Риксатон 10 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РИКСАТОН 10 МГ/МЛ (RIXATHON 10 MG/ML)

действующее вещество: ритуксимаб; 1 мл препарата содержит 10 мг ритуксимаба; 1 флакон (10 мл) содержит 100 мг ритуксимаба; 1 флакон (50 мл) содержит 500 мг ритуксимаба; вспомогательные вещества: натрия цитрат, натрия хлорид, полисорбат 80, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антитела с лекарственным средством. Ингибиторы CD20 (кластеры дифференцировки 20). Ритуксимаб. Код АТХ L01F A01. Фармакологические свойства Фармакодинамика Ритуксимаб – это генно-инженерные химерные моноклональные антитела мыши/человека, которые представляют собой гликозилированный иммуноглобулин с последовательностями из постоянного домена IgG1 человека и легких и тяжелых цепей вариабельных доменов мыши. Антитела вырабатываются культурой суспензии клеток млекопитающих (яичниками китайского хомячка) и очищаются с помощью аффинной хроматографии и ионного обмена с применением особых процедур инактивации и удаления вирусов. Ритуксимаб специфично связывается с трансмембранным антигеном CD20, неогликозилированным фосфопротеином, расположенным на пре-В-лимфоцитах и зрелых лимфоцитах. Этот антиген экспрессируется более чем у 95 % всех В-клеток неходжкинских лимфом. CD20 расположен на нормальных и злокачественных В-клетках, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, здоровых плазматических клетках и здоровых клетках других тканей. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и не удаляется из клеточной мембраны в окружающую среду. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами. Домен Fab ритуксимаба связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах, а домен Fс инициирует иммунологические реакции, которые вызывают лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ) вследствие связывания C1q и антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ), опосредованную одним или несколькими рецепторами Fcγ на поверхности гранулоцитов, макрофагов и NK-клеток. Также было продемонстрировано, что связывание ритуксимаба с антигеном CD20 на В-лимфоцитах индуцирует гибель клеток вследствие апоптоза. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается до уровня ниже нормы. У пациентов, леченных по поводу злокачественных заболеваний крови, через 6 месяцев количество В-клеток начинает восстанавливаться, возвращаясь к норме в течение 12 месяцев после завершения терапии, однако у некоторых пациентов продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть дольше (в среднем 23 месяце после индукционной терапии). У пациентов с гранулематозом с полиангиитом или микроскопическим полиангиитом число периферических В-клеток в крови уменьшилось до < 10 клеток/мкл после двух инфузий ритуксимаба в дозе 375 мг/м 2 с частотой введения один раз в неделю и оставалось на этом уровне у большинства пациентов до 6 месяцев. Признаки восстановления числа В-клеток до уровня > 10 клеток/мкл наблюдались у большинства пациентов: у 81 % – до 12-го месяца, у 87 % – до 18-го месяца. Фармакокинетика Неходжкинская лимфома По данным популяционного фармакокинетического анализа у 298 пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении ритуксимаба как монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме лечения CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) (дозы ритуксимаба составляли от 100 до 500 мг/м 2) неспецифический клиренс (CL 1), специфический клиренс (CL 2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и центральный объем распределения (V 1) составляли 0,14 л/сутки, 0,59 л/сутки и 2,71 л соответственно. Медиана терминального периода полувыведения ритуксимаба составляла 22 дней (от 6,1 до 52 дней). Исходный уровень CD19-позитивных клеток и размер опухолевого очага влияют на CL 2 ритуксимаба, применяемого в дозе 375 мг/м 2 внутривенно один раз в неделю в течение 4 недель (по данным о 161 пациенте). Показатель CL 2 был выше у пациентов с более высоким уровнем CD19-позитивных клеток или большим размером опухолевого очага. Однако индивидуальная вариабельность CL 2 сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD19-позитивных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V 1 зависят от величины площади поверхности тела и от химиотерапии по схеме СНОР. Такая вариабельность V 1 (27,1 % и 19,0 %) за счёт колебания площади поверхности тела (1,53–2,32 м 2) и одновременной терапии по схеме лечения СНОР соответственно была относительно незначительной. Влияния возраста, пола и общего состояния пациента по ВОЗ на фармакокинетику ритуксимаба не отмечалось. Нет оснований ожидать существенного уменьшения фармакокинетических показателей ритуксимаба в результате коррекции его дозы с учётом любой из исследованных ковариат. В случае введения ритуксимаба путём внутривенной инфузии в дозе 375 мг/м 2 с недельными интервалами (всего 4 доз) 203 пациентам с неходжкинской лимфомой, ранее не получавшим ритуксимаб, средняя C max после четвёртой инфузии составляла 486 мкг/мл (диапазон от 77,5 до 996,6 мкг/мл). Ритуксимаб был обнаружен в сыворотке крови пациентов через 3–6 месяцев после завершения последнего курса лечения. При введении ритуксимаба в дозе 375 мг/м 2 путём внутривенной инфузии с недельными интервалами (всего 8 доз) 37 пациентам с неходжкинской лимфомой средняя C max возрастала с каждой последующей инфузией, изменяясь от среднего значения 243 мкг/мл (диапазон от 16 до 582 мкг/мл) после первой инфузии до 550 мкг/мл (диапазон от 171 до 1177 мкг/мл) после восьмой инфузии. Фармакокинетический профиль ритуксимаба (6 инфузий по 375 мг/м 2), применяемого в комбинации с 6 циклами химиотерапии СНОР, был практически таким же, как и при монотерапии. Дети с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ В клиническом исследовании, которое изучало детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, фармакокинетику исследовали в подгруппе из 35 пациентов в возрасте от 3 лет. Фармакокинетика была сопоставимой в двух возрастных группах (≥ 3 до < 12 лет против ≥ 12 до < 18 лет). После двух внутривенных инфузий 375 мг/м 2 ритуксимаба в каждом из двух индукционных курсов (циклы 1 и 2) с последующей внутривенной инфузией 375 мг/м 2 ритуксимаба в каждом из курсов консолидации (циклы 3 и 4) максимальная концентрация наблюдалась после четвёртой инфузии (цикл 2), среднее геометрическое значение которой составляло 347 мкг/мл и далее постепенно снижалось (цикл 4: 247 мкг/мл). При применении этого режима дозирования поддерживались следующие наименьшие уровни: геометрические средние: 41,8 мкг мл (цикл перед дозой 2; после 1 цикла), 67,7 мкг/мл (цикл перед дозой 3, после 2 циклов) и 58,5 мкг/мл (цикл перед дозой 4, после 3 циклов). Средний период полувыведения у пациентов в возрасте от 3 лет составлял 26 дней. Фармакокинетические характеристики ритуксимаба у детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ были схожими с наблюдавшимися у взрослых пациентов с НХЛ. Фармакокинетических данных по пациентам возрастной группы от ≥ 6 месяцев до < 3 лет нет, однако прогноз популяционного фармакокинетического анализа указывает на сопоставимую системную экспозицию (площадь под кривой «концентрация/время» (AUC), C min ) в этой возрастной группе по сравнению с группой пациентов в возрасте ≥ 3 лет (таблица 1). Меньший исходный размер опухоли связан с более высокой экспозицией препарата вследствие меньшего зависящего от времени клиренса, однако системная экспозиция, на которую влияют различные размеры опухоли, остаётся в диапазоне экспозиции, которая была эффективной и имела приемлемый профиль безопасности. Таблица 1. Прогнозируемые фармакокинетические параметры при соблюдении режима дозирования ритуксимаба у детей с ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ Возрастная группа от ≥ 6 месяцев до < 3 лет от ≥ 3 лет до < 12 лет от ≥ 12 лет до < 18 лет C min (мкг/мл) 47,5 (0,01-179) 51,4 (0,00-182) 44,1 (0,00-149) AUC 1-4 циклы (мкг∙сут/мл) 13501 (278-31070) 11609 (135-31157) 11467 (110-27066) Результаты представлены как медиана (min / max); C min является преддозой цикла 4. Хронический лимфолейкоз Ритуксимаб применяли путём внутривенной инфузии: первая доза 375 мг/м 2 была повышена до 500 мг/м 2 в каждом цикле из 5 доз в комбинации с флударабином и циклофосфамидом при хроническом лимфолейкозе. Средняя максимальная концентрация (C max ) (N = 15) после пятой инфузии 500 мг/м 2 ритуксимаба составила 408 мкг/мл (диапазон 97–764 мкг/мл), средний терминальный период полувыведения – 32 дня (от 14 до 62 дней). Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит Взрослые Популяционный фармакокинетический анализ данных 97 пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, которые получили 4 дозы ритуксимаба по 375 мг/м 2 еженедельно, показал, что средний терминальный период полувыведения составил 23 дня (диапазон 9 – 49 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объём распределения составили 0,313 л/сутки (диапазон 0,116 – 0,726 л/сутки) и 4,50 л (диапазон 2,25 – 7,39 л) соответственно. Максимальная концентрация в течение первых 180 дней (C max ), минимальная концентрация на 180-й день (C 180 ) и кумулятивная площадь под кривой «концентрация/время» в течение 180 дней (AUC 180 ) составили (медиана [диапазон]) 372,6 (252,3–533,5) мкг/мл, 2,1 (0–29,3) мкг/мл и 10302 (3653–21874) мкг / мл∙сутки соответственно. Дети Популяционный фармакокинетический анализ данных 25 детей (в возрасте 6–17 лет) с ГПА и МПА, которые получали четыре дозы по 375 мг/м 2 ритуксимаба один раз в неделю, средний конечный период полувыведения составил 22 дня (диапазон от 11 до 42 дней). Средний клиренс ритуксимаба и объём распределения составили 0,221 л/сутки (диапазон от 0,0996 до 0,381 л/сутки) и 2,27 л (диапазон от 1,43 до 3,17 л) соответственно. Максимальная концентрация в течение первых 180 дней (C max ), минимальная концентрация на 180-й день (C 180 ) и кумулятивная площадь под кривой «концентрация/время» в течение 180 дней (AUC 180 ) составили (медиана [диапазон]) 382,8 (270,6–513,6) мкг/мл, 0,9 (0–17,7) мкг/мл и 9787 (4838–20446) мкг / мл∙сутки соответственно. Фармакокинетические параметры ритуксимаба у детей с ГПА или МПА были сходными с таковыми у взрослых с ГПА или МПА, учитывая влияние площади поверхности тела на параметры клиренса и объёма распределения.

