сутки | 100, 1 раз в сутки | Атазанавир ↑ 86% ↑ в 11 раз | Атазанавир 2 ↑ в 2 раза ↑ в 3-7 раз

Ритонавир повышает плазменные концентрации атазанавира в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность применения 300 мг/сутки атазанавира совместно с 100 мг/сутки ритонавира при лечении пациентов, которые уже получали лечение.

Дарунавир | 600, разовая доза | 100, 2 раза в сутки | Дарунавир ↑ в 14 раз

Ритонавир повышает плазменные концентрации дарунавира в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Дарунавир следует применять одновременно с ритонавиром для обеспечения его терапевтического действия. Взаимодействие ритонавира в дозе выше 100 мг два раза в сутки с одновременно применяемым дарунавиром не изучали. Фосампренавир 700, 2 раза в сутки 100, 2 раза в сутки Амprenавир ↑ в 2,4 раза ↑ в 11 раз Ритонавир повышает плазменные концентрации амprenавира (из фосампренавира) в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Фосампренавир следует применять с ритонавиром для обеспечения терапевтического действия. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность применения 700 мг фосампренавира два раза в сутки вместе с 100 мг ритонавира два раза в сутки. Взаимодействие ритонавира в дозе выше 100 мг два раза в сутки с одновременно применяемым фосампренавиром не изучали. Индинавир 800, 2 раза в сутки 100, 2 раза в сутки Индинавир 3 ↑ 178 % АUC Ритонавир ↑ 72 % AUC 400, 2 раза в сутки 400, 2 раза в сутки Индинавир 3 ↔ ↑ в 4 раза Ритонавир ↔ ↔ Ритонавир повышает плазменные концентрации индинавира в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы по эффективности и безопасности такой комбинации не установлены. Минимальная польза опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более 100 мг два раза в сутки. При совместном введении ритонавира (100 мг дважды в сутки) и индинавира (800 мг дважды в сутки) следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск обострения мочекаменной болезни. Нелфинавир 1250, 2 раза в сутки 100, 2 раза в сутки Нелфинавир ↑ 20–39 % AUC 750, разовая доза 500, 2 раза в сутки Нелфинавир ↑ 152 % AUC Ритонавир ↔ ↔ Ритонавир повышает плазменные концентрации нелфинавира в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Соответствующие дозы по эффективности и безопасности такой комбинации не установлены. Минимальная польза опосредованного ритонавиром фармакокинетического усиления достигается после введения дозы более чем 100 мг два раза в сутки. Саквинавир 1000, 2 раза в сутки 100, 2 раза в сутки Саквинавир 4 ↑ в 15 раз ↑ в 5 раз Ритонавир ↔ ↔ 400, 2 раза в сутки 400, 2 раза в сутки Саквинавир 4 ↑ в 17 раз НВ Ритонавир ↔ ↔ Ритонавир повышает плазменные концентрации саквинавира в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Саквинавир следует принимать только в комбинации с ритонавиром. 100 мг ритонавира два раза в сутки и 1000 мг саквинавира два раза в сутки обеспечивают системное действие саквинавира в течение более 24 часов, которого можно достичь, применяя 1200 мг только самого саквинавира три раза в сутки. В ходе клинического исследования взаимодействия рифампицина (600 мг один раз в сутки) и саквинавира (1000 мг два раза в сутки) с ритонавиром (100 мг два раза в сутки) наблюдалась острая гепатоцеллюлярная токсичность с повышением трансаминаз в > 20 раз от верхней границы нормы через 1–5 дней после сопутствующего введения препаратов. Поскольку существует риск возникновения тяжелой гепатотоксичности, саквинавир/ритонавир не следует применять одновременно с рифампицином. Типранавир 500, 2 раза в сутки 200, 2 раза в сутки Типранавир ↑ в 11 раз ↑ в 29 раз Ритонавир ↓ 40 % НВ Ритонавир повышает плазменные концентрации типранавира в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Типранавир следует применять с низкой дозой ритонавира для обеспечения его терапевтического эффекта. Ритонавир в дозе менее 200 мг два раза в сутки не следует применять с типранавиром, поскольку эффективность комбинации может измениться. НВ: Не определено. 1. На основании перекрестного сравнения с 1200 мг amprenavir два раза в сутки отдельно. 2. На основании перекрестного сравнения с 400 мг атазанавира один раз в сутки отдельно. 3. На основании перекрестного сравнения с 800 мг индинавира три раза в сутки отдельно. 4. На основании перекрестного сравнения с 600 мг саквинавира три раза в сутки отдельно. Взаимодействие ритонавира с антиретровирусными средствами, кроме ингибиторов протеазы Диданозин 200, 2 раз в сутки 600, 2 раз в сутки через 2 часа Диданозин ↓ 13 % ↔ Поскольку ритонавир в дозе 600 мг 2 раз в сутки рекомендовано принимать с пищей, а диданозин в дозе 200 мг 2 раз в сутки – натощак, эти препараты следует вводить с интервалом 2,5 часа. AUC ↓ 64 %. Нет необходимости в изменении доз. Делавирдин 400, 3 раз в сутки 600, 2 раз в сутки Делавирдин 1 ↔ ↔ Ритонавир ↑ 50 % ↑ 75 % Учитывая сравнение данных за последние годы, фармакокинетика делавирдина, применявшегося в дозе 400 мг 3 раз в сутки, не подверглась влиянию ритонавира в дозе 600 мг 2 раз в сутки. В случае одновременного применения препаратов можно рассмотреть вопрос о снижении дозы ритонавира. Эфавиренц 600, 1 раз в сутки 500, 2 раз в сутки Эфавиренц ↑ 21 % Ритонавир ↑ 17 % Более высокая частота возникновения побочных реакций (таких как головокружение, тошнота, парестезия) и отклонений лабораторных показателей от нормы (например, повышение уровней печеночных ферментов) наблюдались при сопутствующем применении эфавиренца с ритонавиром в качестве антиретровирусного средства. Маравирок 100, 2 раз в сутки 100, 2 раз в сутки Маравирок ↑ 161 % ↑ 28 % Ритонавир повышает плазменные концентрации маравирока в результате ингибирования изофермента CYP3A4. Маравирок можно применять вместе с ритонавиром с целью усиления действия маравирока. Невирапин 200, 2 раз в сутки 600, 2 раз в сутки Невирапин ↔ ↔ Ритонавир ↔ ↔ Одновременное применение ритонавира с невирапином не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики как невирапина, так и ритонавира. Ралтегравир 400, разовая доза 100, 2 раз в сутки Ралтегравир ↓ 16 % ↓ 1 % Одновременное применение ритонавира и ралтегравира приводит к незначительному снижению уровня ралтегравира. Зидовудин 200, 3 раз в сутки 300, 4 раз в сутки Зидовудин ↓ 25 % НВ Ритонавир может вызывать глюкуронизацию зидовудина, что приведет к незначительному снижению уровня зидовудина. Корректировка дозы не требуется. НД: Не определено. 