Риксатон 10 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РИКСАТОН (RIXATHON)

действующее вещество: ритуксимаб; 1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимаба; 1 флакон (10 мл) содержит 100 мг ритуксимаба; 1 флакон (50 мл) содержит 500 мг ритуксимаба; вспомогательные вещества: натрия цитрат, натрия хлорид, полисорбат 80, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Ингибиторы CD20 (кластеры дифференцировки 20). Ритуксимаб. Код АТХ L01F A01.

Ритуксимаб – это генно-инженерные химерные моноклональные антитела мыши/человека, которые являются гликозилированным иммуноглобулином с последовательностями из константного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей вариабельных доменов мыши. Антитела производятся культурой суспензии клеток млекопитающих (яичниками китайского хомяка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионного обмена с применением особых процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимаб специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20, негликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-B-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем у 95 % всех B-клеток неходжкинских лимфом. CD20 расположен на нормальных и злокачественных B-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-B-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами. Fab-домен ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на B-лимфоцитах, а Fc-домен инициирует иммунологические реакции, которые вызывают лизис B-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ) вследствие связывания C1q и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ), опосредованную одним или несколькими рецепторами Fcγ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и NK-клеток. Также было продемонстрировано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на B-лимфоцитах индуцирует гибель клеток вследствие апоптоза. Число B-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, леченных по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество B-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества B-клеток может быть дольше (в среднем 23 месяца после индукционной терапии). У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом число периферических B-клеток в крови уменьшилось до < 10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м 2 с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6 месяцев. У большинства пациентов (81 %) наблюдались признаки восстановления числа B-клеток, при этом к 12-му месяцу число B-клеток составляло > 10 клеток/мкл, к 18-му месяцу – до 87 %.

Неходжкинская лимфома По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) (дозы ритуксимаба составляли от 100 до 500 мг/м 2) неспецифический клиренс (CL 1), специфический клиренс (CL 2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения (V 1) составили 0,14 л/сутки, 0,59 л/сутки и 2,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составила 22 дня (от 6,1 до 52 дней). Исходный уровень CD19-позитивных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL 2 ритуксимаба, применяемого в дозе 375 мг/м 2 внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель (по данным в отношении 161 пациента). Показатель CL 2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-позитивных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL 2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-позитивных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V 1 зависят от величины площади поверхности тела и от химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V 1 (27,1% и 19,0%) за счет колебания площади поверхности тела (1,53–2,32 м 2) и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была относительно незначительной. Влияния возраста, пола и общего состояния пациента по ВОЗ на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного уменьшения фармакокинетических показателей ритуксимаба в результате коррекции его дозы с учетом любой из исследованных ковариат. При введении ритуксимаба путем внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м 2 с недельными интервалами (всего 4 доз) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавшим ритуксимаб, средняя C max после четвертой инфузии составила 486 мкг/мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови пациентов через 3–6 месяцев после завершения последнего курса лечения. При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м 2 путем внутривенной инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя C max возрастала с каждой последующей инфузией, изменяясь от среднего значения 243 мкг/мл (диапазон от 16 до 582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии. Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м 2), применяемого в комбинации с 6 циклами химиотерапии СНОР, был практически таким же, как при монотерапии. Дети с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ В клиническом исследовании, изучавшем детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, фармакокинетику исследовали в подгруппе из 35 пациентов в возрасте от 3 лет. Фармакокинетика была сопоставимой в двух возрастных группах (e3 до < 12 лет против e12 до < 18 лет). После двух внутривенных инфузий 375 мг/м 2 ритуксимаба в каждом из двух индукционных курсов (циклы 1 и 2) с последующей внутривенной инфузией 375 мг/м 2 ритуксимаба в каждом из курсов консолидации (циклы 3 и 4) максимальная концентрация наблюдалась после четвертой инфузии (цикл 2), среднее геометрическое значение которой составило 347 мкг/мл и далее постепенно снижалось (цикл 4: 247 мкг/мл). При применении этого режима дозирования поддерживались такие самые низкие уровни: геометрические средние: 41,8 мкг мл (цикл перед дозой 2; после 1 цикла), 67,7 мкг/мл (цикл перед дозой 3, после 2 циклов) и 58,5 мкг/мл (цикл перед дозой 4, после 3 циклов). Средний период полувыведения у пациентов в возрасте от 3 лет составил 26 дней. Фармакокинетические характеристики ритуксимаба у детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ были подобны тем, что наблюдались у взрослых пациентов с НХЛ. Нет фармакокинетических данных по пациентам возрастной группы от ≥ 6 месяцев до < 3 лет, однако прогноз популяционного фармакокинетического анализа указывает на сопоставимую системную экспозицию (площадь под кривой «концентрация/время» (AUC), C min) в этой возрастной группе по сравнению с группой пациентов в возрасте ≥ 3 лет (таблица 1). Меньший исходный уровень размера опухоли связан с более высокой экспозицией препарата вследствие меньшего клиренса, зависящего от времени, однако системная экспозиция, на которую влияют различные размеры опухолей, остается в диапазоне экспозиции, которая была эффективной и имела приемлемый профиль безопасности. Таблица 1. Прогнозируемые фармакокинетические параметры при соблюдении режима дозирования ритуксимаба у детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ Возрастная группа от ≥ 6 месяцев до < 3 лет от ≥ 3 лет до < 12 лет от ≥ 12 лет до < 18 лет C min (мкг/мл) 47,5 (0,01-179) 51,4 (0,00-182) 44,1 (0,00-149) AUC 1-4 циклы (мкг∙сутки/мл) 13501 (278-31070) 11609 (135-31157) 11467 (110-27066) Результаты представлены как медиана (мин/макс); C min – является преддозой цикла 4. Хронический лимфолейкоз Ритуксимаб применяли путем внутривенной инфузии: первая доза 375 мг/м 2 была повышена до 500 мг/м 2 в каждом цикле из 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Средняя максимальная концентрация (C max) (N = 15) после пятой инфузии 500 мг/м 2 ритуксимаба составила 408 мкг/мл (диапазон 97–764 мкг/мл), средний терминальный период полувыведения – 32 дня (от 14 до 62 дней). Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит Взрослые Популяционный фармакокинетический анализ данных 97 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получивших 4 дозы ритуксимаба по 375 мг/м 2 еженедельно, показал, что средний терминальный период полувыведения составил 23 дня (диапазон 9 – 49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составили 0,313 л/сутки (диапазон 0,116 – 0,726 л/сутки) и 4,50 л (диапазон 2,25 – 7,39 л) соответственно. Максимальная концентрация в течение первых 180 дней (C max), минимальная концентрация на 180-й день (C 180) и кумулятивная площадь под кривой «концентрация/время» в течение 180 дней (AUC 180) составили (медиана [диапазон]) 372,6 (252,3–533,5) мкг/мл, 2,1 (0–29,3) мкг/мл и 10302 (3653–21874) мкг/мл∙сутки соответственно. Дети Популяционный фармакокинетический анализ данных 25 детей (в возрасте 6–17 лет) с ГПА и МПА, получавших четыре дозы по 375 мг/м 2 ритуксимаба один раз в неделю, средний конечный период полувыведения составил 22 дней (диапазон от 11 до 42 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объем распределения составили 0,221 л/сутки (диапазон от 0,0996 до 0,381 л/сутки) и 2,27 л (диапазон от 1,43 до 3,17 л) соответственно. Максимальная концентрация в течение первых 180 дней (C max), минимальная концентрация на 180-й день (C 180) и кумулятивная площадь под кривой «концентрация/время» в течение 180 дней (AUC 180) составили (медиана [диапазон]) 382,8 (270,6–513,6) мкг/мл, 0,9 (0–17,7) мкг/мл и 9787 (4838–20446) мкг/мл∙сутки соответственно. Фармакокинетические параметры ритуксимаба у пациентов детского возраста с ГПА или МПА были подобны таковым у взрослых с ГПА или МПА, учитывая влияние площади поверхности тела на параметры клиренса и объема распределения. Пузырчатка обыкновенная Фармакокинетические параметры у взрослых пациентов с пузырчаткой обыкновенной, получавших по 1000 мг ритуксимаба в дни 1, 15, 168 и 182, сведены в таблицу 2. Таблица 2. Популяционные фармакокинетические параметры у взрослых пациентов с пузырчаткой обыкновенной, полученные в ВП-исследовании 2 Параметр Инфузионный цикл 1-й цикл по 1000 мг день 1 и день 15 N = 67 2-й цикл по 1000 мг день 168 и день 182 N = 67 Период полувыведения (дни) Медиана (диапазон) 21,0 (9,3–36,2) 26,5 (16,4–42,8) Клиренс (л/день) Средний (диапазон) 391 (159–1510) 247 (128–454) Центральный объем распределения (л) Средний (диапазон) 3,52 (2,48–5,22) 3,52 (2,48–5,22) После первых двух введений ритуксимаба (в 1 и на 15 день, что соответствует циклу 1) его фармакокинетические параметры у пациентов с пузырчаткой обыкновенной были подобны таковым у пациентов с ГПА/МПА. После двух последних введений (на 168 и 182 день, что соответствует циклу 2) клиренс ритуксимаба уменьшился, тогда как центральный объем распределения оставался неизменным. После двух внутривенных инфузий препарата Риксатон в дозе 1000 мг с двухнедельным перерывом средний терминальный период полувыведения составил 20,8 дня (от 8,58 до 35,9 дня), средний системный клиренс – 0,23 л/сутки (от 0,091 до 0,67 л/сутки), а средний равновесный объем распределения – 4,61 л (от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа системный клиренс и период полувыведения составили 0,26 л/сутки и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа площадь поверхности тела и пол пациента были наиболее значимыми ковариатами, объясняющими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей препарата. После коррекции дозы по площади поверхности тела пациенты мужского пола имели больший объем распределения и клиренс, чем пациенты женского пола. Связанные с полом пациента различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не требуется. Информация о фармакокинетических показателях, имеющихся у пациентов с нарушением функции печени или почек, отсутствует. Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух внутривенных введений по 500 мг и 1000 мг на 1-й и на 15-й день в четырех исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозопропорциональной в пределах исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение C max ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение C max колебалось от 183 до 198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение C max было выше на 16 – 19% после второй инфузии по сравнению с таковым после первой инфузии для обеих доз. Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух внутривенных инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение C max ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составило от 170 до 175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. C max после второй инфузии составила 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса составил 19 дней для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели ритуксимаба были сопоставимы в течение двух курсов лечения. Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, неадекватно ответивших на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг внутривенно с интервалом 2 недели) были подобны, средняя C max в сыворотке крови составила 369 мкг/мл, средний терминальный период полувыведения – 19,2 дня. Клинические характеристики.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) Лечение у взрослых ранее не леченной фолликулярной лимфомы III–IV стадии в комбинации с химиотерапией. Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом после получения ответа на индукционную терапию. Монотерапия пациентов с фолликулярными лимфомами III–IV стадии, которые резистентны к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии. Лечение CD20-позитивной диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). Лечение у детей (в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) ранее не леченной CD20-позитивной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы поздней стадии (ДВВКЛ), лимфомы Беркитта (ЛБ)/лейкоза Беркитта (зрелоклеточного В-клеточного острого лейкоза) (ВГЛ) или Беркитт-подобной лимфомы (БПЛ) в комбинации с химиотерапией. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) Лечение ранее не леченного и рецидивирующего/рефрактерного хронического лимфолейкоза в комбинации с химиотерапией. Имеются лишь ограниченные данные об эффективности и безопасности применения у пациентов, ранее леченных моноклональными антителами, включая ритуксимаб, или у пациентов, рефрактерных к предшествующему лечению ритуксимабом плюс химиотерапия.

Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит Лечение тяжелых форм активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) (ГПА) и микроскопического полиангиита (МПА) в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов. Лечение тяжелого активного ГПА и МПА в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии у детей (в возрасте от ≥ 2 до < 18 лет).

Пузырчатка вульгарная Лечение средней или тяжелой вульгарной пузырчатки.

Ревматоидный артрит Лечение тяжелого ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими базисными противоревматическими препаратами, в том числе лечения одним или несколькими ингибиторами фактора некроза опухоли. При применении в комбинации с метотрексатом Риксатон уменьшает скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию.

Противопоказания при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или к любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»). Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Выраженный иммунодефицит.

Противопоказания при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите и обыкновенной пузырчатке Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или к любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»). Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Выраженный иммунодефицит. Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. раздел «Особенности применения» относительно других сердечно-сосудистых заболеваний).

Данные о взаимодействиях ритуксимаба с другими лекарственными средствами на данный момент ограничены. У пациентов с ХЛЛ одновременное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба. У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител (ЧАМА) или антител к лекарственному средству могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения.

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введённого препарата должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Всем пациентам, получающим Риксатон по поводу ревматоидного артрита (РА), гранулематоза с полиангиитом (ГПА), микроскопического полиангиита (МПА) или пузырчатки обыкновенной (ПО), при каждой инфузии необходимо выдавать предупреждающие карточки для пациентов. Предупреждающие карточки содержат важную для пациентов информацию по безопасности относительно риска развития инфекций, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). После применения ритуксимаба очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным исходом. Пациентов необходимо регулярно осматривать на предмет любых новых или усиления существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам следует обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию и, если да, могут ли эти симптомы свидетельствовать о ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения. Если есть какие-либо сомнения, следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Каннингема (ДК) и повторное неврологическое обследование. От врача требуется особое внимание к пациентам, в отношении которых есть подозрение на наличие ПМЛ-симптомов, которые пациент сам может не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близким лицам о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимания. При развитии ПМЛ лечение препаратом Риксатон необходимо окончательно прекратить. После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, которые имели ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановка терапии ритуксимабом обусловить такую же стабилизацию или улучшение состояния. Неходжкинские лимфомы (НХЛ) и хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) Инфузионные реакции Применение ритуксимаба ассоциировано с инфузионными реакциями, которые могут быть связаны с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности. Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже. В течение постмаркетингового периода были зарегистрированы случаи тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом при внутривенном введении ритуксимаба, которые возникали через 30 минут – 2 часа после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны легких, и в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли наблюдались в дополнение к лихорадке, ознобу, ригидности, гипотензии, крапивнице, ангионевротическому отеку и другим симптомам (см. раздел «Побочные реакции»). Для тяжелого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожи, крапивнице и ангионевротическому отеку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), и также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отек легких, выявляемые с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией легких имеют более высокий риск неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжелого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. раздел «Способ применения и дозы») и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после первоначального уменьшения клинических симптомов может наблюдаться их усиление, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, пока не будут купированы или исключены синдром лизиса опухоли и легочная инфильтрация. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов. Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥ 25 × 10 9 /л) циркулирующих злокачественных клеток (например, пациентов с ХЛЛ), которые имеют повышенный риск возникновения особенно тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном наблюдении в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из последующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается > 25 × 10 9 /л, необходимо рассмотреть возможность снижения скорости первой инфузии или разделения дозы для введения на два дня. Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77 % пациентов, получавших лечение ритуксимабом (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхоспазмом у 10 % пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно обратимы при прерывании инфузии ритуксимаба и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, а в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции, связанные с синдромом высвобождения цитокинов, описаны выше. Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после внутривенного введения белковых препаратов. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть доступны для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения ритуксимаба. Клинические проявления анафилаксии могут быть подобны клиническим проявлениям синдрома высвобождения цитокинов (описанного выше). О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов. В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Поскольку во время инфузии ритуксимаба может возникать артериальная гипотензия, следует воздерживаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата Риксатон. Нарушения со стороны сердца. При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцания и трепетания предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому пациенты с сердечными заболеваниями в анамнезе и/или после кардиотоксичной химиотерапии нуждаются в тщательном наблюдении. Гематологическая токсичность. Хотя ритуксимаб в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с числом нейтрофилов менее 1,5 × 10 9 /л и/или числом тромбоцитов менее 75 × 10 9 /л, поскольку опыт клинического применения ритуксимаба таким больным ограничен. Ритуксимаб применяли 21 пациенту с аутологичной пересадкой костного мозга и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности. Во время терапии с применением препарата Риксатон необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов. Инфекции. Серьезные инфекции, включая летальные случаи, могут развиваться на фоне терапии ритуксимабом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат не следует вводить пациентам с острыми, тяжелыми инфекциями (такими как туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции, см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует быть осторожными при рассмотрении вопроса о применении препарата Риксатон пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к тяжелым инфекциям (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у лиц, получавших лечение ритуксимабом, в том числе о случаях фульминантного гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Ограниченная информация из одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ свидетельствует, что лечение ритуксимабом также может ухудшить последствия первичной инфекции вирусом гепатита В. У всех пациентов до начала лечения препаратом Риксатон следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Препарат Риксатон не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами профилактики реактивации вируса гепатита В. Во время постмаркетингового применения ритуксимаба при НХЛ и ХЛЛ поступали сообщения о очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Сообщалось о случаях энтеровирусного менингоэнцефалита, в том числе с летальным исходом, после применения ритуксимаба. Ложноотрицательное серологическое тестирование на инфекции. Из-за риска ложноотрицательных результатов серологического тестирования на инфекции следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов диагностики для пациентов с симптомами, указывающими на редкие инфекционные заболевания, такие как вирус Западного Нила и нейроборрелиоз. Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, получавшим препарат Риксатон, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными НХЛ, получавшие ритуксимаб в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16 % против 81 %) и неоантигена гемоцианина улитки (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % против 76 % при оценке повышенного титра антител более чем в 2 раза). Учитывая сходство между обоими заболеваниями, можно предположить, что у пациентов с ХЛЛ будут получены похожие результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось. Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определённые до проведения терапии, сохранялись в течение периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения ритуксимабом. Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением ритуксимаба, лечение следует отменить навсегда. Дети Данные о лечении пациентов в возрасте до 3 лет ограничены. Дополнительную информацию см. в разделе «Фармакодинамические свойства». Ревматоидный артрит (РА), гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и пузырчатка обыкновенная (ПО) Популяции пациентов с ревматоидным артритом, ранее не получавших лечение метотрексатом (МТХ) Применение ритуксимаба не рекомендуется пациентам, ранее не получавшим лечение метотрексатом, поскольку благоприятное соотношение польза/риск для этой популяции не было установлено. Инфузионные реакции (ИР) Применение ритуксимаба ассоциируется с ИР, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. В постмаркетинговый период у пациентов с РА наблюдались случаи тяжелых ИР с летальным исходом. У пациентов с РА большинство ИР, зарегистрированных в клинических исследованиях, были легкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, которые проявлялись в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой оболочки горла, гиперемии, сыпи, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развились какие-либо инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при последующих курсах лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно имели обратимый характер при снижении скорости или прерывании инфузии ритуксимаба и применении жаропонижающих, антигистаминных средств, а в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора (9 мг/мл (0,9 %) или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Необходимо тщательно наблюдать состояние пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также состояние пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения препаратом Риксатон. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, инфузию можно возобновить со снижением скорости на 50 % (например, с 100 мг/ч до 50 мг/ч). Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть доступны для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Риксатон. Данных о безопасности применения ритуксимаба пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием не имеется. У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи, когда уже имеющиеся ишемические заболевания сердца приобретали такие клинические проявления, как стенокардия, а также мерцание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Риксатон следует взвесить риск развития сердечно-сосудистых осложнений вследствие инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательный надзор за такими пациентами во время введения препарата. Поскольку на фоне введения ритуксимаба может развиваться артериальная гипотензия, следует воздерживаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата Риксатон. Показатели ИР у пациентов с ГПА, МПА и ПО были сходны с таковыми у пациентов с РА в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушения со стороны сердца У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, были зарегистрированы случаи стенокардии, сердечной аритмии, в том числе мерцания и трепетания предсердий, сердечной недостаточности и/или инфаркта миокарда. Поэтому за состоянием пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать (см. подраздел «Инфузионные реакции (ИР)» выше). Инфекции Учитывая механизм действия ритуксимаба и то, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов существует повышенный риск возникновения инфекций после лечения ритуксимабом (см. раздел «Фармакодинамика»). На фоне терапии ритуксимабом могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Риксатон не следует назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями (такими как туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особое внимание, рассматривая вопрос о применении ритуксимаба пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьезным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Риксатон. Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы инфекции после терапии препаратом Риксатон, необходимо незамедлительно обследовать и назначить соответствующее лечение. До начала следующего курса лечения препаратом Риксатон пациентов нужно повторно обследовать на предмет любого потенциального риска развития инфекций. Сообщалось об единичных случаях ПМЛ с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения РА и аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки (СКВ) и васкулита. Сообщалось о случаях энтеровирусного менингоэнцефалита, в том числе с летальным исходом, после применения ритуксимаба. Ложноотрицательное серологическое тестирование на инфекции Из-за риска ложноотрицательных результатов серологического тестирования на инфекции следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов диагностики для пациентов с симптомами, указывающими на редкие инфекционные заболевания, такие как вирус Западного Нила и нейроборрелиоз. Вирусный гепатит В Сообщалось о случаях реактивации гепатита В, в том числе с летальным исходом, у пациентов с РА, ГПА и МПА, получавших ритуксимаб. У всех пациентов до начала лечения препаратом Риксатон следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей в соответствии с местными рекомендациями. Ритуксимаб не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести в соответствии с местными медицинскими стандартами профилактики реактивации вируса гепатита В. Поздняя нейтропения Перед проведением каждого курса лечения препаратом Риксатон следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и при выявлении симптомов инфекции (см. раздел «Побочные реакции»). Реакции со стороны кожи Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые с летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением препарата Риксатон, лечение следует отменить навсегда. Иммунизация До начала терапии препаратом Риксатон врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента, провести все необходимые прививки и придерживаться действующих рекомендаций по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до первого введения препарата Риксатон. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Риксатон или на фоне снижения количества периферических В-клеток не рекомендуется. Пациентам, получавшим лечение препаратом Риксатон, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В рандомизированном исследовании пациенты с РА, получавшие ритуксимаб и метотрексат, имели сходную частоту ответа на введение столбнячного антигена (39 % против 42 %), сниженную частоту ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину (43 % против 82 % до как минимум 2 серотипов пневмококковых антител) и неоантиген гемоцианина улитки KLH (47 % против 93 %) при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения ритуксимаба, по сравнению с пациентами, принимавшими только метотрексат. Если потребность в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения ритуксимабом, её следует завершить не менее чем за 4 недели до начала следующего курса лечения ритуксимабом. Из общего опыта повторного лечения ритуксимабом в течение одного года при РА известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S. pneumoniae, гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбняка в целом были сходны с количеством пациентов в начале лечения. Одновременное/последовательное применение других болезнmodifицирующих противоревматических препаратов (DMARD) при ревматоидном артрите Одновременное применение препарата Риксатон и противоревматических лекарственных средств, кроме указанных в разделах, где описывается показание «ревматоидный артрит (РА)», не рекомендуется. Данные клинических исследований являются слишком ограниченными, чтобы на их основании можно было в полной мере оценить безопасность последовательного применения других болезньмодифицирующих противоревматических препаратов (DMARD) (включая ингибиторы фактора некроза опухоли и другие биологические препараты) после лечения ритуксимабом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Имеющиеся данные указывают на то, что при применении такой терапии частота клинически значимых инфекций не меняется у пациентов, ранее получавших ритуксимаб, однако за такими пациентами следует вести тщательное наблюдение на предмет признаков инфекции, если после терапии ритуксимабом применяются биологические препараты и/или DMARD. Злокачественные новообразования Иммуномодулирующие препараты могут увеличивать риск развития злокачественных новообразований. Однако имеющиеся данные не указывают на повышение риска злокачественных новообразований при применении ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях сверх риска злокачественных новообразований, уже связанного с основным аутоиммунным заболеванием. Вспомогательные вещества Данный лекарственный препарат содержит 2,3 ммоль (или 52,6 мг) натрия на флакон объемом 10 мл и 11,5 ммоль (или 263,2 мг) натрия на флакон объемом 50 мл, что эквивалентно 2,6 % (для флакона объемом 10 мл) и 13,2 % (для флакона объемом 50 мл) рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека, которая составляет 2 г.