Буллёзная пемфигоидная... [переведено далее]

Вульгарная пузырчатка. Фармакокинетические параметры у взрослых пациентов с вульгарной пузырчаткой, которые получали по 1000 мг ритуксимаба в дни 1, 15, 168 и 182, сведены в таблицу 2.

Таблица 2. Популяционные фармакокинетические параметры у взрослых пациентов с вульгарной пузырчаткой, полученные в ВП-исследовании 2

Параметр | Инфузионный цикл 1-й цикл на 1000 мг день 1 и день 15 N = 67 | 2-й цикл на 1000 мг день 168 и день 182 N = 67 Период полувыведения (дни), медиана (диапазон) | 21,0 (9,3–36,2) | 26,5 (16,4–42,8) Клиренс (л/день), среднее (диапазон) | 391 (159–1510) | 247 (128–454) Центральный объём распределения (л), среднее (диапазон) | 3,52 (2,48–5,22) | 3,52 (2,48–5,22)

После первых двух введений ритуксимаба (в 1 и на 15 день, что соответствует циклу 1) его фармакокинетические параметры у пациентов с вульгарной пузырчаткой были сходными с таковыми у пациентов с ГПА/МПА. После двух последних введений (на 168 и 182 день, что соответствует циклу 2) клиренс ритуксимаба уменьшился, тогда как центральный объём распределения оставался неизменным.