1. На основании сравнения параллельных групп. Взаимодействие ритонавира с неантиретровирусными лекарственными средствами Лекарственное средство, применяемое одновременно Доза лекарственного средства (мг) Доза ритонавира (мг) Влияние на одновременно применяемые лекарственные средства, AUC Влияние на одновременно применяемые лекарственные средства, C max Антагонисты α1-адренорецепторов Альфузозин Комбинация ритонавира с альфузозином может привести к повышению плазменных концентраций альфузозина и поэтому является противопоказанной (см. раздел «Противопоказания»). Производные амфетамина Амфетамин Ритонавир как антиретровирусное средство способен ингибировать CYP2D6 и, как результат, повышает концентрации амфетамина и его производных. При одновременном применении этих препаратов (с дозой ритонавира для антиретровирусной терапии) рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями (см. раздел «Особенности применения»). Анальгетики Бупренорфин 16, 1 раз в сутки 100, 2 раза в сутки ↑ 57 % ↑ 77 % Норбупренорфин ↑ 33 % ↑ 108 % Метаболиты глюкуронидов ↔ ↔ Повышение плазменных концентраций бупренорфина и его активного метаболита не приводит к клинически значимым фармакодинамическим изменениям у пациентов с толерантностью к опиоидам. Поэтому при одновременном применении бупренорфина с ритонавиром корректировать дозы нет необходимости. Если ритонавир применяют в комбинации с другими ингибиторами протеазы и бупренорфином, следует пересмотреть инструкцию по медицинскому применению одновременно вводимого ингибитора протеазы относительно специального дозирования. Петидин Piroxicam Пропоксифен Одновременное применение ритонавира может привести к повышению плазменных концентраций петидина, пироксикама и пропоксифена, а поэтому является противопоказанным (см. раздел «Противопоказания»). Фентанил Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации фентанила. При одновременном применении фентанила и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение в отношении терапевтических и побочных реакций (включая дыхательную недостаточность). Метадон 1 5, разовая доза 500, 2 раз в сутки ↓ 36 % ↓ 38 % В случае одновременного применения метадона и ритонавира (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата) ввиду индукции глюкуронизации можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы метадона. Учитывая клиническую реакцию пациента на лечение метадоном, также следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы. Морфин В случае одновременного применения морфина и ритонавира (как фармакокинетического усилителя или антиретровирусного препарата) плазменные концентрации морфина могут снизиться вследствие индукции глюкуронизации. Антиангинальные средства Ранолазин В связи с ингибированием CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Сопутствующее назначение ритонавира с ранолазином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Антиаритмические средства Амиодарон Бепридил Дронедарон Энкаинид Флекаинид Пропафенон Хинидин Одновременное применение ритонавира может привести к повышению плазменных концентраций амиодарона, бепридила, дронедарона, энкаинида, флекаинида, пропафенона, и поэтому является противопоказанным (см. раздел «Противопоказания»). Дигоксин 0,5 разовая доза внутривенно 300, 2 раз в сутки, 3 суток ↑ 86 % НВ 0,4 разовая доза перорально 200, 2 раз в сутки, 13 суток ↑ 22 % ↔ Указанное взаимодействие возможно вследствие опосредованного Р-гликопротеином эффлюкса дигоксина, вызванного ритонавиром, дозируемым как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат. Повышенные концентрации дигоксина, наблюдавшиеся у пациентов, получавших ритонавир, могут со временем снизиться в результате развития индукции (см. раздел «Особенности применения»). Противоастматические средства Теофиллин 1 3 мг/кг, 3 раза в сутки 500, 2 раза в сутки ↓ 43 % ↓ 32 % Повышенная доза теофиллина может быть необходимой в случае одновременного применения с ритонавиром по причине индукции CYP1A2. Противоопухолевые средства и ингибиторы киназы Афатиниб 20 мг, разовая доза 200, 2 раза в сутки/ за 1 ч ↑ 48 % ↑ 39 % 40 мг, разовая доза 200, 2 раза в сутки/ одновременно ↑ 19 % ↑ 4 % 40 мг, разовая доза 200, 2 раза в сутки/ через 6 ч ↑ 11 % ↑ 5 % Концентрации в сыворотке крови могут возрастать в связи с подавлением белка резистентности рака молочной железы и острым подавлением P-гликопротеина ритонавиром. Степень увеличения AUC и C max зависит от времени приёма ритонавира. Следует быть осторожными при назначении афатиниба в комбинации с ритонавиром. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями, связанными с афатинибом. Абемациклиб Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению абемациклиба. Требуется тщательное наблюдение на предмет возникновения возможных побочных реакций, связанных с абемациклибом. Апалутамид Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром, что может вызвать серьёзные нежелательные явления, в том числе судороги. Одновременное применение ритонавира и апалутамида не рекомендовано. Церитиниб Концентрации в сыворотке крови могут возрастать в связи с подавлением CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении церитиниба в комбинации с ритонавиром. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями, связанными с церитинибом. Дазатиниб Нилотиниб Винкристин Винбластин При одновременном применении с ритонавиром концентрации этих препаратов в сыворотке крови могут быть повышены, что приводит к увеличению частоты возникновения побочных реакций. Энкорафениб Концентрация в сыворотке крови может повышаться при одновременном применении с ритонавиром, что может повысить риск токсичности, включая риск серьёзных побочных явлений, таких как удлинение интервала QT. Следует избегать одновременного применения энкорафениба и ритонавира. Если считается, что польза превышает риск и необходимо применять ритонавир, пациентов следует тщательно контролировать на предмет безопасности. Фостаматиниб Одновременное применение фостаматиниба с ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита фостаматиниба R406, что вызовет дозозависимые побочные эффекты, такие как гепатотоксичность, нейтропения, артериальная гипертензия или диарея. Необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению фостаматиниба, чтобы получить рекомендации по снижению дозы, если такие события возникают. Ибрутиниб Концентрации ибрутиниба в сыворотке крови могут повышаться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром, что приводит к повышению риска токсичности, включая риск синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и ритонавира. Если считается, что польза превышает риск и необходимо применить ритонавир, необходимо снизить дозу ибрутиниба до 140 мг и внимательно наблюдать за пациентом на предмет токсичности. Нератиниб Концентрации в сыворотке крови могут повышаться вследствие ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и ритонавира противопоказано из-за возможности серьёзных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность (см. раздел «Противопоказания»). Венетоклакс Концентрации в сыворотке крови могут повышаться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром, что приводит к повышению риска синдрома лизиса опухоли в начале приёма дозы и во время фазы насыщения (см. Для пациентов, завершивших фазу насыщения и находящихся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса как минимум на 75 % при применении с сильными ингибиторами CYP3A (рекомендации по дозированию см. в инструкции по медицинскому применению венетоклакса). Антикоагулянты Ривароксабан 10, разовая доза 600, 2 раза в сутки ↑ 153 % ↑ 55 % Подавление CYP3A и P-гликопротеина приводит к повышению уровней в плазме крови и фармакодинамических эффектов ривароксабана, что может привести к повышению риска кровотечения. Поэтому применение ритонавира пациентам, получающим ривароксабан, не рекомендуется. Ворапаксар Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A ритонавиром. Одновременное применение ворапаксара с ритонавиром не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и инструкцию по медицинскому применению ворапаксара). Варфарин 5, разовая доза 400, 2 раза в сутки S-Варфарин ↑ 9 % ↓ 9 % R-Варфарин ↓ 33 % ↔ Индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению уровня R-варфарина, тогда как она оказывает незначительный фармакокинетический эффект на S-варфарин при одновременном применении с ритонавиром. Снижение уровня R-варфарина может привести к снижению антикоагулянтного действия, поэтому рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции при одновременном применении варфарина с ритонавиром как антиретровирусным средством или как фармакокинетическим усилителем. Противосудорожные средства Карбамазепин Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат подавляет CYP3A4 и, как результат, повышает плазменную концентрацию карбамазепина. При одновременном применении карбамазепина и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями. Дивалпроекс Ламотриджин Фенитоин Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат вызывает окисление изоферментом CYP2C9 и глюкуронизацию и, как результат, повышает плазменные концентрации противосудорожных средств. При одновременном применении указанных препаратов и ритонавира рекомендуется тщательный мониторинг концентрации противосудорожных средств в сыворотке крови и терапевтического действия. Фенитоин может снижать уровень ритонавира в сыворотке крови. Антидепрессанты Амитриптилин Флуоксетин Имипрамин Нортриптилин Пароксетин Сертралин Ритонавир как антиретровирусный препарат способен ингибировать CYP2D6 и, как результат, может повышать плазменные концентрации амитриптилина, флуоксетина, имипрамина, нортриптилина, пароксетина или сертралина. В случае одновременного применения указанных препаратов и ритонавира в дозах, назначенных для антиретровирусной терапии, рекомендуется тщательное наблюдение за терапевтическими и побочными реакциями. Дезипрамин 100, разовая доза перорально 500, 2 раз в сутки ↑ 145 % ↑ 22 % AUC и C max 2-гидроксиметаболита снижаются на 15 % и 67 % соответственно. Рекомендуется уменьшить дозу дезипрамина при одновременном применении с ритонавиром, дозированным как антиретровирусное средство. Тразодон 50, разовая доза 200, 2 раза в сутки ↑ 2,4 раза ↑ 34 % Увеличение частоты возникновения побочных реакций, связанных с применением тразодона, наблюдается при одновременном применении указанного препарата с ритонавиром, применявшимся как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат. Если тразодон применяют одновременно с ритонавиром, комбинацию следует применять с осторожностью, начиная приём тразодона с наименьшей дозы и контролируя клинический ответ и переносимость. Противоподагрические средства Колхицин При одновременном применении колхицина с ритонавиром ожидается повышение концентрации колхицина. Лекарственные взаимодействия с угрожающими для жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов с нарушением функции почек и/или печени, получавших колхицин и ритонавир (ингибирование CYP3A4 и P-гликопротеина) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и инструкцию по медицинскому применению колхицина). Антигистаминные средства Астемизол Терфенадин Одновременное применение ритонавира с астемизолом и терфенадином может привести к повышению плазменных концентраций последних, а потому является противопоказанным (см. раздел «Противопоказания»). Фексофенадин Ритонавир (как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат) может модифицировать опосредованный Р-гликопротеином эффлюкс фексофенадина, что приводит к увеличению концентраций фексофенадина. Повышенные концентрации фексофенадина могут со временем уменьшиться в результате развития индукции. Лоратадин Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусный препарат ингибирует CYP3A4 и, как следствие, повышает плазменные концентрации лоратадина. При одновременном применении лоратадина и ритонавира требуется тщательное наблюдение на предмет появления терапевтических и побочных реакций. Антибактериальные средства Фусидовая кислота Одновременное применение ритонавира с фусидовой кислотой может привести к повышению плазменных концентраций как фусидовой кислоты, так и ритонавира, а потому такое взаимодействие является противопоказанным (см. раздел «Противопоказания»). Рифабутин 1 150 в сутки 500, 2 раз в сутки ↑ 4 раз ↑ 2,5 раза 25- O -дезацетил- метаболит рифабутина ↑ 38 раз ↑ 16 раз Учитывая значительное увеличение AUC рифабутина, его одновременное применение с ритонавиром как антиретровирусным препаратом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 раза в неделю может быть показано для отдельных ингибиторов протеазы при одновременном применении с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем. Для получения конкретных рекомендаций следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора протеазы, назначаемого одновременно. Следует обратить внимание на официальные рекомендации по надлежащему лечению туберкулёза у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Рифампицин Несмотря на то, что рифампицин может вызвать метаболизм ритонавира, некоторые данные свидетельствуют о том, что при одновременном применении ритонавира в высоких дозах (600 мг 2 раз в сутки) с рифампицином дополнительный стимулирующий эффект ритонавира незначителен или может иметь клинически незначимое влияние на концентрации ритонавира при лечении последним в высоких дозах. Влияние ритонавира на рифампицин неизвестно.