Женщины детородного потенциала / Контрацепция у женщин

Учитывая длительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Риксатон.

Беременность

Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорожденных, матери которых получали лечение ритуксимабом, в клинических исследованиях не изучался. Достаточные и должным образом контролируемые данные исследований с участием беременных женщин отсутствуют, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, матери которых получали ритуксимаб во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях на животных. Поэтому препарат Риксатон не следует назначать беременным женщинам, если только возможная польза терапии не превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако, учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, попадают в грудное молоко, и ритуксимаб определяли в молоке лактирующих обезьян, женщинам не следует кормить грудью в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Риксатон.

В исследованиях на животных не выявлено вредного влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Фертильность

Исследования на животных не выявили статистически значимого влияния ритуксимаба на репродуктивные органы.

Ритуксимаб может незначительно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. После применения ритуксимаба может возникать головокружение.

Инфузии следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»). Средства для премедикации и профилактические средства Перед каждым введением препарата Риксатон следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина. При лечении взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфоцитарным лейкозом следует рассмотреть премедикацию глюкокортикоидами, если препарат Риксатон не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды. При лечении взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфоцитарным лейкозом, которым вводят препарат Риксатон путем 90-минутной инфузии, следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат Риксатон не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды. Детям с НХЛ премедикацию парацетамолом и антигистаминным препаратом H1 (димедрол или эквивалент) следует вводить за 30–60 минут до начала инфузии ритуксимаба. Кроме того, следует дать преднизон, как указано в таблице 3. У пациентов с хроническим лимфолейкозом необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, снижающих уровень мочевой кислоты, за 48 часов до начала терапии для снижения риска синдрома лизиса опухоли. Пациентам с хроническим лимфолейкозом при количестве лимфоцитов более 25 × 10 9 /л рекомендуется применение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго перед инфузией ритуксимаба для уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов. У пациентов с ГПА, МПА или вульгарной пузырчаткой премедикация с помощью внутривенного введения метилпреднизолона в дозе 100 мг должна быть завершена за 30 минут до инфузии препарата Риксатон для уменьшения частоты возникновения и тяжести побочных реакций, связанных с инфузией. Взрослым пациентам с ГПА или МПА рекомендуется внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сутки в течение 1 – 3 дней перед первой инфузией препарата Риксатон (последнюю дозу метилпреднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препарата Риксатон). Далее пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сутки (не более 80 мг/сутки и снижать дозу как можно быстрее, учитывая клиническую необходимость) в течение и после 4-недельного курса индукционного лечения препаратом Риксатон. При необходимости взрослым пациентам с ГПА/МПА или вульгарной пузырчаткой во время или после терапии ритуксимабом рекомендуется проводить профилактику пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (PCP), в соответствии с местными руководящими принципами клинической практики. Дети Детям с ГПА или МПА рекомендуется внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 30 мг/кг/сутки (не более 1 г/сутки) для предотвращения тяжелых симптомов васкулита перед первой инфузией ритуксимаба. До первой инфузии ритуксимаба можно ввести до 3 дополнительных суточных доз 30 мг/кг метилпреднизолона внутривенно. После завершения внутривенного введения метилпреднизолона пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сутки (не более 60 мг/сутки) и снижать дозу как можно быстрее, учитывая клиническую необходимость. Профилактика пневмоцистной пневмонии (ПЦП) рекомендуется детям с ГПА или МПА во время и после лечения ритуксимабом в зависимости от потребности. Дозирование Необходимо проверять этикетки на упаковке лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту лекарственную дозу, которая была ему назначена. Неходжкинская лимфома Фолликулярная неходжкинская лимфома Комбинированная терапия Рекомендуемая доза препарата Риксатон в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м 2 поверхности тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов. Препарат Риксатон следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения. Поддерживающая терапия Ранее не леченная фолликулярная лимфома Ранее не леченным больным, у которых получен ответ на индукционную терапию, препарат Риксатон назначают в дозе 375 мг/м 2 поверхности тела 1 раз в 2 месяцев (через 2 месяцев после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 лет (всего 12 инфузий). Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома Больным с рецидивирующим/рефрактерным заболеванием, у которых получен ответ на индукционную терапию, препарат Риксатон назначают в дозе 375 мг/м 2 поверхности тела 1 раз в 3 месяцев (через 3 месяцев после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 лет (всего 8 инфузий). Монотерапия Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома Рекомендуемая доза препарата Риксатон при применении в качестве монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами III – IV стадий, которые резистентны к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м 2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель. Рекомендуемая доза при повторном лечении препаратом Риксатон, который применяется в качестве монотерапии пациентам, у которых получен ответ на предыдущую монотерапию ритуксимабом по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м 2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома у взрослых Препарат Риксатон следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза составляет 375 мг/м 2 поверхности тела и вводится в 1-й день каждого из 8 циклов химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента схемы CHOP. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфом не установлены. Коррекция дозы в ходе терапии Снижать дозу препарата Риксатон не рекомендуется. Если препарат Риксатон вводят в комбинации с химиотерапией, необходимо руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов. Хронический лимфолейкоз Рекомендуемая доза препарата Риксатон в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных больных и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м 2 поверхности тела и вводится в 0-й день первого цикла с последующим введением дозы 500 мг/м 2 поверхности тела в 1-й день каждого последующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Риксатон. Ревматоидный артрит Пациентам, получающим инфузии препарата Риксатон, необходимо выдавать памятку для пациентов во время каждой инфузии. Курс терапии препаратом Риксатон состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг, которые осуществляются с интервалом 2 недели. Необходимость в последующих курсах должна определяться через 24 недель после предыдущего курса. В это время повторное лечение необходимо проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; в противном случае повторное лечение следует отложить до возобновления активности заболевания. Имеющиеся данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16 – 24 недель после первоначального курса лечения. Вопросы о продолжении терапии необходимо повторно рассмотреть в отношении пациентов, у которых в течение этого периода времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы. Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит Перед каждой инфузией пациентам, принимающим ритуксимаб, следует выдавать памятку для пациента. Индукция ремиссии у взрослых Рекомендуемая доза препарата Риксатон для взрослых пациентов для индукции ремиссии ГПА или МПА составляет 375 мг/м 2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии). Поддерживающая терапия для взрослых После индукции ремиссии ритуксимабом поддерживающую терапию для взрослых пациентов с ГПА или МПА следует начинать в период до 16 недель после последней инфузии ритуксимаба. После индукции ремиссии с помощью другой стандартной иммуносупрессивной терапии поддерживающую терапию ритуксимабом следует начинать в течение 4 недель после ремиссии заболевания. Ритуксимаб следует применять путем двух внутривенных инфузий по 500 мг с интервалом 2 недели с последующим проведением внутривенной инфузии по 500 мг каждые 6 месяцев. Пациенты должны получать ритуксимаб в течение не менее 24 месяцев после достижения ремиссии (отсутствие клинических признаков и симптомов). Врачам следует учесть более длительный период поддерживающей терапии ритуксимабом (до 5 лет) для пациентов с высоким риском рецидива заболевания. Вульгарная пузырчатка Перед каждой инфузией пациентам, принимающим ритуксимаб, следует выдавать памятку для пациента. Рекомендуемая доза ритуксимаба для лечения вульгарной пузырчатки составляет 1000 мг и вводится путем внутривенной инфузии с последующим введением второй дозы 1000 мг путем внутривенной инфузии через 2 недель в комбинации с курсом глюкокортикоидов с постепенным снижением дозы. Поддерживающая терапия Поддерживающую внутривенную инфузию по 500 мг следует проводить на 12 и 18 месяце, а затем, при необходимости, – регулярно каждые 6 месяцев на основании клинической оценки. Лечение рецидива В случае рецидива пациенты могут получать 1000 мг внутривенно. Медицинский работник также должен рассмотреть возможность восстановления или увеличения дозы глюкокортикоидов на основании клинической оценки. Последующие инфузии можно проводить не ранее чем через 16 недель после предыдущей инфузии. Дозирование в особых случаях Дети Неходжкинская лимфома Детям в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет с ранее не леченной запущенной CD20-позитивной ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ ритуксимаб следует применять в сочетании с системной химиотерапией по протоколу злокачественной лимфомы B (см. таблицы 3 и 4). Рекомендуемая доза ритуксимаба составляет 375 мг/м 2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии. Коррекция дозы ритуксимаба, кроме как в соответствии с площадью поверхности тела, не требуется. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба детям в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет по другим показаниям, кроме ранее не леченной CD20-позитивной ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, не установлены. Лишь ограниченные данные доступны в отношении пациентов в возрасте до 3 лет. Ритуксимаб не следует применять детям в возрасте от рождения до < 6 месяцев с CD20-позитивной диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Таблица 3. Дозирование ритуксимаба для детей с неходжкинской лимфомой Цикл День лечения Детали введения Предварительная фаза (COP) Ритуксимаб не вводят - Индукционный курс 1 (COPDAM1) День 2 (соответствует 6-му дню предварительной фазы) 1-я инфузия ритуксимаба Во время 1-го индукционного курса преднизон вводят в рамках курса химиотерапии, который вводится до ритуксимаба. День 1 2-я инфузия ритуксимаба Ритуксимаб вводят через 48 часов после первой инфузии ритуксимаба. Индукционный курс 2 (COPDAM2) День 2 3-я инфузия ритуксимаба Во время второго индукционного курса преднизон не вводят во время введения ритуксимаба. День 1 4-я инфузия ритуксимаба Ритуксимаб вводят через 48 часов после третьей инфузии ритуксимаба. Консолидационный курс 1 (CYM/CYVE) День 1 5-я инфузия ритуксимаба Преднизон не вводят во время введения ритуксимаба. Консолидационный курс 2 (CYM/CYVE) День 1 6-я инфузия ритуксимаба Преднизон не вводят во время введения ритуксимаба. Поддерживающий курс 1 (M1) День 25–28 консолидационного курса 2 (CYVE) Ритуксимаб не вводят Начинают после восстановления количества периферических В-клеток после консолидационного курса 2 (CYVE) с АКН > 1,0 × 10 9 /л и тромбоцитов > 100 × 10 9 /л Поддерживающий курс 2 (M2) День 28 поддерживающего курса 1 (M1) Ритуксимаб не вводят - АКН – абсолютное количество нейтрофилов; COP – циклофосфамид, винкристин, преднизон; COPDAM – циклофосфамид, винкристин, преднизолон, доксорубицин, метотрексат; CYM – цитарабин (арацитин, Ара-С), метотрексат; CYVE – цитарабин (арацитин, Ара-C), этопозид (VP16) Таблица 4. План лечения детей с неходжкинской лимфомой: сопутствующая химиотерапия ритуксимабом План лечения Стадия Детали введения Группа B III стадия с высоким уровнем ЛДГ (> N × 2), IV стадия, ЦНС-негативная Предварительная фаза с последующими 4 курсами: 2 индукционных курса (COPADM) с ВДМ 3 г/м 2 и 2 консолидационных курса (CYM) Группа C Группа C1: ЦНС-негативная ВГЛ, IV стадия, и ЦНС-позитивная и СМЖ-негативная ВГЛ Предварительная фаза с последующими 6 курсами: 2 индукционных курса (COPADM) с ВДМ 8 г/м 2, 2 консолидационных курса (CYVE) и 2 поддерживающих курса (M1 и M2) Группа C3: СМЖ-позитивная ВГЛ, IV стадия, СМЖ-позитивная Последовательные курсы следует проводить сразу после восстановления состава крови, как только это позволит состояние пациента, за исключением поддерживающих курсов, которые проводятся с интервалом 28 дней. ВГЛ – лейкоз Беркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз); СМЖ – спинномозговая жидкость; ЦНС – центральная нервная система; ВДМ – высокая доза метотрексата; ЛДГ – лактатдегидрогеназа Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопический полиангиит (МПА) Индукция ремиссии Рекомендуемая доза ритуксимаба для индукции ремиссии у детей с тяжелым активным ГПА или МПА составляет 375 мг/м 2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба детям в возрасте от ≥ 2 до < 18 лет по другим показаниям, кроме тяжелого активного ГПА или МПА, не установлены. Ритуксимаб не следует применять детям в возрасте до 2 лет с тяжелым активным ГПА или МПА из-за вероятности неадекватного иммунного ответа на прививки от обычных детских заболеваний (таких как корь, паротит, краснуха и полиомиелит). Пациенты пожилого возраста (> 65 лет) Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Способ введения Риксатон вводят внутривенно инфузионно (медленно) через отдельный катетер. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых развиваются проявления тяжелых реакций, в том числе выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, нуждаются в немедленном прерывании инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой необходимо обследовать на признаки синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в легких. Инфузии не следует возобновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и не нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей не более половины начальной скорости. Если такие же тяжелые побочные реакции встречаются и во второй раз, следует серьезно рассмотреть решение о прекращении лечения в конкретном случае. Реакции легкой или средней тяжести, связанные с инфузией (см. раздел «Побочные реакции»), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии можно увеличить при облегчении симптомов. Первая инфузия Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; через 30 минут ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии Все показания Введение последующих инфузий препарата Риксатон можно начинать со скорости 100 мг/ч, которую через каждые 30 минут увеличивают на 100 мг/ч до достижения максимальной скорости 400 мг/ч. Неходжкинская лимфома у детей Первая инфузия Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 0,5 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч); через каждые 30 минут ее можно увеличивать на 0,5 мг/кг/ч при отсутствии гиперчувствительности или инфузионных реакций, до достижения максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии Последующие инфузии ритуксимаба можно начинать на скорости 1 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч) и через каждые 30 минут увеличивать ее на 1 мг/кг/ч до достижения максимальной скорости 400 мг/ч. Неходжкинская лимфома (НХЛ) и хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) у взрослых пациентов Если у пациентов не наблюдалось побочных явлений 3 или 4 степени, связанных с инфузией, в течение цикла 1, 90-минутную инфузию можно вводить в цикле 2 с режимом химиотерапии, содержащим глюкокортикоиды. Начинают введение со скорости 20 % от общей дозы в течение первых 30 минут, а оставшиеся 80 % от общей дозы вводят в течение следующих 60 минут. Если 90-минутная инфузия в цикле 2 переносится, такую же скорость можно применять при введении остальной схемы лечения (в течение цикла 6 или 8). Пациентам, имеющим клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая аритмию, или предшествующие серьезные инфузионные реакции на любую предыдущую биологическую терапию или на ритуксимаб, не следует проводить инфузию с большей скоростью. Только ревматоидный артрит Альтернативная схема последующего применения с большей скоростью инфузии Если у пациента не возникло серьезных инфузионных реакций на первую или последующую инфузию препарата Риксатон в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии препарата можно проводить с большей скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и в предыдущих инфузиях (4 мг/мл в объеме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/ч в течение первых 30 минут и со скоростью 600 мг/ч – в течение следующих 90 минут. Если пациент переносит большую скорость инфузии, в дальнейшем препарат можно вводить по этой схеме. Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьезные инфузионные реакции на предыдущее применение любого биологического лекарственного средства или ритуксимаба, не следует увеличивать скорость инфузии. Правила приготовления и хранения раствора Риксатон поставляется в стерильных без консервантов апирогенных флаконах для одноразового использования. Асептическое приготовление При приготовлении раствора для инфузий должна быть обеспечена асептичность. Приготовление должно проводиться: × обученным персоналом в асептических условиях в соответствии с принятыми нормами, учитывая асептическое приготовление парентеральных растворов; × в вытяжном шкафу с ламинарным потоком или в боксе биологической безопасности с применением стандартных мер предосторожности безопасного обращения с препаратами для внутривенного применения. Набирают нужное количество препарата Риксатон в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации ритуксимаба (1 – 4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) со стерильным апирогенным 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет), чтобы избежать пенообразования. Следует обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует сначала осмотреть на предмет посторонних включений или изменения окраски. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Этот лекарственный препарат применяется для лечения детей (в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) с ранее не леченной CD20-позитивной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой поздней стадии (ДВККЛ), лимфомой Беркитта (ЛБ)/лейкемией Беркитта (зрелоклеточной В-клеточной острой лейкемией) (ЛейБ) или Беркитт-подобной лимфомой (БПЛ) в комбинации с химиотерапией, а также для индукции ремиссии у детей (в возрасте от ≥ 2 до < 18 лет) с тяжелым активным ГПА и МПА в комбинации с глюкокортикоидами.