Ревматоидный артрит. После двух внутривенных инфузий ритуксимаба в дозе 1000 мг с двухнедельным перерывом средний терминальный период полувыведения составил 20,8 дня (от 8,58 до 35,9 дня), средний системный клиренс – 0,23 л/сутки (от 0,091 до 0,67 л/сутки), а средний равновесный объём распределения – 4,61 л (от 1,7 до 7,51 л). По данным популяционного фармакокинетического анализа системный клиренс и период полувыведения составили 0,26 л/сутки и 20,4 дня соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа площадь поверхности тела и пол пациента были наиболее значимыми ковариатами, объясняющими индивидуальную вариабельность фармакокинетических показателей препарата. После коррекции дозы по площади поверхности тела пациенты мужского пола имели больший объём распределения и клиренс, чем пациенты женского пола. Связанные с полом пациента различия в фармакокинетических показателях не имели клинического значения, поэтому коррекция дозы не требуется. Информация о фармакокинетических показателях у пациентов с нарушением функции печени или почек отсутствует. Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух внутривенных введений по 500 мг или 1000 мг на 1-й и на 15-й день в четырёх исследованиях. Фармакокинетика ритуксимаба была дозопропорциональной в пределах исследуемого ограниченного диапазона дозирования. Среднее значение C max ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии колебалось от 157 до 171 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 298 до 341 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. После второй инфузии среднее значение C max колебалось от 183 до 198 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 355 до 404 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения колебался от 15 до 16 дней при введении 2 доз по 500 мг и от 17 до 21 дня при введении 2 доз по 1000 мг. Среднее значение C max было выше на 16 – 19 % после второй инфузии по сравнению с таковым после первой инфузии для обеих доз. Фармакокинетика ритуксимаба оценивалась после двух внутривенных инфузий 2 доз по 500 мг и 2 доз по 1000 мг во время второго курса лечения. Среднее значение C max ритуксимаба в сыворотке крови после первой инфузии составило от 170 до 175 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и от 317 до 370 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. C max после второй инфузии составила 207 мкг/мл для 2 доз по 500 мг и колебалась от 377 до 386 мкг/мл для 2 доз по 1000 мг. Средний терминальный период полувыведения после второй инфузии второго курса составил 19 дней для 2 доз по 500 мг и колебался от 21 до 22 дней для 2 доз по 1000 мг. Фармакокинетические показатели ритуксимаба были сопоставимы в течение двух курсов лечения. Фармакокинетические показатели в популяции пациентов, неадекватно ответивших на терапию ингибиторами фактора некроза опухоли, после применения такой же схемы лечения (2 инфузии по 1000 мг внутривенно с интервалом 2 недели) были сходными, средняя C max в сыворотке крови составляла 369 мкг/мл, средний терминальный период полувыведения – 19,2 дня. Клинические характеристики Показания Неходжкинские лимфомы (НХЛ) Лечение у взрослых ранее не леченной фолликулярной лимфомы III – IV стадии, в комбинации с химиотерапией. Поддерживающая терапия фолликулярных лимфом после получения ответа на индукционную терапию. Монотерапия пациентов с фолликулярными лимфомами III – IV стадии, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующих рецидивов после химиотерапии. Лечение CD20-позитивной диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы, в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). Лечение у детей (возрастом от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) ранее не леченной CD20-позитивной диффузной крупной В-клеточной лимфомы поздней стадии (ДВВКЛ), лимфомы Беркитта (ЛБ)/лейкоза Беркитта (зрелоклеточного В-клеточного острого лейкоза) (ВГЛ) или Беркитт-подобной лимфомы (БПЛ), в комбинации с химиотерапией. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) Лечение ранее не леченного и рецидивирующего /рефрактерного хронического лимфолейкоза, в комбинации с химиотерапией. Существуют лишь ограниченные данные об эффективности и безопасности применения пациентам, которых ранее лечили моноклональными антителами, включая ритуксимаб, или пациентам, рефрактерным к предыдущему лечению ритуксимабом плюс химиотерапия. Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит Лечение тяжелых форм активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) (ГПА) и микроскопического полиангиита (МПА), в комбинации с глюкокортикоидами, с целью индукции ремиссии у взрослых пациентов. Лечение тяжелого активного ГПА и МПА в комбинации с глюкокортикоидами с целью индукции ремиссии у детей (в возрасте от ≥ 2 до < 18 лет). Пемфигус вульгарный Лечение умеренной или тяжелой формы пемфигуса вульгарного. Ревматоидный артрит Лечение тяжелого ревматоидного артрита (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при неэффективности или непереносимости лечения другими болезнmodифицирующими противоревматическими препаратами, в том числе лечения одним или несколькими ингибиторами фактора некроза опухоли. При применении в комбинации с метотрексатом Риксатон 10 мг/мл уменьшает скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах по рентгенологическим данным и улучшает физическую функцию. Противопоказания Противопоказания для применения при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или к любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»). Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Выраженный иммунодефицит. Противопоказания для применения при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите и пемфигусе вульгарном Повышенная чувствительность к действующему веществу или к мышиным белкам или к любому другому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»). Активные тяжелые инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Выраженный иммунодефицит. Тяжелая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелые декомпенсированные заболевания сердца (см. раздел «Особенности применения» относительно других сердечно-сосудистых заболеваний). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Данные о взаимодействиях ритуксимаба с другими лекарственными средствами на данный момент ограничены. У пациентов с ХЛЛ одновременное применение с ритуксимабом не влияло на фармакокинетику флударабина или циклофосфамида. Также не наблюдалось очевидного влияния флударабина и циклофосфамида на фармакокинетику ритуксимаба. У пациентов с титрами человеческих антимышиных антител (ЧАМА) или антител к лекарственному средству могут возникать аллергические реакции или реакции гиперчувствительности при введении других моноклональных антител с целью диагностики или лечения. Особенности применения Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств торговое название и номер серии введенного препарата должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Всем пациентам, получающим Риксатон 10 мг/мл по поводу ревматоидного артрита (РА), гранулематоза с полиангиитом (ГПА), микроскопического полиангиита (МПА) или пузырчатки обыкновенной (ПО), при каждой инфузии необходимо выдавать предупреждающие карты для пациентов. Предупреждающие карты содержат важную для пациентов информацию по безопасности относительно риска развития инфекций, в том числе прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Очень редко регистрировались случаи ПМЛ с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита и аутоиммунных заболеваний [включая системную красную волчанку (СКВ) и васкулиты], а также при постмаркетинговом применении ритуксимаба при НХЛ и ХЛЛ (где большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках трансплантации гемопоэтических стволовых клеток). Пациентов необходимо регулярно осматривать на предмет любых новых или усиления существующих неврологических симптомов, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует приостановить лечение до исключения диагноза ПМЛ. Клиницистам следует обследовать пациента, чтобы определить, указывают ли симптомы на неврологическую дисфункцию и, если да, могут ли эти симптомы свидетельствовать о ПМЛ. Консультацию невролога следует рассматривать как показанную с клинической точки зрения. Если есть какие-либо сомнения, следует рассмотреть возможность назначения дополнительного обследования, включая МРТ-сканирование (желательно с использованием контраста), анализ спинномозговой жидкости на ДНК вируса Джона Каннингема (ДК) и повторное неврологическое обследование. От врача требуется особое внимание к пациентам, в отношении которых есть подозрение на наличие симптомов ПМЛ, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психические симптомы). Пациентам также следует посоветовать сообщить своим родственникам и близким людям о лечении, поскольку те могут заметить симптомы, на которые пациент не обратил внимания. При развитии ПМЛ лечение препаратом Риксатон 10 мг/мл необходимо окончательно прекратить. После восстановления иммунной системы у пациентов с ПМЛ, которые имели ослабленный иммунитет, наблюдалась стабилизация или улучшение состояния. До сих пор неизвестно, может ли раннее выявление ПМЛ и приостановка терапии ритуксимабом вызвать такую же стабилизацию или улучшение состояния. Нарушения со стороны сердца. При лечении ритуксимабом наблюдались случаи стенокардии и нарушения сердечного ритма, например мерцания и трепетания предсердий, сердечная недостаточность и/или инфаркт миокарда. Поэтому за состоянием пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать (см. подраздел «Инфузионные реакции (ИР)» ниже). Инфекции. Учитывая механизм действия ритуксимаба и то, что В-клетки играют важную роль в поддержании нормального иммунного ответа, у пациентов существует повышенный риск возникновения инфекций после лечения ритуксимабом (см. раздел «Фармакологические свойства»). На фоне терапии ритуксимабом могут развиваться серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат Риксатон 10 мг/мл не следует назначать пациентам с активными тяжелыми инфекциями (такими как туберкулез, сепсис и оппортунистические инфекции) или пациентам со значительно ослабленным иммунитетом (например, с очень низким уровнем CD4 или CD8) (см. раздел «Противопоказания»). Врачам следует проявлять особое внимание, рассматривая вопрос о применении ритуксимаба пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или с основными заболеваниями, которые могут усиливать склонность пациентов к серьёзным инфекциям, например к гипогаммаглобулинемии (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется определение уровней иммуноглобулинов до начала лечения препаратом Риксатон 10 мг/мл. Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы инфекции после терапии препаратом Риксатон 10 мг/мл, необходимо незамедлительно обследовать и назначить соответствующее лечение. До начала следующего курса лечения препаратом Риксатон 10 мг/мл пациентов нужно повторно обследовать на предмет любого потенциального риска развития инфекций. Сообщалось об единичных случаях ПМЛ с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения РА и аутоиммунных заболеваний, в том числе системной красной волчанки (СКВ) и васкулита. Сообщалось о случаях энтеровирусного менингоэнцефалита, в том числе с летальным исходом, после применения ритуксимаба. Во время постмаркетингового применения ритуксимаба при НХЛ и ХЛЛ поступали сообщения о очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Гепатит B Сообщалось о случаях реактивации гепатита B у лиц, получавших лечение ритуксимабом, в том числе о случаях фульминантного гепатита с летальным исходом. Большинство таких пациентов также получали цитотоксическую химиотерапию. Ограниченная информация из одного исследования с участием пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ свидетельствует, что лечение ритуксимабом также может ухудшать исходы первичной инфекции вирусом гепатита B. У всех пациентов до начала лечения препаратом Риксатон 10 мг/мл следует проводить скрининговый анализ на вирус гепатита В (ВГВ), который должен включать как минимум исследование на HBsAg и HBcAb, а также может быть дополнен определением других показателей согласно местным рекомендациям. Риксатон 10 мг/мл не следует применять пациентам с активным гепатитом В. Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В (HBsAg или HBcAb) перед началом лечения следует проконсультироваться со специалистами по заболеваниям печени. Таких пациентов следует наблюдать и вести согласно местным медицинским стандартам профилактики реактивации вируса гепатита В. Ложноотрицательное серологическое тестирование на инфекции. Из-за риска ложноотрицательных результатов серологического тестирования на инфекции следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов диагностики для пациентов с симптомами, указывающими на редкие инфекционные заболевания, такие как вирус Западного Нила и нейроборрелиоз. Реакции со стороны кожи. Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, таких как токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и синдром Стивенса – Джонсона (некоторые со летальным исходом) (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении указанных реакций со стороны кожи, если есть подозрение на связь с применением ритуксимаба, лечение следует отменить навсегда. Неходжкинские лимфомы (НХЛ) и хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) Инфузионные реакции Применение ритуксимаба ассоциировано с инфузионными реакциями, что может быть связано с высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов может клинически не отличаться от острых реакций гиперчувствительности. Этот спектр реакций, среди которых синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, описан ниже. В течение постмаркетингового периода были зарегистрированы случаи тяжёлых инфузионных реакций с летальным исходом при внутривенном введении ритуксимаба, которые возникали через 30 минут – 2 часа после начала первой внутривенной инфузии препарата. Они характеризовались проявлениями со стороны лёгких, а в некоторых случаях быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли наблюдались помимо лихорадки, озноба, ригидности, гипотензии, крапивницы, ангионевротического отёка и других симптомов (см. раздел «Побочные реакции»). Для тяжёлого синдрома высвобождения цитокинов характерны выраженная одышка, которая нередко сопровождается бронхоспазмом и гипоксией, дополнительно к лихорадке, ознобу, дрожи, крапивнице и ангионевротическому отёку. Этот синдром может ассоциироваться с некоторыми признаками синдрома лизиса опухоли, такими как гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, острая почечная недостаточность, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), а также может ассоциироваться с острой дыхательной недостаточностью и смертью. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться такими явлениями, как интерстициальная инфильтрация или отёк лёгких, выявляемые с помощью рентгенографии грудной клетки. Часто синдром проявляется в течение одного или двух часов после начала первой инфузии. Пациенты с дыхательной недостаточностью в анамнезе или с опухолевой инфильтрацией лёгких имеют более высокий риск неблагоприятного исхода, поэтому их лечение требует повышенной осторожности. При развитии тяжёлого синдрома высвобождения цитокинов следует немедленно прервать инфузию (см. раздел «Способ применения и дозы») и применить интенсивное симптоматическое лечение. Поскольку после первоначального уменьшения клинических симптомов может наблюдаться их усиление, таким пациентам требуется тщательное наблюдение, пока не будут купированы или исключены синдром лизиса опухоли и лёгочная инфильтрация. Дальнейшее лечение пациентов после полного исчезновения симптомов редко приводило к повторному развитию тяжелого синдрома высвобождения цитокинов. Лечение пациентов с высокой опухолевой массой или с большим количеством (≥ 25 × 10 9 /л) циркулирующих злокачественных клеток (например, пациентов с ХЛЛ), которые имеют повышенный риск возникновения особенно тяжелого синдрома высвобождения цитокинов, следует проводить с исключительной осторожностью. Такие пациенты нуждаются в особенно тщательном наблюдении в течение всей первой инфузии. Если во время первого цикла или любого из последующих циклов у таких пациентов количество лимфоцитов остается > 25 × 10 9 /л, необходимо рассмотреть возможность уменьшения скорости первой инфузии или разделения дозы для введения на два дня. Инфузионные побочные реакции всех типов наблюдались у 77 % пациентов, получавших лечение ритуксимабом (включая синдром высвобождения цитокинов, сопровождавшийся артериальной гипотензией и бронхospазмом у 10 % пациентов) (см. раздел «Побочные реакции»). Эти симптомы обычно являются обратимыми при прерывании инфузии ритуксимаба и при применении жаропонижающих, антигистаминных препаратов, а в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Тяжелые реакции, связанные с синдромом высвобождения цитокинов, описаны выше. Сообщалось об анафилактической и других реакциях гиперчувствительности после внутривенного введения средств белковой природы. В отличие от синдрома высвобождения цитокинов, истинные реакции гиперчувствительности обычно развиваются в течение нескольких минут после начала инфузии. Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть доступны для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения ритуксимаба. Клинические проявления анафилаксии могут быть схожими с клиническими проявлениями синдрома высвобождения цитокинов (описанного выше). О реакциях гиперчувствительности сообщалось реже, чем о реакциях, связанных с высвобождением цитокинов. В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Поскольку во время инфузии ритуксимаба может возникать артериальная гипотензия, следует воздержаться от приема гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата Риксатон 10 мг/мл. Гематологическая токсичность. Хотя ритуксимаб в режиме монотерапии не вызывает миелосупрессии, необходимо с осторожностью назначать препарат больным с количеством нейтрофилов менее 1,5 × 10 9 /л и/или количеством тромбоцитов менее 75 × 10 9 /л, поскольку опыт клинического применения ритуксимаба таким больным ограничен. Ритуксимаб применяли 21 пациенту с аутологичной пересадкой костного мозга и пациентам других групп риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая при этом явлений миелотоксичности. Во время терапии с применением препарата Риксатон 10 мг/мл необходимо регулярно проводить полный анализ крови с подсчетом количества нейтрофилов и тромбоцитов. Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась у пациентов с НХЛ и ХЛЛ, поэтому вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Пациентам, которые получали Риксатон 10 мг/мл, можно применять вакцины, не содержащие живых вирусов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться частота ответа. В нерандомизированном исследовании пациенты с рецидивирующими низкодифференцированными НХЛ, которые получали ритуксимаб в режиме монотерапии, при сравнении со здоровыми добровольцами контрольной группы имели более низкую частоту ответа на введение анатоксина столбняка (16 % против 81 %) и неоантигена гемоцианина улитки фиссуреллы (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4 % против 76 % при оценке по повышенному титру антител более чем в 2 раз). Учитывая сходство между обоими заболеваниями, можно предположить, что у пациентов с ХЛЛ будут получены аналогичные результаты, хотя соответствующих клинических исследований не проводилось. Средние титры антител против панели антигенов (Streptococcus pneumoniae, грипп А, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа), определённые до проведения терапии, сохранялись в течение периода продолжительностью до 6 месяцев после лечения ритуксимабом. Дети. Данные о лечении пациентов в возрасте до 3 лет ограничены. Дополнительную информацию см. в разделе «Фармакологические свойства». Ревматоидный артрит (РФ), гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и пузырчатка обыкновенная (ПО). Популяции пациентов с ревматоидным артритом, ранее не получавших лечение метотрексатом. Применение ритуксимаба не рекомендуется пациентам, ранее не получавшим лечение метотрексатом, поскольку благоприятное соотношение польза/риск для этой популяции не было установлено. Инфузионные реакции (ИР). Применение ритуксимаба ассоциируется с ИР, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других химических медиаторов. В постмаркетинговый период у пациентов с РА наблюдались случаи тяжёлых ИР с летальным исходом. У пациентов с РА большинство ИР, зарегистрированных в клинических исследованиях, были лёгкой или умеренной степени тяжести. Наиболее частыми симптомами были аллергические реакции, проявлявшиеся в виде головной боли, зуда, раздражения слизистой оболочки горла, гиперемии, сыпи, крапивницы, артериальной гипертензии и гипертермии. В целом количество пациентов, у которых развились любые инфузионные реакции, было больше после первой инфузии, чем после второй инфузии любого из курсов лечения. Частота инфузионных реакций снижалась при последующих курсах лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Такие реакции обычно были обратимыми при снижении скорости или прерывании инфузии ритуксимаба и применении жаропонижающих, антигистаминных средств, а в отдельных случаях – кислорода, внутривенного введения физиологического раствора (9 мг/мл (0,9 %) или бронходилататоров, а также глюкокортикоидов, если необходимо. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе, а также за состоянием пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции. В зависимости от степени тяжести инфузионных реакций и объема необходимого вмешательства рекомендуется временное прерывание или отмена лечения препаратом Риксатон 10 мг/мл. В большинстве случаев, когда симптомы будут полностью купированы, инфузию можно возобновить со снижением скорости на 50 % (например, с 100 мг/ч до 50 мг/ч). Лекарственные средства для лечения реакций гиперчувствительности, например эпинефрин (адреналин), антигистаминные препараты и глюкокортикоиды, должны быть доступны для немедленного применения в случае аллергической реакции на фоне введения препарата Риксатон 10 мг/мл. Данные по безопасности применения ритуксимаба пациентам с умеренной сердечной недостаточностью (класс III по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) или тяжелым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием отсутствуют. У пациентов, получавших лечение ритуксимабом, наблюдались случаи, когда уже имеющиеся ишемические заболевания сердца приобретали такие клинические проявления, как стенокардия, а также мерцание и трепетание предсердий. Поэтому до начала лечения препаратом Риксатон 10 мг/мл следует взвесить риск развития сердечно-сосудистых осложнений вследствие инфузионных реакций у пациентов с известными сердечными заболеваниями в анамнезе и у пациентов, у которых ранее возникали сердечно-легочные побочные реакции, а также обеспечить тщательное наблюдение за состоянием таких пациентов во время введения препарата. Поскольку на фоне введения ритуксимаба может развиваться артериальная гипотензия, следует воздержаться от применения гипотензивных препаратов в течение 12 часов до инфузии препарата Риксатон 10 мг/мл. Показатели ИР у пациентов с ГПА, МПА и ПЗ были подобны таковым у пациентов с РА в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции»). Поздняя нейтропения Перед проведением каждого курса лечения препаратом Риксатон 10 мг/мл следует определять число нейтрофилов в крови, а также регулярно в течение 6 месяцев после прекращения лечения и в случае выявления симптомов инфекции (см. раздел «Побочные реакции»). Иммунизация До начала терапии препаратом Риксатон 10 мг/мл врачам следует рассмотреть статус вакцинации пациента, провести все необходимые прививки и придерживаться действующих рекомендаций по иммунизации. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недель до первого введения препарата Риксатон 10 мг/мл. Безопасность иммунизации живыми вирусными вакцинами после терапии ритуксимабом не изучалась. Таким образом, вакцинация живыми вирусными вакцинами на фоне лечения препаратом Риксатон 10 мг/мл или на фоне уменьшения количества периферических В-клеток не рекомендуется. Пациентам, которые получали лечение препаратом Риксатон 10 мг/мл, можно применять вакцины, не содержащие живых компонентов. Однако при применении неживых вакцин может снижаться скорость ответа на вакцинацию. В рандомизированном исследовании пациенты с РА, получавшие ритуксимаб и метотрексат, имели сходную частоту ответа на введение столбнячного антигена (39 % против 42 %), сниженную частоту ответа на пневмококковую полисахаридную вакцину (43 % против 82 % до как минимум 2 серотипов пневмококковых антител) и неоантиген гемоцианина улитки KLH (47 % против 93 %) при проведении вакцинации через 6 месяцев после введения ритуксимаба, по сравнению с пациентами, принимавшими только метотрексат. Если потребность в вакцинации неживыми вакцинами возникает во время лечения ритуксимабом, её следует завершить не менее чем за 4 недель до начала следующего курса лечения ритуксимабом. Из общего опыта повторного лечения ритуксимабом в течение одного года при РА известно, что количество пациентов с положительным титром антител против S. pneumoniae, гриппа, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и столбняка в целом было схожим с таковым в начале лечения. Одновременное/последовательное применение других болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов (disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD)) при ревматоидном артрите Одновременное применение препарата Риксатон 10 мг/мл и противоревматических лекарственных средств, кроме указанных в разделах, где описывается показание «ревматоидный артрит (РА)», не рекомендуется. Данные клинических исследований слишком ограничены, чтобы на их основании в полной мере оценить безопасность последовательного применения других болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов (DMARD) (включая ингибиторы фактора некроза опухоли и другие биологические препараты) после лечения ритуксимабом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Имеющиеся данные указывают на то, что при применении такой терапии частота клинически значимых инфекций не меняется у пациентов, ранее получавших ритуксимаб, однако за состоянием таких пациентов следует вести тщательное наблюдение на предмет признаков инфекции, если после терапии ритуксимабом применяются биологические препараты и/или DMARD. Злокачественные новообразования Иммуномодулирующие препараты могут повышать риск развития злокачественных новообразований. Однако имеющиеся данные не указывают на повышение риска злокачественных новообразований при применении ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях сверх риска злокачественных новообразований, уже связанного с основным аутоиммунным заболеванием. Вспомогательные вещества Этот лекарственный препарат содержит 2,3 ммоль (или 52,6 мг) натрия во флаконе объёмом 10 мл и 11,5 ммоль (или 263,2 мг) натрия во флаконе объёмом 50 мл, что эквивалентно 2,6 % (для флакона объёмом 10 мл) и 13,2 % (для флакона объёмом 50 мл) рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого человека, которая составляет 2 г. Этот лекарственный препарат содержит 7,0 мг полисорбата 80 (E 433) во флаконе объёмом 10 мл и 35,0 мг полисорбата 80 (E 433) во флаконе объёмом 50 мл, что эквивалентно 0,7 мг/мл. Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции.