Вориконазол 200, 2 раз в сутки 400, 2 раз в сутки ↓ 82 % ↓ 66 % 200, 2 раз в сутки 100, 2 раз в сутки ↓ 39 % ↓ 24 % Одновременное применение ритонавира как антиретровирусного препарата с вориконазолом противопоказано вследствие снижения концентрации вориконазола (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующего применения вориконазола с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем следует избегать, пока оценка пользы/риска для пациента не обоснует применение вориконазола.

Атоваквон Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство вызывает глюкуронизацию и, как результат, снижает плазменные концентрации атоваквона. При одновременном применении атоваквона с ритонавиром следует тщательно контролировать уровни обоих препаратов в сыворотке крови и их терапевтические действия.

Бедаквилин Лекарственное взаимодействие только с ритонавиром не изучалось. В исследовании взаимодействия разовой дозы бедаквилина и многократных доз лопинавира/ритонавира показатель AUC бедаквилина увеличивался на 22 %. Такое повышение, вероятно, связано с ритонавиром, и при длительном одновременном применении может наблюдаться более выраженное влияние. В связи с риском связанных с бедаквилином нежелательных явлений комбинации бедаквилина и ритонавира следует избегать. Если польза превышает риск, при одновременном применении бедаквилина с ритонавиром следует быть очень осторожными. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограмм и уровня трансаминаз (см. раздел «Особенности применения» и инструкцию по медицинскому применению бедаквилина). Кларитромицин 500, 2 раз в сутки 200, 3 раз в сутки ↑ 77 % ↑ 31 % 14-гидрокси-метаболит кларитромицина ↓ 100 % ↓ 99 % Учитывая большое терапевтическое окно кларитромицина, нет необходимости уменьшать дозу для пациентов с нормальным функционированием почек. Не следует одновременно применять кларитромицин в дозах выше 1 г в сутки с ритонавиром, дозированным как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель. При наличии почечной недостаточности у пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин дозу следует уменьшить на 50 %, для пациентов с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин дозу нужно уменьшить на 75 %. Деламанид Лекарственное взаимодействие только с ритонавиром не изучали. В исследовании лекарственного взаимодействия с деламанидом в дозе 100 мг два раза в сутки и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 мг два раза в сутки в течение 14 дней у здоровых добровольцев концентрация DM-6705-метаболита деламанида увеличивалась на 30 %. В связи с риском удлинения комплекса QT, связанного с DM-6705, если одновременное применение деламанида с ритонавиром считается необходимым, рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом (см. раздел «Особенности применения» и инструкцию по медицинскому применению деламанида). Эритромицин Итраконазол Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как следствие, повышает плазменные концентрации эритромицина и итраконазола. При одновременном применении ритонавира с эритромицином или итраконазолом необходим тщательный контроль терапевтических и побочных реакций. Кетоконазол 200 в сутки 500, 2 раза в сутки ↑ в 3,4 раза ↑ на 55 % Ритонавир подавляет опосредованный CYP3A метаболизм кетоконазола. Ввиду высокой частоты возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ и печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола при одновременном применении с ритонавиром, дозируемым как антиретровирусный препарат или фармакокинетический усилитель. Сульфаметоксазол/триметоприм 2 800/160, разовая доза 500, 2 раза в сутки ↓ на 20 % / ↑ на 20 % ↔ Не следует изменять дозу сульфаметоксазола/триметоприма при сопутствующем применении с ритонавиром. Антипсихотические/нейролептические средства Клозапин Пимозид Одновременное применение ритонавира с клозапином и пимозидом может приводить к повышению плазменных концентраций последних, а потому является противопоказанным. Галоперидол Рисперидон Тиоридазин Ритонавир как антиретровирусное средство способен подавлять CYP2D6 и, как следствие, снижает плазменные концентрации галоперидола, рисперидона и тиоридазина. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами необходим тщательный контроль терапевтических и побочных реакций. Луразидон Ожидается повышение концентраций луразидона вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Сопутствующее назначение с луразидоном противопоказано. Кветиапин Предполагается, что вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром концентрация кветиапина будет возрастать. Одновременное применение ритонавира и кветиапина противопоказано, поскольку это может повысить токсичность, связанную с кветиапином (см. раздел «Противопоказания»). β2-агонист длительного действия Салметерол Ритонавир подавляет CYP3A4 и, как следствие, ожидается выраженное повышение плазменных концентраций салметерола. Поэтому одновременное применение не рекомендуется. Блокаторы кальциевых каналов Амлодипин Дилтиазем Нифедипин Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как следствие, повышает плазменные концентрации блокаторов кальциевых каналов. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами необходим тщательный контроль терапевтических и побочных реакций. Антагонисты рецепторов эндотелина Бозентан Совместное применение бозентана и ритонавира может повысить равновесные максимальные концентрации (C max ) бозентана и увеличить показатель AUC. Риоцигуат Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с ингибированием CYP3A и P-гликопротеина ритонавиром. Одновременное применение риоцигуата с ритонавиром не рекомендуется. Производные спорыньи Дигидроэрготамин, эргономин, эрготамин, метилэргономин Одновременное применение ритонавира с производными спорыньи может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому такое применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Средства для лечения моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) Цизаприд Параллельный прием ритонавира и цизаприда может привести к повышению плазменных концентраций последних, поэтому такое применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Противовирусный препарат прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) Глекапревир/пибрентасвир Концентрации в сыворотке крови могут повышаться вследствие ингибирования ритонавиром P-гликопротеина, BCRP и OATP1B. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пибрентасвира и ритонавира из-за риска повышения АЛТ, связанного с повышением концентрации глекапревира в плазме крови. ВГС ингибитор протеазы Симепревир 200 в сутки 100, 2 раза в сутки ↑ 7,2 раза ↑ 4,7 раза Ритонавир повышает плазменные концентрации симепревира в результате подавления CYP3A4. Не рекомендуется одновременно применять ритонавир и симепревир. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Аторвастатин Флувастатин Ловастатин Правастатин Розувастатин Симвастатин Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые существенно зависят от метаболизма CYP3A (например, ловастатин и симвастатин), имеют заметно повышенные плазменные концентрации при комбинации указанных препаратов с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством. Поскольку повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут спровоцировать возникновение у пациентов миопатии, включая рабдомиолиз, комбинация указанных препаратов с ритонавиром противопоказана. Аторвастатин менее зависим от CYP3A. Тогда как выведение розувастатина не зависит от CYP3A, отмечено увеличение времени действия розувастатина при одновременном применении с ритонавиром. Механизм такого взаимодействия не четкий, но может привести к подавлению транспортера. Если применять аторвастатин и розувастатин параллельно с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, то дозы аторвастатина и розувастатина должны быть как можно ниже. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, и их взаимодействие с ритонавиром не предполагается. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Гормональные контрацептивы Этинилэстрадиол 50 мкг, разовая доза 500, 2 раза в сутки ↓ 40 % ↓ 32 % Из-за снижения концентрации этинилэстрадиола следует рассмотреть возможность применения барьерных или других негормональных методов контрацепции при одновременном применении ритонавира как антиретровирусного средства или как фармакокинетического усилителя. Ритонавир может изменить профиль маточных кровотечений и уменьшить эффективность контрацептивов, содержащих эстрадиол (см. раздел «Особенности применения»). Иммуносупрессивные средства Циклоспорин Такролимус Эверолимус Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает плазменные концентрации циклоспорина, такролимуса и эверолимуса. При одновременном применении ритонавира с указанными препаратами необходим тщательный контроль терапевтических и побочных реакций. Липидмодифицирующие средства Ломитапид Ингибиторы CYP3A4 увеличивают экспозицию ломитапида, а сильные ингибиторы увеличивают экспозицию примерно в 27 раз. Ожидается, что вследствие подавления CYP3A ритонавиром концентрации ломитапида возрастут. Одновременное применение ритонавира с ломитапидом противопоказано (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию по медицинскому применению ломитапида). Ингибиторы фосфодиэстеразы Аванафил 50, разовая доза 600, 2 раз в сутки ↑ 13 раз ↑ 2,4 раза Одновременное применение аванафила с ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Силденафил 100, разовая доза 500, 2 раз в сутки ↑ 11 раз ↑ 4 раза Одновременное применение силденафила для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром, дозированным как антиретровирусное средство или как фармакокинетический усилитель, следует проводить с осторожностью, и ни в коем случае не должны превышать дозы силденафила 25 мг за 48 часов (см. также раздел «Особенности применения»). Одновременное применение силденафила с ритонавиром противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией (см. раздел «Противопоказания»). Тадалафил 20, разовая доза 200, 2 раз в сутки ↑ 124 % ↔ Одновременное применение тадалафила для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром, дозированным как антиретровирусное средство или как фармакокинетический усилитель, следует с осторожностью применять в сниженных дозах не более чем 10 мг тадалафила каждые 72 часа с усилением мониторинга побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Если тадалафил используется одновременно с ритонавиром у пациентов с легочной артериальной гипертензией, см. Варденафил 5, разовая доза 600, 2 раза в сутки ↑ 49 раз ↑ 13 раз. Одновременное применение варденафила с ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Седативные/снотворные средства Клоразепат Диазепам Эстазолам Флуразепам Мидазолам (пероральный и парентеральный) Одновременное применение ритонавира может привести к повышению концентрации клоразепата, диазепама, эстазолама и флуразепама в плазме крови, поэтому оно противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Мидазолам интенсивно метаболизируется ферментом CYP3A4. Одновременное применение с ритонавиром может привести к значительному повышению концентрации бензодиазепина. Взаимодействие ритонавира с бензодиазепинами при их одновременном применении не изучалось. С учетом данных о других ингибиторах CYP3A4 ожидается, что концентрации мидазолама в плазме крови будут значительно выше при пероральном приеме мидазолама. Поэтому не следует комбинировать ритонавир с пероральным мидазоламом (см. раздел «Противопоказания»), а также необходимо соблюдать осторожность при параллельном применении ритонавира и парентерального мидазолама. По данным, полученным после одновременного применения парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы, можно предположить возможность увеличения плазменной концентрации мидазолама в 3–4 раз. Если ритонавир необходимо принимать параллельно с парентеральным мидазоламом, такое лечение следует проводить в отделении интенсивной терапии или в другом подобном учреждении, где будет обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая медицинская помощь в случае возникновения дыхательной недостаточности и/или длительного седативного состояния пациента. Следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы мидазолама, особенно если вводится более одной дозы этого препарата. Триазолам 0,125, разовая доза 200, 4 дозы ↑ > 20 раз ↑ 87 %. Одновременное применение ритонавира может привести к повышению концентрации триазолама в плазме крови, поэтому оно противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»). Петидин 50, разовая доза 500, 2 раза в сутки ↓ 62 % ↓ 59 % Норпетидин метаболит ↑ 47 % ↑ 87 % Из-за риска повышения концентраций метаболита норпетидина, который обладает как анальгетической, так и ЦНС-стимулирующей активностью, одновременное применение петидина и ритонавира противопоказано. Повышенные концентрации норпетидина увеличивают риск возникновения побочных реакций со стороны центральной нервной системы (например, судорог) (см. раздел «Противопоказания»). Альпразолам 1, разовая доза 200, 2 раза в сутки, 2 суток ↑ 2,5 раза ↔ 500, 2 раза в сутки, 10 суток ↓ 12 % ↓ 16 % После введения ритонавира метаболизм альпразолама подавляется. После применения ритонавира в течение 10 дней ингибирующего действия ритонавира не наблюдалось. Необходимо соблюдать осторожность в течение первых нескольких дней при одновременном применении альпразолама с ритонавиром как антиретровирусным средством или как фармакокинетическим усилителем, до того как разовьётся индукция метаболизма альпразолама. Буспирон Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как следствие, повышает плазменные концентрации буспирона. При одновременном применении ритонавира с буспироном необходим тщательный контроль терапевтических эффектов и побочных реакций. Снотворные средства Золпидем 5 200, 4 дозы ↑ 28 % ↑ 22 % Следует с осторожностью применять комбинацию золпидема и ритонавира и тщательно контролировать состояние пациента на предмет чрезмерного седативного эффекта. Прекращение курения Бупропион 150 100, 2 раза в сутки ↓ 22 % ↓ 21 % 150 600, 2 раза в сутки ↓ 66 % ↓ 62 % Бупропион в основном метаболизируется с помощью CYP2B6. Ожидается, что одновременное применение бупропиона с повторными дозами ритонавира снизит уровень бупропиона. Считается, что эти эффекты представляют индукцию метаболизма бупропиона. Однако, поскольку ритонавир продемонстрировал ингибирование CYP2B6 in vitro, не следует превышать рекомендуемую дозу бупропиона. Значительного взаимодействия с бупропионом после кратковременного (в отличие от длительного) применения низких доз ритонавира (200 мг раза в сутки в течение двух дней) не наблюдалось. Учитывая это наблюдение, можно предположить, что снижение концентраций бупропиона начинается через несколько дней после начала введения ритонавира. Стероиды Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон Системное действие кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адреналовую супрессию (в ходе исследований отмечено снижение уровня кортизола в плазме крови на 86 %), зафиксировано у пациентов, получавших ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказона пропионат. Подобное действие также может возникнуть при применении других кортикостероидов, которые метаболизируются ферментом CYP3A, например будесонида и триамцинолона. Итак, не рекомендуется одновременное применение глюкокортикоида и ритонавира как антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя, пока потенциальная польза лечения не перевесит риска системного действия кортикостероидов (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы глюкокортикоида, при этом необходимо обеспечить тщательный контроль местного и системного действия глюкокортикоида или перейти на глюкокортикоид, который не является субстратом CYP3A4 (например беклометазон). Кроме того, при отмене глюкокортикоидов существует необходимость в постепенном снижении дозы препарата в течение длительного времени. Дексаметазон Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает плазменные концентрации дексаметазона. При одновременном применении ритонавира с дексаметазоном необходим тщательный контроль терапевтических эффектов и побочных реакций. Преднизолон 20 200, 2 раза в сутки ↑ 28 % ↑ 9 % При одновременном применении ритонавира с преднизолоном необходим тщательный контроль терапевтических эффектов и побочных реакций. AUC метаболита преднизолона возрастает на 37 % и 28 % через 4 и 14 дней применения ритонавира соответственно. Заместительная терапия гормонами щитовидной железы Левотироксин Сообщалось о взаимодействии между ритонавирсодержащими лекарственными средствами и левотироксином. Пациентам, получающим левотироксин, необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром НВ: Не определено. 1. На основе сравнения параллельных групп. 2. Сульфаметоксазол назначали одновременно с триметопримом. При одновременном применении ритонавира с другими лекарственными средствами необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению последних. Во время комбинированной терапии ритонавиром с дизопирамидом, мексилетином или нефазодоном сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы и ЦНС. Возможность медикаментозного взаимодействия не исключается. Поскольку ритонавир хорошо связывается с белками, следует учитывать возможность возникновения повышенного терапевтического и токсического действия вследствие вытеснения сопутствующих препаратов из связи с белками. Ритонавир, дозируемый как фармакокинетический усилитель Важная информация о взаимодействии лекарственных препаратов с ритонавиром, который применяют как фармакокинетический усилитель, содержится в инструкции по медицинскому применению одновременно применяемого ингибитора протеазы. Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов. Ингибиторы протонной помпы и антагонисты H2-рецепторов (например омепразол или ранитидин) могут снижать концентрацию сопутствующих ингибиторов протеазы. Для подробной информации о влиянии одновременного применения средств, снижающих кислотность, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы. С учётом исследований лекарственного взаимодействия при применении ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром (лопинавир/ритонавир, атазанавир), одновременное применение омепразола или ранитидина незначительно изменило эффективность ритонавира, который применяют как фармакокинетический усилитель, несмотря на незначительные изменения в действии препарата (примерно 6–18 %).