Опыт применения ритуксимаба в дозах, превышающих одобренные для внутривенного введения, в клинических исследованиях ограничен. На данный момент самая высокая внутривенная доза ритуксимаба, исследованная у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м 2). Эту дозу применяли в клиническом исследовании с возрастанием дозы у пациентов с хроническим лимфолейкозом. Дополнительных угроз безопасности пациентов выявлено не было. В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и внимательно наблюдать за состоянием пациента. В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трёх случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В двух других случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г.

Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз у взрослых

Общий профиль безопасности применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определён на основе данных о пациентах, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали лечение ритуксимабом либо в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), либо в комбинации с химиотерапией. Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших ритуксимаб, были связаны с инфузионной реакцией и развивались у большинства пациентов во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается во время последующих инфузий и составляет менее 1 % после введения восьмой дозы ритуксимаба. Случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались примерно у 30 – 55 % пациентов в ходе клинических исследований пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30 – 50 % пациентов с хроническим лимфолейкозом. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями были реакции, связанные с инфузией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»). Другие серьёзные побочные реакции включали реактивацию гепатита B и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»). Далее приводятся побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии ритуксимабом или при комбинированном лечении с химиотерапией. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 и < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100), редкие (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редкие (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке убывания серьёзности. Побочные реакции, выявленные только в ходе пострегистрационного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указаны в категории «частота неизвестна». Инфекции и инвазии: очень часто – бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; часто – сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В 1; нечасто – серьёзные вирусные инфекции 2, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; редко – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия; частота неизвестна – энтеровирусный менингоэнцефалит 2,3. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; часто – анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечасто – нарушения свёртывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редко – транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови 4; частота неизвестна – поздняя нейтропения 4. Со стороны иммунной системы: очень часто – инфузионные реакции 5, ангионевротический отёк; часто – повышенная чувствительность; нечасто – анафилаксия; редко – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов 5, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна – острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией 5. Нарушения обмена веществ, метаболизма: часто – гипергликемия, снижение массы тела, периферические отёки, отёки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия. Психические нарушения: нечасто – депрессия, нервозность. Со стороны нервной системы: часто – парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечасто – извращение вкуса; редко – периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва 6; частота неизвестна – краниальная нейропатия, утрата иной чувствительности 6. Со стороны органов зрения: часто – нарушения слезовыделения, конъюнктивит; редко – тяжёлая утрата зрения 6. З боку органов слуха и вестибулярного аппарата: частые – звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна – потеря слуха 6. Со стороны сердца: частые – инфаркт миокарда 5 и 7 *, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечастые – левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; единичные – тяжелые заболевания сердца 5 и 7; редкие – сердечная недостаточность 5 и 7. Со стороны сосудов: частые – артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия; редкие – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые – бронхоспазм 5, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, усиление кашля, насморк; нечастые – астма, облитерирующий бронхиолит, поражение легких, гипоксия; единичные – интерстициальное заболевание легких 8; редкие – дыхательная недостаточность 5; частота неизвестна – легочные инфильтраты. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые – тошнота; частые – рвота, диарея, абдоминальная боль, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечастые – вздутие живота; редкие – желудочно-кишечная перфорация 8. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – зуд, высыпания, алопеция*; частые – крапивница, потливость, ночная потливость, расстройства со стороны кожи*; редкие – тяжелые буллезные кожные реакции, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) 8. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – мышечный гипертонус, миалгия, боли в суставах, боль в спине, боль в шее, боли. Со стороны почек и мочевыделительной системы: редкие – почечная недостаточность 5. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто – боль в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, дрожь*, полиорганная недостаточность 5 *; единично – боль в месте инфузии. Обследования: очень часто – снижение уровня IgG. Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, отмеченных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался только на основе тяжелых реакций (≥ 3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI)). 1 В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе. 2 Также см. раздел «Инфекции» ниже. 3 Наблюдались во время постмаркетингового наблюдения 4 Также см. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже. 5 Также см. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Редко сообщалось о летальных случаях. 6 Признаки и симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдались в различное время в течение периода до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом. 7 Наблюдались преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксичной химиотерапией, а также ассоциировались преимущественно с связанными с инфузионными реакциями. 8 В том числе летальные случаи. Во время клинических исследований сообщалось о таких нежелательных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения ритуксимабом по сравнению с контрольными группами): токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия. Во время клинических исследований более чем у 50 % пациентов были зарегистрированы признаки и симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1 – 2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали приливы, ангионевротический отёк, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/высыпания, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжёлые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) наблюдались примерно у 12 % пациентов. В отдельных случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отёк лёгких и острая обратимая тромбоцитопения. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, либо тяжёлые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отёк лёгких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с меньшей или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась при последующих инфузиях и составляла < 1 % пациентов во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечение ритуксимабом. Описание отдельных побочных реакций. Инфекции. Ритуксимаб вызывает В-клеточное истощение примерно у 70 – 80 % пациентов, но только у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови. О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали ритуксимаб. Тяжёлые инфекции развились примерно у 4 % пациентов, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степени, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с частотой в группе наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение двухлетнего периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о других серьёзных вирусных инфекциях, как новых, так и реактивированных или обострившихся, в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьёзных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Каннингема (ДК) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникавшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались в ходе клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита B, большинство из которых наблюдались у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита B степеней 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составила 2 % при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0 % при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными. Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии ритуксимабом, вводимым в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно были лёгкими и обратимыми. Тяжёлая (степень 3/4) нейтропения возникала у 4,2 % пациентов, анемия – у 1,1 %, а тромбоцитопения – у 1,7 % пациентов. Во время поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5 % против 2 %, степень 3/4) и нейтропении (10 % против 4 %, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота возникновения тромбоцитопении была низкой (< 1 %, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В течение курса лечения в исследованиях с применением ритуксимаба в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб (R)-CHOP 88 % по сравнению с CHOP 79 %; R-FC 23 % по сравнению с FC 12 %), нейтропения (R-циклофосфамид, винкристин, преднизолон (CVP) 24 % по сравнению с CVP 14 %; R-CHOP 97 % по сравнению с CHOP 88 %; R-FC 30 % по сравнению с FC 19 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3 % по сравнению с FC 1 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе) обычно наблюдались с большей частотой, чем при применении только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и инвазий по сравнению с таковой у пациентов, получавших только химиотерапию. У исследованиях с участием ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25 % пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (то есть число нейтрофилов оставалось ниже 1 × 10 9 /л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (то есть число нейтрофилов ниже 1 × 10 9 /л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых число нейтрофилов восстановилось до 42-го дня) после лечения ритуксимабом в комбинации со схемой FC. Нет сообщений о различиях в частоте возникновения анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивавшейся более чем через четыре недели после последней инфузии ритуксимаба. В исследовании препарата как лечения первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по шкале Бине [Binet] наблюдалась большая частота побочных реакций в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11 % пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9 % пациентов в группе FC. В исследованиях ритуксимаба с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторно повышенный уровень IgM обычно возвращался как минимум к исходному уровню в течение 4 месяцев. Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы Во время клинических исследований монотерапии ритуксимабом о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось у 18,8 % пациентов, при этом чаще всего в сообщениях шла речь о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степени (в том числе желудочковой и наджелудочковой тахикардии) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца 3/4 степени была сопоставимой у пациентов, получавших ритуксимаб, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьёзных нежелательных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3 % пациентов, получавших ритуксимаб, по сравнению с < 1 % в группе наблюдения. В исследованиях применения ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-й и 4-й степени, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9 %) по сравнению с группой лечения по схеме CHOP (3 пациентов, 1,5 %). Все аритмии развивались либо во время инфузии ритуксимаба, либо были связаны с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца 3-й и 4-й степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При ХЛЛ общая частота нарушений со стороны сердца 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата как лечения первой линии (4 % R-FC, 3 % FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4 % R-FC, 4 % FC). Нарушения со стороны дыхательной системы Сообщалось о случаях интерстициального заболевания лёгких, некоторые с летальным исходом. Неврологические расстройства При лечении (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырёх пациентов (2 %), получавших терапию по схеме R-CHOP и имевших факторы риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые нарушения мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения по частоте других тромбоэмболических явлений не было. Напротив, у трёх пациентов (1,5 %) в группе лечения по схеме CHOP наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся в период последующего наблюдения. При ХЛЛ общая частота нарушений со стороны нервной системы 3-й или 4-й степеней была низкой как в исследовании первой линии (4 % R-FC, 4 % FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного заболевания (3 % R-FC, 3 % FC). Сообщалось о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Признаки и симптомы включали зрительные нарушения, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛ требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В сообщённых случаях отмечались определённые факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛ, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта В некоторых случаях у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев ритуксимаб назначался вместе с химиотерапией. Уровни IgG В клинических исследованиях поддерживающего лечения ритуксимабом при рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (НГН) (< 7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения ритуксимабом. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем возрастала, достигая значения выше НМН, но оставалась неизменной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НМН составляла около 60 % в группе приёма ритуксимаба в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено её уменьшение (36 % после 2 лет). Небольшое число случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках) наблюдалось у детей, получавших лечение ритуксимабом, которые иногда были тяжёлыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны. Реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них были летальными. Subпопуляции пациентов (монотерапия ритуксимабом) Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет): частота нежелательных реакций всех степеней тяжести и нежелательных реакций степени 3/4 у пациентов пожилого возраста была близка к частоте у более молодых пациентов (< 65 лет). Высокая опухолевая нагрузка У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота нежелательных реакций степени 3/4 была выше по сравнению с таковой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки (25,6 % против 15,4 %). Частота нежелательных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов. Повторное лечение Доля пациентов, сообщивших о нежелательных реакциях при повторном лечении дополнительными курсами ритуксимаба, была близка к количеству пациентов, сообщивших о нежелательных реакциях во время первичного лечения (нежелательные реакции всех степеней и степени 3/4). Subпопуляции пациентов (комбинированная терапия ритуксимабом) Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) Частота нежелательных реакций степени 3/4 со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченном или рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами (< 65 лет). Ритуксимаб в терапии ДВККЛ/ЛБ/ВЛБ/БПЛ у детей

Было проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование химиотерапии по протоколу Lymphome Malin B (LMB) с применением ритуксимаба детям (в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) с ранее не леченной распространенной CD20-позитивной ДВККЛ/ЛБ/ВЛБ/БПЛ. Всего ритуксимаб получили 309 детей, которые были включены в группу анализа безопасности. Детям, рандомизированным в группу химиотерапии LMB с ритуксимабом или включенным в ту часть исследования, которая проводилась по одногрупповой схеме, вводили ритуксимаб в дозе 375 мг/м² 2 площади поверхности тела, и они получили всего шесть внутривенных инфузий ритуксимаба (по две во время каждого из двух курсов индукционной терапии и по одной во время каждого из двух курсов консолидирующей терапии по схеме LMB). Профиль безопасности ритуксимаба у детей (в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) с ранее не леченной прогрессирующей стадией CD20-позитивной ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ в целом был сходен по типу, характеру и степени тяжести побочных реакций с известным профилем безопасности у взрослых пациентов с НХЛ и ХЛЛ. Однако добавление ритуксимаба к химиотерапии привело к повышению риска возникновения некоторых побочных реакций, в том числе инфекций (включая сепсис), по сравнению с таковым при применении только химиотерапии.