Ритонавир не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ-1 или СПИДа. У пациентов, получающих ритонавир или другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, и другие осложнения ВИЧ-1 инфекции. Хотя было доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путём, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принять профилактические меры в соответствии с руководством национальных компетентных органов, чтобы избежать передачи инфекции. В случае применения ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другим ингибитором протеазы следует принимать во внимание все особенности и предостережения относительно применения этого ингибитора протеазы, для чего следует тщательно изучить инструкцию по медицинскому применению этого препарата. Ритонавир, дозированный как антиретровирусное средство или фармакокинетический усилитель. Пациенты с хронической диареей или мальабсорбцией. В случае развития диареи рекомендуется дополнительное обследование. Относительно высокая частота возникновения диареи на фоне лечения ритонавиром может сказаться на уровне всасывания и на эффективности (из-за ненадлежащего соблюдения режима терапии) ритонавира или сопутствующих лекарственных средств. Неукротимая рвота и/или диарея тяжёлой формы, вызванные приёмом ритонавира, могут также сказаться на функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью желательно проводить регулярный контроль функции почек. Гемофилия. Сообщалось о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у больных гемофилией типов А и В, проходящих лечение ингибиторами протеаз. Некоторые пациенты получали дополнительно фактор VIII. Если лечение ингибиторами протеаз прекращали, в более чем половине указанных случаев его продолжили или начинали вновь. Причинно-следственная связь установлена, хотя механизм её действия пока не выяснен. Таким образом, больных гемофилией следует предупреждать о возможности повышения кровоточивости. Масса тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с определённым способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой. Сахарный диабет и гипергликемия. Сообщалось о случаях впервые диагностированного сахарного диабета, гипергликемии и обострения имеющегося сахарного диабета на фоне лечения ингибиторами протеаз. У некоторых из них гипергликемия была тяжёлой и сопровождалась кетоацидозом. Значительная часть таких пациентов имела отягощающие состояния, требовавшие медикаментозной терапии, связанной с развитием сахарного диабета или гипергликемией. Необходимо мониторировать уровень глюкозы в крови. Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия связана с ВИЧ-ассоциированным перераспределением жировых тканей (липодистрофия). Отдалённые последствия этого явления пока неизвестны. Данные о механизме его формирования неполны. В настоящее время предполагают существование связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеаз, липоатрофией и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Повышенный риск развития липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и медикаментозными факторами, такими как более длительная продолжительность антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Во время клинического осмотра следует обращать внимание на признаки жирового перераспределения. Следует также учитывать показатели липидов сыворотки крови и глюкозы крови натощак. Отклонения показателей липидов требуют принятого в клинической практике лечения. Панкреатит. Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию препаратом Ритовир необходимо прекратить. Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжёлым иммунным дефицитом во время прохождения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжёлые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci pneumonia). Необходимо оценить все симптомы воспаления, а в случае необходимости назначать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также, как сообщается, развиваются в условиях восстановления иммунитета; однако время возникновения побочных реакций может меняться, и они могут проявиться через много месяцев после начала лечения. Заболевания печени. Ритонавир не следует применять пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. У пациентов с хроническим гепатитом B или C, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, существенно возрастает риск развития тяжёлых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. В случае проведения комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с гепатитом B или C следует обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств. У пациентов с имеющимися ранее нарушениями функции печени, включая хронический гепатит в активной форме, во время комбинированной антиретровирусной терапии возможно повышение частоты развития нарушений функции печени. За состоянием таких пациентов следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если есть симптомы ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. Заболевания почек. Поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (в том числе синдроме Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила фумарата в клинической практике. Остеонекроз. Несмотря на то, что этиология этого заболевания многофакторна (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза возникали, в частности, у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-заболевания и/или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами. Если больной испытывает боль в суставах, скованность в суставах или трудности при движении, рекомендуется обратиться к врачу. Удлинение интервала PR. Ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у нескольких здоровых взрослых добровольцев. Были единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде II или III степени у больных, у которых в анамнезе было заболевание сердца и имелись нарушения проводимости, или у пациентов, получавших лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал PR (например, верапамил или атазанавир), при одновременном применении с ритонавиром. Ритонавир следует применять таким пациентам с осторожностью. Взаимодействия с другими лекарственными средствами. Ритонавир как антиретровирусное средство. Если ритонавир применяли как антиретровирусное средство, следует учитывать предостережения и меры предосторожности. Применение ритонавира как фармакокинетического усилителя в дозах 100 мг и 200 мг не предполагает соблюдения аналогичных предостережений и мер предосторожности. При применении ритонавира как фармакокинетического усилителя необходимо принимать во внимание полную информацию о предостережениях и мерах предосторожности для назначенного с ним ингибитора протеазы. Таким образом, для выяснения возможности использования приведённых ниже данных следует обратиться к инструкции по медицинскому применению конкретного ингибитора протеазы. Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5). Пациентам, получающим ритонавир, назначать силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции следует с особой осторожностью. Считается, что параллельный приём ритонавира с этими препаратами существенно повышает концентрацию последних и может вызвать связанные с ними побочные реакции, такие как артериальная гипотензия и пролонгированная эрекция. При лёгочной артериальной гипертензии одновременный приём силденафила и ритонавира противопоказан. Одновременное применение аванафила или варденафила и ритонавира противопоказано. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Метаболизм ингибиторов редуктазы (симвастатина и ловастатина) в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, поэтому, учитывая повышенный риск развития миопатии вплоть до рабдомиолиза, одновременный приём ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется. Также следует с осторожностью назначать или рассматривать возможность снижения дозы, если лечение ритонавиром проводится параллельно с приёмом аторвастатина, который в меньшей степени метаболизируется CYP3A. Выведение розувастатина не зависит от CYP3A, но при параллельном применении с ритонавиром сообщалось о росте экспозиции розувастатина. Механизм этого взаимодействия не выяснен, но гипотетически причиной может быть подавление переносчика. При применении параллельно с ритонавиром следует назначать более низкие дозы аторвастатина и розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, поэтому ожидаемых взаимодействий с ритонавиром не отмечается. При необходимости лечения ингибиторами редуктазы рекомендуется выбирать правастатин или флувастатин. Колхицин. Лекарственные взаимодействия с угрожающими для жизни последствиями и лекарственные взаимодействия с летальным исходом были зарегистрированы у пациентов, получавших колхицин и ритонавир. Дигоксин. С особой осторожностью следует назначать ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, поскольку считается, что одновременное применение препаратов, вероятно, вызывает повышение концентрации дигоксина. Со временем повышенная концентрация дигоксина снижается. Пациентам, которые уже принимают дигоксин, на время терапии ритонавиром рекомендуется уменьшить дозу дигоксина до половины обычной дозы и в течение нескольких недель после начала совместного приёма ритонавира и дигоксина находиться под тщательным наблюдением врачей. Пациентам, которые уже принимают ритонавир, рекомендуется начинать применение дигоксина более постепенно, чем обычно. При этом концентрации дигоксина следует контролировать тщательнее, чем обычно, со своевременной коррекцией дозы в случае необходимости, учитывая клинические данные, электрокардиографические показатели и уровень дигоксина. Этинилэстрадиол. При применении барьерных и других негормональных методов контрацепции следует учитывать, что приём ритонавира в терапевтических или более низких дозах параллельно с контрацептивами, содержащими эстрадиол, может ослаблять действие последних и изменять профиль маточного кровотечения. Глюкокортикоиды. Не рекомендуется одновременное применение ритонавира с флутиказоном или другими кортикостероидами, метаболизирующимися ферментной системой CYP3A4, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения превышает риск системного действия кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адреналовую супрессию. Тразодон. С особой осторожностью ритонавир следует назначать пациентам, получающим тразодон. Тразодон является субстратом CYP3A4, поэтому предполагают, что параллельное применение ритонавира повышает концентрации тразодона. При исследовании взаимодействия разовых доз препаратов с участием здоровых добровольцев были зафиксированы побочные реакции – тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе. Ривароксабан. Не рекомендуется применять ритонавир пациентам, получающим ривароксабан, в связи с риском повышенного кровотечения. Риоцигуат. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации риоцигуата. Вориксапар. Одновременное применение ритонавира не рекомендуется из-за возможного увеличения концентрации ворапаксара. Бедаквилин. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ингибиторы протеаз, могут усиливать действие бедаквилина, что может увеличивать риск развития соответствующих нежелательных реакций, связанных с бедаквилином. Поэтому рекомендуется избегать совместного применения бедаквилина и ритонавира. Однако если польза превышает риск, одновременное применение бедаквилина и ритонавира допускается с осторожностью. Рекомендуется чаще проводить мониторинг электрокардиограммы и контроль уровня трансаминаз. Деламанид. Одновременное применение деламанида с другим мощным ингибитором CYP3A (ритонавир) может увеличить количество метаболитов деламанида, что ассоциируется с пролонгацией скорректированного интервала QT. Таким образом, если одновременное применение деламанида с ритонавиром необходимо, рекомендуется очень часто проводить мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламанидом. Ритонавир в дозировании фармакокинетического усилителя. Профиль взаимодействий ингибиторов ВИЧ-протеазы, применяемых вместе с малыми дозами ритонавира, полностью зависит от конкретного ингибитора протеазы, назначенного для одновременного применения. Описания механизмов и потенциальных механизмов, влияющих на профиль взаимодействий ингибиторов протеаз, приведены в инструкции по медицинскому применению усиливаемого ингибитора протеазы. Саквинавир. Не следует превышать дозу ритонавира 100 мг два раза в сутки. Установлено, что рост дозы ритонавира увеличивает частоту возникновения побочных реакций. Одновременный приём саквинавира и ритонавира вызывал тяжёлые побочные эффекты, преимущественно диабетический кетоацидоз и нарушения функции печени, особенно у пациентов с имеющимися заболеваниями печени. Саквинавир/ритонавир не следует назначать вместе с рифампицином из-за риска развития тяжёлой гепатотоксичности (проявляющейся повышением уровня печёночных трансаминаз) при одновременном приёме всех трёх препаратов. Типранавир. С приёмом типранавира в комбинации с 200 мг ритонавира связаны сообщения о клиническом гепатите и печёночной декомпенсации, включая несколько летальных случаев. Повышенного внимания требуют пациенты с коинфекцией хроническим гепатитом B или C, поскольку риск гепатотоксичности у них значительно выше. Необходимо применять дозы ритонавира ниже 200 мг два раза в сутки, поскольку более высокие дозы могут влиять на профиль безопасности данной комбинации препаратов. Фосампренавир. Клинической оценки совместного применения фосампренавира с ритонавиром в дозах выше 100 мг два раза в сутки не проводили. Увеличение дозы ритонавира не рекомендуется, поскольку это может влиять на профиль безопасности данной комбинации. Атазанавир. Совместное применение атазанавира с ритонавиром в дозах более 100 мг 1 раз в сутки клинически не оценивали. Повышение дозы ритонавира может изменить профиль безопасности атазанавира (влияние на сердечно-сосудистую систему, гипербилирубинемия), поэтому оно нежелательно. Только в случае, когда атазанавир и ритонавир применяются параллельно с эфавирензом, можно рассматривать возможность повышения дозы ритонавира до 200 мг 1 раз в сутки. Лечение по указанному режиму необходимо проводить под постоянным клиническим наблюдением. Для более подробной информации необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению атазанавира.

Ритонавир применяли у > 6100 беременных женщин и < 2800 женщин в течение I триместра беременности. Полученные данные в значительной степени относятся к применению ритонавира в комбинированной терапии и к применению ритонавира не в терапевтических, а в пониженных дозах в качестве фармакокинетического усилителя для других ингибиторов протеазы. Эти данные свидетельствуют об отсутствии увеличения количества врождённых пороков по сравнению с количеством, наблюдавшимся в общей популяции. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние на репродуктивную функцию. Применение Ритовира во время беременности возможно при условии, если польза для беременной превышает риск для плода. Ритонавир отрицательно взаимодействует с пероральными контрацептивами. В связи с этим во время лечения следует выбрать альтернативный, эффективный и безопасный метод контрацепции. Ограниченные опубликованные данные говорят о том, что ритонавир проникает в грудное молоко. Нет информации о влиянии ритонавира на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии препарата на лактацию. Из-за возможности передачи ВИЧ-инфекции (ВИЧ-негативным детям), возможности развития резистентности к вирусу (у ВИЧ-позитивных детей) и риска серьёзных побочных реакций у младенцев ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах нельзя кормить детей грудью, если они принимают ритонавир. Фертильность. Данные о влиянии ритонавира на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали какого-либо вредного влияния ритонавира на фертильность.