Опыт лечения ревматоидного артрита

Общий профиль безопасности применения ритуксимаба по поводу ревматоидного артрита определен на основании данных о пациентах, участвовавших в клинических исследованиях, и на основании данных постмаркетингового наблюдения. Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом (РА) средней и тяжелой степени обобщен в нижеприведенном разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили как минимум один курс лечения, и за ними велось наблюдение в течение периода продолжительностью от 6 месяцев до более 5 лет; примерно 2400 пациентов получили два или более курсов лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация о безопасности, собранная в ходе постмаркетингового наблюдения, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, наблюдавшийся в клинических исследованиях ритуксимаба (см. раздел «Противопоказания»). Дополнительно к метотрексату (10–25 мг/неделю) пациенты получали 2 курсов по 1000 мг ритуксимаба с двухнедельным интервалом. Инфузии ритуксимаба проводились после внутривенной инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизолон перорально в течение 15 дней. Далее приводятся нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований или в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб. Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 и < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100), единичные (≥ 1/10000 и < 1/1000), редкие (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных). В каждой группе по частоте нежелательные реакции приводятся в порядке убывания серьёзности. Наиболее частыми нежелательными реакциями на применение ритуксимаба были инфузионные реакции (ИР). Общая частота возникновения ИР в клинических исследованиях составила 23 % при первой инфузии и уменьшалась при последующих инфузиях. Серьёзные ИР были нечастыми (0,5 % пациентов) и наблюдались преимущественно во время начального курса лечения. Помимо нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях применения ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита, в ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Противопоказания») и реакциях, подобных сывороточной болезни. Инфекции и инвазии: очень частые – инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; частые – бронхит, синусит, гастроэнтерит, опоясывающий лишай стопы; редкие – ПМЛ, реактивация гепатита B; частота неизвестна: серьёзная вирусная инфекция 1, энтеровирусный менингоэнцефалит 2. С стороны крови и лимфатической системы: частые – нейтропения 2; нечастые: поздняя нейтропения 3; редкие: реакция, подобная сывороточной болезни. Со стороны иммунной системы, общие нарушения и реакции в месте введения: очень частые – инфузионные реакции 5 (артериальная гипертензия, тошнота, высыпания, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение горла, приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, утомляемость, орофарингеальная боль, периферические отеки, эритема); нечастые – инфузионные реакции 5 (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция). Нарушения обмена веществ, метаболизма: частые – гиперхолестеринемия. Психические нарушения: частые – депрессия, тревожность. Со стороны нервной системы: очень частые – головная боль; частые – парестезия, мигрень, головокружение, ишиас. Со стороны сердца: нечастые – стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; редкие – трепетание предсердий. Со стороны желудочно-кишечного тракта: частые – диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в ротовой полости, боль в верхних отделах живота. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – алопеция; редкие – токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса – Джонсона 7. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – артралгия/мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит. Обследования: очень частые – снижение уровней IgM 6; частые – снижение уровней IgG 6. 1 Также см. раздел «Инфекции» ниже. 2 Наблюдались во время постмаркетингового наблюдения. 3 Категория частоты, полученная на основе лабораторных показателей, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга во время клинических исследований. 4 Категория частоты, полученная на основе постмаркетинговых данных. 5 Реакции, возникающие во время или в течение 24 часов после инфузии. Также см. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Инфузионные реакции могут возникать вследствие гиперчувствительности и/или в связи с механизмом действия препарата. 6 Включает наблюдения, собранные в рамках рутинного лабораторного мониторинга. 7 Включая случаи с летальными исходами. Множественные курсы лечения Профиль побочных реакций при множественных курсах лечения близок к тому, что наблюдался после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения ритуксимабом была наибольшей в течение первых 6 месяцев, а затем уменьшалась. Чаще всего наблюдались инфузионные реакции (преимущественно во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции; все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения. Отдельные побочные реакции Инфузионные реакции Наиболее частыми побочными реакциями после приёма ритуксимаба во время клинических исследований были инфузионные реакции (ИР). Среди 3189 пациентов, получавших лечение ритуксимабом, у 1135 (36 %) развилась по меньшей мере одна ИР, у 733 из 3189 (23 %) пациентов развилась ИР после первой инфузии или первого курса лечения ритуксимабом. Частота ИР уменьшалась при последующих инфузиях. В клинических исследованиях серьёзные ИР возникали менее чем у 1 % (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось ИР степени 4 согласно общим токсикологическим критериям (ОТК) и летальных случаев в результате ИР во время клинических исследований. Доля случаев степени 3 по критериям ОТК и ИР, приведших к отмене лечения, снижалась в зависимости от курса, и такие случаи становились редкими, начиная с 3-го курса. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикоидов значительно уменьшала частоту и тяжесть ИР (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В постмаркетинговый период сообщалось о тяжёлых ИР с летальными исходами. В исследовании, целью которого была оценка безопасности быстрого введения инфузии ритуксимаба пациентам с ревматоидным артритом (РА), пациентам с активной формой РА средней или тяжелой степени, у которых не возникало серьезных ИР во время или в течение 24 часов после первой исследуемой инфузии, разрешалось вводить препарат в виде 2-часовой внутривенной инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных ИР на биологические препараты для лечения РА были исключены из исследования. Частота, типы и тяжесть ИР соответствовали ранее полученным данным. Серьезных ИР не наблюдалось. Инфекции Общая частота инфекций, о которых сообщали во время клинических исследований, составляла около 94 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших ритуксимаб. Большинство этих инфекций были легкой или умеренной степени тяжести и включали преимущественно инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были серьезными или требовали внутривенного введения антибиотиков, составляла примерно 4 на 100 пациенто-лет. Существенного роста частоты серьезных инфекций после многократных курсов лечения ритуксимабом не наблюдалось. В ходе клинических исследований сообщалось об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонии) с аналогичной частотой в группах лечения ритуксимабом и контрольных группах. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о серьезных вирусных инфекциях у пациентов с РА, получавших ритуксимаб. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения аутоиммунных заболеваний, включавших ревматоидный артрит (РА) и аутоиммунные заболевания, не являющиеся зарегистрированными показаниями для применения препарата, в частности системную красную волчанку (СКВ) и васкулит. Сообщалось о случаях реактивации гепатита B у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией (см. Подраздел «Неходжкинская лимфома»). Также сообщалось об единичных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В, у пациентов с РА, получавших ритуксимаб (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы О серьезных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение ритуксимабом, по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличения количества пациентов, у которых развились реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьезные), в ходе многократных курсов лечения не наблюдалось. Неврологические реакции Сообщалось о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Признаки и симптомы включали нарушения зрения, головную боль, эпилепсию и изменение психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались гипертензией. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛ необходимо подтвердить с помощью томографии головного мозга. В сообщенных случаях имелись определенные факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛ, в частности сопутствующее заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия. Нейтропения Случаи нейтропении наблюдались при лечении ритуксимабом, большинство из которых были транзиторными и имели легкую или умеренную степень тяжести. Нейтропения может возникнуть через несколько месяцев после введения ритуксимаба (см. раздел «Противопоказания»). В период плацебо-контролируемых фаз клинических исследований у 0,94 % (13 из 1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и у 0,27 % (2 из 731) пациентов группы плацебо развилась тяжелая нейтропения. В постмаркетинговый период редко сообщалось о нейтропенических явлениях, включая тяжелую позднюю нейтропению и персистирующую нейтропению, некоторые из этих явлений были связаны с летальными инфекциями. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса – Джонсона, некоторые из них были летальными. Отклонения лабораторных показателей Гипогаммаглобулинемия (IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб. Не наблюдалось повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgM (см. раздел «Противопоказания»). Небольшое количество спонтанных и описанных в литературных источниках случаев гипогаммаглобулинемии наблюдалось у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих случаев были тяжелыми и требовали длительной заместительной иммуноглобулиновой терапии. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны. Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопический полиангиит (МПА) Индукция ремиссии у взрослых (исследование 1 ГПА/ МПА) В клиническом исследовании 1 ГПА и МПА 99 взрослых пациентов получали лечение с целью индукции ремиссии ГПА и МПА ритуксимабом (375 мг/м 2 один раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикоидами. Ниже указаны побочные реакции, которые наблюдались в течение 6 месяцев у ≥ 5 % взрослых пациентов группы применения ритуксимаба и которые имели большую частоту возникновения, чем в группе сравнения, в исследовании 1 ГПА/ МПА (ритуксимаб, n = 99) или во время постмаркетингового наблюдения. Побочные реакции сгруппированы по системно-органным классам согласно MedDRA. Инфекции и инвазии: инфекции мочевыводящих путей (7 %), бронхит (5 %), опоясывающий лишай (5 %), назофарингит (5 %), серьезная вирусная инфекция 1,2 (частота неизвестна), энтеровирусный менингоэнцефалит 1 (частота неизвестна). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (7 %). Нарушения со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов (5 %). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гиперкалиемия (5 %). Психические расстройства: бессонница (14 %). Нарушения со стороны нервной системы: головокружение (10 %), тремор (10 %). Сосудистые нарушения: артериальная гипертензия (12 %), приливы (5 %). Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: кашель (12 %), одышка (11 %), носовое кровотечение (11 %), заложенность носа (6 %). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (18 %), диспепсия (6 %), запор (5 %). Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне (7 %). Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: спазмы в мышцах (18 %), артралгия (15 %), боль в спине (10 %), слабость в мышцах (5 %), боль в мышцах и костях (5 %), боль в конечностях (5 %). Общие нарушения и реакции в месте введения: периферический отек (16 %). Исследования: снижение уровня гемоглобина (6 %). 1 Наблюдалось during постмаркетингового наблюдения. 2 См. также раздел «Инфекции» ниже. Поддерживающая терапия у взрослых (исследование 2 ГПА/МПА) В исследовании 2 ГПА/МПА всего 57 взрослых пациентов с тяжелой активной формой ГПА и МПА получали лечение ритуксимабом для поддержания ремиссии. Ниже указаны побочные реакции, которые возникали у ≥ 5 % взрослых пациентов группы применения ритуксимаба и которые имели большую частоту возникновения, чем в группе сравнения, в исследовании 2 ГПА/МПА (ритуксимаб, n = 57) или во время постмаркетингового наблюдения. Инфекции и инвазии: бронхит (14 %), ринит (5 %), серьезная вирусная инфекция 1,2 (частота неизвестна), энтеровирусный менингоэнцефалит 1 (частота неизвестна). Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: одышка (9 %). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея (7 %). Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: лихорадка (9 %), гриппоподобные симптомы (5 %), периферические отеки (5 %). Травмы, отравления и процедурные осложнения: инфузионные реакции 3 (12 %). 1 Наблюдалось during постмаркетингового наблюдения. 2 См. также подраздел «Инфекции» ниже. 3 Подробная информация об инфузионных реакциях представлена в разделе «Описание отдельных побочных реакций». Общий профиль безопасности соответствовал установленному профилю безопасности применения ритуксимаба по одобренным аутоиммунным показаниям, включая гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит. Всего у 4 % пациентов в группе ритуксимаба наблюдались нежелательные реакции, приводившие к прекращению лечения. Большинство нежелательных реакций в группе ритуксимаба были слабой или умеренной степени тяжести. Ни у одного пациента в группе ритуксимаба не зарегистрировано летальных нежелательных реакций. Наиболее частыми нежелательными реакциями были реакции, связанные с инфузией, и инфекции. Долгосрочное последующее наблюдение (исследование 3 ГПА/МПА) В долгосрочном обсервационном исследовании безопасности 97 пациентов с ГПА и МПА получали лечение ритуксимабом (в среднем 8 инфузий [диапазон 1–28]) в течение периода до 4 лет в соответствии со стандартной практикой и оценкой врача. Общий профиль безопасности соответствовал установленному профилю безопасности применения ритуксимаба у пациентов с ГПА и МПА. Никаких новых нежелательных реакций не зарегистрировано. Дети Открытое исследование с одной группой было проведено с участием 25 детей с тяжёлым активным ГПА или МПА. Общий период исследования состоял из 6-месячной фазы индукции ремиссии с минимальным периодом наблюдения продолжительностью 18 месяцев, всего до 4,5 года. В ходе фазы наблюдения ритуксимаб применяли по усмотрению исследователя (17 из 25 пациентов получали дополнительное лечение ритуксимабом). Допускалось также сопутствующее лечение другими иммуносупрессивными средствами. Нежелательными реакциями считались явления, возникавшие с частотой ≥ 10 %, в том числе: инфекции (17 пациентов [68 %] в фазе индукции ремиссии; 23 пациентов [92 %] в течение общего периода исследования), инфузионные реакции (15 пациентов [60 %] в фазе индукции ремиссии; 17 пациентов [68 %] в течение общего периода исследования) и тошнота (4 пациенты [16 %] в фазе индукции ремиссии; 5 пациентов [20 %] в течение общего периода исследования). Протяжение всего периода исследования профиль безопасности ритуксимаба соответствовал установленному в фазе индукции ремиссии. Профиль безопасности ритуксимаба у детей с ГПА или МПА соответствовал по типу, характеру и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов при применении по одобренным аутоиммунным показаниям, включая ГПА или МПА у взрослых пациентов.

Инфузионные реакции Инфузионные реакции в исследовании 1 ГПА/МПА (исследование индукции ремиссии у взрослых) определялись как любая побочная реакция, которая развилась в течение 24 часов после инфузии и считалась исследователем связанной с инфузией в популяции для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение ритуксимабом, и у 12 (12 %) из них развилась по меньшей мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были степени тяжести 1 или 2 по критериям ОТК. Наиболее распространенными инфузионными реакциями были синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение горла и тремор. Ритуксимаб применяли в комбинации с внутривенными глюкокортикоидами, что может уменьшить частоту и тяжесть инфузионных реакций. В исследовании 2 ГПА/МПА (исследование поддерживающей терапии у взрослых) у 7 из 57 (12 %) пациентов в группе ритуксимаба наблюдалась по меньшей мере одна инфузионная реакция. Частота возникновения инфузионных реакций была наибольшей во время или после первой инфузии (9 %) и уменьшалась при последующих инфузиях (< 4 %). Все симптомы инфузионных реакций были легкой или умеренной степени тяжести, и большинство из них касались нарушений со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения и нарушений со стороны кожи и подкожной клетчатки. В клиническом исследовании с участием детей с ГПА или МПА сообщалось об инфузионных реакциях преимущественно во время первой инфузии (8 пациентов [32 %]), а затем их частота уменьшалась с течением времени с каждой последующей инфузией ритуксимаба (20 % во время второй инфузии, 12 % во время третьей инфузии и 8 % во время четвертой инфузии). Наиболее распространёнными симптомами инфузионных реакций, о которых сообщалось во время этапа индукции ремиссии, были: головная боль, сыпь, ринорея и гипертермия (по 8 % для каждого симптома). Наблюдавшиеся симптомы инфузионных реакций были похожи на известные симптомы у взрослых пациентов с ГПА или МПА, получавших ритуксимаб. Большинство инфузионных реакций имели степень тяжести 1 и 2; также сообщалось о двух несерьёзных инфузионных реакциях степени тяжести 3, а об инфузионных реакциях 4-й и 5-й степеней не сообщалось. У одного пациента наблюдалась одна серьёзная инфузионная реакция степени тяжести 2 (генерализованный отёк, который прошёл после лечения).

Инфекции

В исследовании 1 ГПА/МПА общая частота инфекций составляла примерно 237 на 100 пациенто-лет (95 % ДИ 197–285) через 6 месяцев как первичной конечной точки. Большинство инфекций были лёгкой или умеренной степени тяжести и включали преимущественно инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающего герпеса и инфекций мочевыводящих путей. Частота серьёзных инфекций составляла примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьёзной инфекцией в группе ритуксимаба была пневмония с частотой 4 %. В исследовании 2 ГПА/МПА у 30 из 57 (53 %) пациентов в группе ритуксимаба наблюдались инфекции. Частота возникновения инфекций всех степеней тяжести была схожей в обеих группах. Преимущественно инфекции были лёгкой и умеренной степени тяжести. Наиболее распространёнными инфекциями в группе ритуксимаба были инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота возникновения серьёзных инфекций была схожей в обеих группах (примерно 12 %). Наиболее частой серьёзной инфекцией в группе ритуксимаба был бронхит лёгкой или умеренной степени тяжести. В клиническом исследовании с участием детей с тяжёлой, активной формой ГПА и МПА 91 % зарегистрированных инфекций были несерьёзными, а 90 % – лёгкой и умеренной степени тяжести. Наиболее распространёнными инфекциями в общей фазе были: инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП) (48 %), грипп (24 %), конъюнктивит (20 %), назофарингит (20 %), инфекции нижних дыхательных путей (16 %), синусит (16 %), вирусные ИВДП (16 %), ушные инфекции (12 %), гастроэнтерит (12 %), фарингит (12 %), инфекции мочевыводящих путей (12 %). Серьёзные инфекции были зарегистрированы у 7 пациентов (28 %) и включали грипп (2 пациенты [8 %]) и инфекции нижних дыхательных путей (2 пациенты [8 %]), о которых сообщалось чаще всего. В постмаркетинговый период сообщалось о серьёзных вирусных инфекциях у пациентов с ГПА/МПА, получавших лечение ритуксимабом.

Злокачественные новообразования. В клиническом исследовании индукции ремиссии частота возникновения злокачественных новообразований у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом, составила 2,00 на 100 пациенто-лет на момент завершения исследования (когда для последнего пациента был завершён период наблюдения). По стандартизованному коэффициенту частоты, частота злокачественных новообразований была сходной с таковой у пациентов с васкулитом, ассоциированным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. В клиническом исследовании с участием детей случаи злокачественных новообразований в течение 54-месячного периода наблюдения не регистрировались.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы. В клиническом исследовании индукции ремиссии кардиальные расстройства наблюдались с частотой приблизительно 273 случаев на 100 пациенто-лет (95 % доверительный интервал 149–470) по состоянию на первичную конечную точку 6 месяцев. Частота серьёзных кардиальных явлений составила 2,1 случая на 100 пациенто-лет (95 % доверительный интервал 3–15). Чаще всего сообщалось о тахикардии (4 %) и фибрилляции предсердий (3 %) (см. раздел «Особенности применения»). Неврологические явления

Получены сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) / синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛЭ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы включали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без неё. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛЭ необходимо подтвердить путём обследования головного мозга с помощью томографии. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛЭ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация гепатита B