Исследований о способности ритонавира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами не проводили. Поскольку сонливость и головокружение являются известными побочными реакциями при применении ритонавира, это необходимо учитывать при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Призначение Ритонавира должен осуществлять врач, имеющий достаточный опыт лечения ВИЧ-инфекции. Ритонавир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимают перорально во время еды. Ритонавир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует глотать целиком, не разжевывая, не разламывая и не измельчая.

Дозирование ритонавира как фармакокинетического усилителя

При применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами протеазы следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения ингибитора протеазы, который назначают одновременно с ритонавиром. Одновременное применение с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем рекомендовано для нижеуказанных ингибиторов протеазы ВИЧ-1 в указанных дозах.

Взрослые. Ампренавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки. Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки. Фосампренавир 700 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки. Лопинавир в составе комбинированного с ритонавиром препарата (лопинавир/ритонавир) 400 мг/100 мг или 800 мг/200 мг. Саквинавир 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию. В начале лечения саквинавиром в дозе 500 мг два раза в сутки применяют ритонавир в дозе 100 мг два раза в сутки в течение первых 7 дней, после этого саквинавир 1000 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию. Типранавир 500 мг два раза в сутки с ритонавиром 200 мг два раза в сутки. Комбинацию типранавира и ритонавира не следует применять пациентам, которые ранее не проходили лечение. Дарунавир 600 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки для пациентов, которые ранее получали антиретровирусную терапию. Дарунавир 800 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки для пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Ритонавир рекомендован к применению детям в возрасте от 2 лет. Дозирование определяют согласно инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, рекомендованного для одновременного применения с ритонавиром. Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку ритонавир метаболизируется главным образом в печени, препарат можно с осторожностью применять пациентам с почечной недостаточностью, учитывая конкретный ингибитор протеазы, с которым ритонавир назначен как фармакокинетический усилитель. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира незначителен, снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Перед применением ритонавира пациентам с почечной недостаточностью врачу следует ознакомиться с информацией о дозировании, изложенной в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, назначаемого одновременно с ритонавиром. Пациенты с нарушением функции печени. Ритонавир не следует применять в качестве фармакокинетического усилителя пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени. При отсутствии исследований фармакокинетики у пациентов со стабильной тяжелой печеночной недостаточностью (степень С по шкале Чайлд–Пью) без декомпенсации ритонавир в качестве фармакокинетического усилителя следует применять с особой осторожностью, поскольку возможно повышение концентрации назначенного в комбинации ингибитора протеазы. Особенности применения ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя пациентам с печеночной недостаточностью зависят от ингибитора протеазы, назначаемого для одновременного приема. Следует ознакомиться с информацией о дозировании в инструкции по медицинскому применению ингибитора протеазы, назначаемого одновременно с ритонавиром. Дозирование ритонавира как антиретровирусного средства. Взрослые. Рекомендуемая пероральная доза препарата Ритовир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, – 600 мг (6 таблеток) два раза в сутки (суммарная суточная доза – 1200 мг). Постепенное увеличение дозы ритонавира в начале курса может способствовать лучшей переносимости препарата. Лечение следует начинать с дозы 300 мг (3 таблетки) два раза в сутки в течение 3 дней, а затем постепенно увеличивать на 100 мг (1 таблетка) два раза в сутки в течение не более 14 дней до 600 мг два раза в сутки. Ритонавир в дозе 300 мг два раза в сутки не следует назначать дольше 3 дней. Дети в возрасте от 2 лет. Рекомендуемая педиатрическая доза Ритовира – 350 мг/м 2 перорально два раза в сутки, но не более 600 мг два раза в сутки. Приём Ритовира следует начинать с 250 мг/м 2 и увеличивать по 50 мг/м² два раза в сутки с интервалом 2–3 дня. Ритовир не рекомендован к применению детям в возрасте до 2 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности препарата для этой группы пациентов. Пациенты с нарушением функции почек. До настоящего времени специфических данных о применении препарата таким пациентам нет, поэтому нет и особых рекомендаций по дозированию. Почечный клиренс ритонавира незначителен, поэтому снижение общего клиренса у пациентов с почечной недостаточностью маловероятно. Поскольку ритонавир обладает высокой степенью связывания с белками, маловероятно, что существенное выведение препарата при гемодиализе или перитонеальном диализе возможно. Пациенты с нарушением функции печени. Ритонавир в основном метаболизируется и выводится через печень. По данным фармакокинетических исследований, коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести не требуется. Ритонавир не рекомендуется применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Пациенты пожилого возраста. По данным фармакокинетических исследований, дозы для пациентов пожилого возраста не требуют коррекции.

Опыт острой передозировки ритонавира у человека довольно ограничен. В ходе клинических исследований один пациент принимал 1500 мг ритонавира в сутки в течение двух дней, после чего сообщил о парестезии, которая прекратилась после снижения дозы. Сообщалось о случае почечной недостаточности с эозинофилией. Признаки токсичности, наблюдавшиеся у животных (мышей и крыс), включали снижение активности, атаксию, диспноэ и тремор. Специфического антидота при передозировке ритонавира нет. Лечение передозировки должно предусматривать общие поддерживающие мероприятия, включающие мониторинг жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Учитывая растворимость препарата и возможность трансинтестинальной элиминации, в лечение передозировки следует включать промывание желудка и применение активированного угля. Поскольку ритонавир активно метаболизируется печенью и интенсивно связывается с белками, маловероятно, что диализ будет полезен для выведения значительного количества препарата.

Ритонавир, дозированный как фармакокинетический усилитель. Побочные реакции, связанные с применением ритонавира как фармакокинетического усилителя, зависят от конкретного ингибитора протеазы, применяемого одновременно с ритонавиром. Информацию о побочных реакциях соответствующего ингибитора протеазы, применяемого одновременно с ритонавиром, можно найти в инструкции по медицинскому применению этого ингибитора протеазы. Ритонавир, дозированный как антиретровирусный препарат. Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и постмаркетингового применения, наблюдавшиеся у взрослых пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (в том числе диарея, тошнота, рвота, боли в верхней и нижней части живота), неврологические нарушения (включая парестезию и парестезию слизистой оболочки ротовой полости), утомляемость/астения. Побочные реакции представлены по органам и системам органов и по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10 000 до <1/1000), частота неизвестна – частоту возникновения нельзя определить на основании имеющихся данных. Со стороны системы крови и лимфатической системы Часто Снижение уровня лейкоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов, тромбоцитопения Нечасто Повышение уровня нейтрофилов Со стороны иммунной системы Часто Повышенная чувствительность, в том числе крапивница и отек лица Редко Анафилаксия Нарушения обмена веществ, метаболизма Часто Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отек и периферические отеки, дегидратация (обычно ассоциированная с гастроинтестинальными симптомами) Нечасто Сахарный диабет Редко Гипергликемия Со стороны нервной системы Очень часто Дисгевзия, парестезия слизистой оболочки ротовой полости и периферическая парестезия, головокружение, периферическая нейропатия, головная боль Часто Бессонница, беспокойство, спутанность сознания, невнимательность, синкопе, судороги Со стороны органов зрения Часто Затуманивание зрения Со стороны сердца Нечасто Инфаркт миокарда Со стороны сосудов Часто Артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая гипотензия, ощущение холода на периферии Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Фарингит, боль в ротоглотке, кашель Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Боль в животе (в верхней и нижней части), тошнота, диарея (в том числе тяжелая, с электролитным дисбалансом), рвота, диспепсия Часто Анорексия, метеоризм, язвы в ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит Со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Гепатит (в том числе повышение АСТ, АЛТ, ГГТ), повышение билирубина в крови (в том числе желтуха) Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Зуд, высыпания (в том числе эритематозные и маculопапулезные) Часто Акне Редко Синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Очень часто Артралгия и боль в спине Часто Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/повышение креатинфосфокиназы Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто Увеличение частоты мочеиспускания, почечная недостаточность (например олигурия, повышение уровня креатинина крови) Нечасто Острая почечная недостаточность Частота неизвестна Нефролитиаз Нечасто Острая почечная недостаточность Со стороны половых органов и молочных желез Часто Менорагия Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто Утомляемость, включая астению, приливы, ощущение жара Часто Лихорадка, потеря массы тела Лабораторные исследования Часто Повышение уровня амилазы крови, снижение уровня свободного и общего тироксина Нечасто Повышение уровня глюкозы, повышение уровня магния, повышение уровня щелочной фосфатазы У пациентов, получавших ритонавир отдельно или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, наблюдались повышения печеночных трансаминаз в пять раз выше верхней границы нормы, клинические проявления гепатита и желтуха. Во время антиретровирусной терапии возможно повышение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. Аутоиммунные заболевания (например болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также регистрировались; однако время возникновения побочных реакций может меняться, и они могут проявиться через много месяцев после начала лечения. У пациентов, получавших ритонавир, были зафиксированы случаи панкреатита, в том числе у тех, у кого развилась гипертриглицеридемия. В некоторых случаях это приводило к летальному исходу. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться. Встречались случаи остеонекроза, в том числе у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-заболевания или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами. Частота таких явлений неизвестна. Дети У детей в возрасте от 2 лет характер профиля безопасности ритонавира аналогичен таковому у взрослых пациентов.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

По 30 таблеток в контейнере, по 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту

Гетеро Лабз Лимитед, Индия/Hetero Labs Limited, India.

Юнит III, Формуляционная площадка № № 22 - 110 IDA, Джидимедла, Хайдарабад, 500 055 Телангана, Индия / Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.