В постмаркетинговом периоде у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб, наблюдались случаи реактивации гепатита B, которые иногда были летальными.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у взрослых пациентов и детей с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом. В исследовании 1 ГПА/МПА через 6 месяцев в группе ритуксимаба 27 %, 58 % и 51 % пациентов с нормальными уровнями иммуноглобулинов в начале лечения имели низкие уровни IgA, IgG и IgM соответственно по сравнению с 25 %, 50 % и 46 % в группе циклофосфамида. Частота общих инфекций и серьёзных инфекций не увеличивалась после снижения уровней IgA, IgG или IgM. В исследовании 2 ГПА/МПА не было выявлено клинически значимых различий между двумя группами лечения или снижения уровней общего иммуноглобулина, IgG, IgM или IgA на протяжении всего исследования. В клиническом испытании с участием детей на протяжении всего периода исследования у 3 из 25 (12 %) пациентов отмечалась гипогаммаглобулинемия, 18 пациентов (72 %) имели длительное снижение уровня IgG (то есть уровень Ig ниже нижней границы нормы в течение по меньшей мере 4 месяцев), из них у 15 пациентов также наблюдалось длительное снижение уровня IgM. Троє пацієнтов получали внутривенную терапию иммуноглобулином (IV-IG). Учитывая ограниченность данных, нельзя сделать однозначных выводов о том, приводило ли длительное снижение уровней IgG и IgM к повышенному риску серьёзных инфекций у этих пациентов. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны. Нейтропения В исследовании 1 ГПА/МПА у 24 % пациентов в группе применения ритуксимаба (один курс) и у 23 % пациентов в группе применения циклофосфамида развилась нейтропения 3-й степени или выше по критериям ЗТК. Нейтропения не ассоциировалась с увеличением частоты серьёзных инфекций у пациентов, получавших ритуксимаб. В исследовании 2 ГПА/МПА частота развития нейтропении любой степени составила 0 % в группе ритуксимаба по сравнению с 5 % в группе азатиоприна. Реакции со стороны кожи и подкожных тканей Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них были летальными. Вульгарная пузырчатка Резюме профиля безопасности в ВП-исследовании 1 и ВП-исследовании 2 Профиль безопасности применения ритуксимаба в комбинации с краткосрочными низкими дозами глюкокортикоидов для лечения пациентов с вульгарной пузырчаткой изучался в ходе рандомизированного, контролируемого, многоцентрового, открытого исследования фазы 3 с участием пациентов с вульгарной пузырчаткой (ВП), в которое было включено 38 пациентов с вульгарной пузырчаткой, рандомизированных в группу ритуксимаба (ВП-исследование 1). Пациенты, рандомизированные в группу ритуксимаба, получали начальную дозу 1000 мг внутривенно в 1-й день исследования, а вторую дозу 1000 мг внутривенно – на 15-й день исследования. Поддерживающие дозы по 500 мг внутривенно применялись через 12 и 18 месяцев. Пациенты могли получать 1000 мг внутривенно в момент рецидива. В ВП-исследовании 2 (рандомизированном, двойном слепом, с двойным маскированием, с активным сравнением, многоцентровом исследовании эффективности и безопасности применения ритуксимаба по сравнению с микофенолата мофетилом (ММФ) пациентам с умеренной и тяжёлой ВП, нуждавшимся в пероральном применении кортикостероидов) 67 пациентов с ВП получали ритуксимаб (сначала 1000 мг внутривенно в день 1, затем 1000 мг внутривенно на день 15 с повтором на 24 и 26 недели) в течение 52 недель. Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной совпадал с таковым у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом. Перечень побочных реакций Побочные реакции, представленные ниже, наблюдались с частотой ≥ 5 % у пациентов с пузырчаткой обыкновенной, получавших ритуксимаб, при ≥ 2 % абсолютной разнице частоты между группой, получавшей ритуксимаб, и группой преднизона в стандартной дозе до 24-го месяца. Ни один пациент не прекратил лечение из-за побочных реакций. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, применявших ритуксимаб для лечения пузырчатки обыкновенной, в ходе ВП-исследования 1 до 24-го месяца и ВП-исследования 2 до 52-й недели: Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей; часто – герпесвирусная инфекция, опоясывающий лишай, герпес слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит, назофарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна – серьёзная вирусная инфекция 1,2, энтеровирусный менингоэнцефалит 1. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): часто – папиллома кожи. Психические расстройства: очень часто – стойкое депрессивное расстройство; часто – большое депрессивное расстройство, раздражительность. Расстройства со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение. Расстройства со стороны сердца: часто – тахикардия. Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – боль в верхней части живота. Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – алопеция, частые – зуд, крапивница, нарушения со стороны кожи. Расстройства со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – боль в мышцах и костях, артралгия, боль в спине. Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: частые – утомляемость, астения, пирексия. Травмы, отравления и процедурные осложнения: очень частые – инфузионные реакции 3. 1 Наблюдалось во время постмаркетингового наблюдения. 2 См. также подраздел «Инфекции» ниже. 3 Инфузионные реакции ВП-исследования 1 включали симптомы, собранные во время следующего запланированного визита после каждой инфузии, и побочные реакции, наблюдавшиеся в день или на следующий день после инфузии. Наиболее частые инфузионные реакции/предпочтительные термины включали головную боль, озноб, повышенное артериальное давление, тошноту, астению и боли. Наиболее распространённые симптомы инфузионной реакции (предпочтительные термины) в исследовании 2 ВП включали одышку, эритему, гипергидроз, приливы/приливы жара, гипотензию/низкое артериальное давление и сыпь/зудящую сыпь. Описание отдельных побочных реакций Инфузионные реакции Во время ВП-исследования 1 инфузионные реакции были частыми (58 %). Почти все инфузионные реакции были слабой или умеренной степени тяжести. Количество пациентов, у которых наблюдались инфузионные реакции, составило 29 % (11 пациентов), 40 % (15 пациентов), 13 % (5 пациентов) и 10 % (4 пациентов) после первой, второй, третьей и четвёртой инфузии соответственно. Ни один пациент не прекратил лечение из-за инфузионных реакций. Симптомы инфузионных реакций по типу и степени тяжести были аналогичны симптомам, наблюдавшимся у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом. В ВП-исследовании 2 инфузионные реакции возникали преимущественно во время первой инфузии, а их частота уменьшалась при последующих инфузиях: у 17,9 %, 4,5 %, 3 % и 3 % пациентов инфузионные реакции отмечались during первой, второй, третьей и четвёртой инфузий соответственно. Инфузионные реакции, по крайней мере одна из которых наблюдалась у 11/15 пациентов, были 1 или 2 степени тяжести. У 4/15 пациентов сообщалось об инфузионных реакциях ≥ 3 степени, приведших к прекращению лечения ритуксимабом; у 3 из 4 пациентов наблюдались серьёзные (угрожающие жизни) инфузионные реакции. Серьёзные инфузионные реакции возникали во время первой (2 пациенты) или второй (1 пациент) инфузии и проходили при симптоматическом лечении. Инфекции Во время ВП-исследования 1 у четырнадцати пациентов (37 %) в группе ритуксимаба зафиксированы инфекции, связанные с лечением, по сравнению с 15 пациентами (42 %) в группе преднизона в стандартной дозе. Наиболее частые инфекции в группе ритуксимаба включали вирус простого герпеса и инфекции, вызванные вирусами герпеса, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции и конъюнктивит. У трёх пациентов (8 %) в группе ритуксимаба зафиксировано всего 5 серьёзных инфекций (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, инфекционный тромбоз, межпозвоночный дискит, лёгочная инфекция, стафилококковый сепсис). У одного пациента (3 %) в группе преднизона в стандартной дозе зафиксирована серьёзная инфекция (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii). В ВП-исследовании 2 инфекции возникли у 42 пациентов (62,7 %) в группе ритуксимаба. Наиболее частыми инфекциями в группе ритуксимаба были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кандидоз полости рта и инфекция мочевыводящих путей. У 6 пациентов (9 %) в группе ритуксимаба были зарегистрированы серьёзные инфекции. В постмаркетинговый период сообщалось о серьёзных вирусных инфекциях у пациентов с ПВ, получавших ритуксимаб. Отклонения лабораторных показателей от нормы В ВП-исследовании 2 в группе ритуксимаба очень часто наблюдалось преходящее уменьшение количества лимфоцитов, обусловленное уменьшением периферических популяций Т-клеток, а также преходящее снижение уровня фосфора после инфузии. Считалось, что эти реакции вызваны внутривенной инфузией метилпреднизолона при премедикации. В исследовании 2 ПВ часто наблюдалось снижение уровня IgG, а снижение уровня IgM – очень часто, однако не было никаких доказательств повышенного риска серьёзных инфекций после снижения уровней IgG или IgM. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

36 месяцев. Срок годности готового раствора для инфузий: · После асептического разведения в растворе натрия хлорида химическая и физическая стабильность Риксатона, разведённого в 0,9 % растворе натрия хлорида, продемонстрирована в течение 30 дней при хранении при температуре от 2 до 8 °С и после этого в течение 24 часов при комнатной температуре (≤ 25 ⁰С). · После асептического разведения в растворе глюкозы химическая и физическая стабильность Риксатона, разведённого в 5 % растворе глюкозы, продемонстрирована в течение 24 часов при хранении при температуре от 2 до 8 °С и после этого в течение 12 часов при комнатной температуре (≤ 25 ⁰С). С микробиологической точки зрения, готовый раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если готовый раствор не использован немедленно, срок годности и условия хранения перед применением являются ответственностью пользователя и обычно не должны превышать 24 часов при хранении при температуре от 2 до 8 °С, за исключением случаев, когда разведение проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в наружной картонной упаковке с целью защиты от света. Хранить в месте, недоступном для детей. Хранить без холодильника в наружной упаковке при температуре 30 °C до 7 дней, но не превышая срок годности для готового продукта. Об условиях хранения лекарственного средства после разведения см. раздел «Срок годности готового раствора для инфузий».

По 10 мл (100 мг) или по 50 мл (500 мг) во флаконе; по 2 или 3 флакона по 10 мл в картонной коробке; по 1 или 2 флакона по 50 мл в картонной коробке.

Вы не добавили текст для перевода. Пожалуйста, пришлите секцию инструкции на украинском языке, которую нужно перевести на русский, и я переведу её, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

1. Сандоз ГмбХ – Бизнес подразделение технологической разработки и производства биологических лекарственных средств Шафтенау (БТДМ ДПС). 2. Лек Фармацевтическая компания д.д. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 1. Биохемиштрассе 10, 6336 Лангкампфен, Австрия. 2. Веровшкова 57, Любляна 1526, Словения.