Применение в период беременности или грудного вскармливания Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция у женщин Учитывая длительное время задержки ритуксимаба в организме пациентов с В-клеточным истощением, женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после окончания терапии препаратом Риксатон 10 мг/мл. Беременность Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плацентарный барьер. Уровень В-лимфоцитов у новорождённых, матери которых получали лечение ритуксимабом, не изучался в клинических исследованиях. Достаточные и должным образом контролируемые данные исследований с участием беременных женщин отсутствуют, хотя поступали сообщения о преходящем истощении пула В-клеток и лимфопении у некоторых младенцев, матери которых получали ритуксимаб во время беременности. Подобные эффекты наблюдались в исследованиях на животных. Поэтому Риксатон 10 мг/мл не следует назначать беременным, если только возможная польза терапии для женщины не превышает потенциальный риск для плода. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли ритуксимаб в грудное молоко. Однако с учётом того, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, попадают в грудное молоко, и ритуксимаб определяли в молоке лактирующих обезьян, женщинам не следует кормить грудью в период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Риксатон 10 мг/мл. Фертильность Исследования на животных не выявили статистически значимого влияния ритуксимаба на репродуктивные органы. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Исследования влияния ритуксимаба на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились, однако фармакологическая активность и побочные реакции, описанные на сегодняшний день, свидетельствуют о том, что ритуксимаб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Способ применения и дозы Инфузии следует проводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала в специализированных отделениях, где возможно оказание неотложной помощи (см. раздел «Особенности применения»). Средства для премедикации и профилактические средства Для всех показаний Перед каждым введением препарата Риксатон 10 мг/мл следует всегда проводить премедикацию с применением жаропонижающего и антигистаминного средства, например парацетамола и дифенгидрамина. Неходжкинские лимфомы (НХЛ) и хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) При лечении взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфоцитарным лейкозом следует рассмотреть премедикацию глюкокортикоидами, если препарат Риксатон 10 мг/мл не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды. При лечении взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфоцитарным лейкозом, которым вводят препарат Риксатон 10 мг/мл путём 90-минутной инфузии, следует рассмотреть целесообразность применения глюкокортикоидов, если препарат Риксатон 10 мг/мл не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикоиды. Детям с НХЛ премедикацию парацетамолом и антигистаминным препаратом H1 (димедрол или эквивалент) следует вводить за 30–60 минут до начала инфузии ритуксимаба. Кроме того, следует дать преднизолон, как указано в таблице 3. У пациентов с хроническим лимфолейкозом необходимо провести профилактику с применением адекватной гидратации и средств, снижающих уровень мочевой кислоты, за 48 часов до начала терапии для снижения риска синдрома лизиса опухоли. Пациентам с хроническим лимфолейкозом при количестве лимфоцитов более 25 × 10 9 /л рекомендуется применение преднизона/ преднизолона в дозе 100 мг внутривенно незадолго до инфузии ритуксимаба для уменьшения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов. Ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопический полиангиит (МПА), обыкновенная пузырчатка У пациентов с ревматоидным артритом, ГПА, МПА или обыкновенной пузырчаткой премедикация с помощью внутривенного введения метилпреднизолона в дозе 100 мг должна быть завершена за 30 минут до инфузии препарата Риксатон 10 мг/мл для снижения частоты возникновения и тяжести побочных реакций, связанных с инфузией. Взрослым пациентам с ГПА или МПА рекомендуется внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 1000 мг/сутки в течение 1 – 3 дней перед первой инфузией препарата Риксатон 10 мг/мл (последнюю дозу метилпреднизолона можно ввести в тот же день, что и первую дозу препарата Риксатон 10 мг/мл). Далее пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сутки (не более 80 мг/сутки и уменьшать дозу как можно быстрее, учитывая клиническую необходимость) в течение и после 4-недельного курса индукционного лечения препаратом Риксатон 10 мг/мл. В случае необходимости взрослым пациентам и детям с ГПА/МПА или обыкновенной пузырчаткой во время или после терапии ритуксимабом рекомендуется проводить профилактику пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, в соответствии с местными руководящими принципами клинической практики. Детям с ГПА или МПА рекомендуется внутривенное введение метилпреднизолона в дозе 30 мг/кг/сутки (не более 1 г/сутки) для предотвращения тяжелых симптомов васкулита перед первой инфузией ритуксимаба. До первой инфузии ритуксимаба можно ввести до 3 дополнительных суточных доз 30 мг/кг метилпреднизолона внутривенно. После завершения внутривенного введения метилпреднизолона пациентам следует перорально принимать преднизон по 1 мг/кг/сутки (не более 60 мг/сутки) и уменьшать дозу как можно быстрее, учитывая клиническую потребность. Дозирование Необходимо проверять этикетки на упаковке лекарственного средства, чтобы убедиться, что пациенту вводят именно ту лекарственную дозу, которая была ему назначена. Коррекция дозы в ходе терапии Уменьшать дозу препарата Риксатон 10 мг/мл не рекомендуется. Если препарат Риксатон 10 мг/мл вводят в комбинации с химиотерапией, нужно руководствоваться стандартными рекомендациями по снижению дозы химиотерапевтических препаратов. Неходжкинская лимфома Фолликулярная неходжкинская лимфома Комбинированная терапия Рекомендуемая доза препарата Риксатон 10 мг/мл в комбинации с химиотерапией для индукционного лечения ранее не леченных пациентов или пациентов с рецидивирующими/рефрактерными фолликулярными лимфомами составляет 375 мг/м 2 поверхности тела на цикл с общей продолжительностью лечения до 8 циклов. Препарат Риксатон 10 мг/мл следует вводить в 1-й день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента химиотерапии, если он предусмотрен схемой лечения. Поддерживающая терапия Ранее не леченная фолликулярная лимфома Ранее не леченным больным, у которых была получена ответная реакция на индукционную терапию, препарат Риксатон 10 мг/мл назначают в дозе 375 мг/м 2 поверхности тела 1 раз в 2 месяцев (через 2 месяцев после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 лет (всего 12 инфузий). Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома

Пациентам с рецидивирующим/рефрактерным заболеванием, у которых была получена ответная реакция на индукционную терапию, Риксатон 10 мг/мл назначают в дозе 375 мг/м 2 поверхности тела 1 раз в 3 месяцы (через 3 месяцы после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или в течение максимального периода 2 года (всего 8 инфузий).

Монотерапия

Рецидивирующая/рефрактерная фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Риксатон 10 мг/мл при применении в качестве монотерапии для индукционного лечения взрослых пациентов с фолликулярными лимфомами III – IV стадий, которые являются резистентными к химиотерапии или находятся в стадии второго или последующего рецидива после химиотерапии, составляет 375 мг/м 2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель.

Рекомендуемая доза при повторном лечении препаратом Риксатон 10 мг/мл, который применяют в качестве монотерапии пациентам, у которых была получена ответная реакция на предыдущую монотерапию ритуксимабом по поводу рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомы, составляет 375 мг/м 2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома у взрослых

Риксатон 10 мг/мл следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза составляет 375 мг/м 2 поверхности тела и вводится в 1-й день каждого из 8 циклов химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероидного компонента схемы CHOP.

Безопасность и эффективность применения ритуксимаба в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения диффузных В-крупноклеточных неходжкинских лимфом не установлены. Хронический лимфолейкоз Рекомендуемая доза препарата Риксатон 10 мг/мл в комбинации с химиотерапией для ранее не леченных больных и больных с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом составляет 375 мг/м 2 поверхности тела и вводится в 0-й день первого цикла с последующим введением дозы 500 мг/м 2 поверхности тела в 1-й день каждого последующего цикла в течение 6 циклов. Химиотерапию следует проводить после инфузии препарата Риксатон 10 мг/мл. Ревматоидный артрит Пациентам, получающим инфузии препарата Риксатон 10 мг/мл, нужно давать памятку для пациентов во время каждой инфузии. Курс терапии препаратом Риксатон 10 мг/мл состоит из 2 внутривенных введений препарата по 1000 мг, которые проводятся с интервалом 2 недели. Необходимость в последующих курсах должна определяться через 24 недель после предыдущего курса. В это время повторное лечение необходимо проводить, если сохраняются признаки остаточной активности заболевания; в противном случае повторное лечение следует отложить до восстановления активности заболевания. Доступные данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 16 – 24 недель после начального курса лечения. Вопрос о продолжении терапии необходимо повторно рассмотреть в отношении пациентов, у которых в течение этого периода времени отсутствуют очевидные доказательства терапевтической пользы. Гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит Перед каждой инфузией пациентам, принимающим ритуксимаб, следует выдавать памятку для пациента. Индукция ремиссии у взрослых Рекомендуемая доза препарата Риксатон 10 мг/мл для взрослых пациентов для индукции ремиссии ГПА или МПА составляет 375 мг/м 2 поверхности тела и вводится путём внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии). Поддерживающая терапия для взрослых После индукции ремиссии ритуксимабом поддерживающую терапию для взрослых пациентов с ГПА или МПА следует начинать в период до 16 недель после последней инфузии ритуксимаба. После индукции ремиссии с помощью другой стандартной иммуносупрессивной терапии поддерживающую терапию ритуксимабом следует начинать в течение 4 недель после ремиссии заболевания. Ритуксимаб следует применять путём двух внутривенных инфузий по 500 мг с интервалом 2 недели с последующим проведением внутривенной инфузии по 500 мг каждые 6 месяцев. Пациенты должны получать ритуксимаб в течение не менее 24 месяцев после достижения ремиссии (отсутствие клинических признаков и симптомов). Врачам следует учитывать более длительный период поддерживающей терапии ритуксимабом (до 5 лет) для пациентов с высоким риском рецидива заболевания.

Пузырчатка обыкновенная

Перед каждой инфузией пациентам, принимающим ритуксимаб, следует выдавать памятку для пациента. Рекомендуемая доза ритуксимаба для лечения пузырчатки обыкновенной составляет 1000 мг и вводится путём внутривенной инфузии с последующим введением второй дозы 1000 мг путём внутривенной инфузии через 2 недели в комбинации с курсом глюкокортикоидов с постепенным снижением дозы.

Поддерживающая терапия

Поддерживающую внутривенную инфузию по 500 мг следует проводить в месяц 12 и 18, а затем, если необходимо, – регулярно каждые 6 месяцев на основании клинической оценки.

Лечение рецидива

В случае рецидива пациенты могут применять 1000 мг внутривенно. Медицинский работник также должен рассмотреть возможность восстановления или увеличения дозы глюкокортикоидов на основании клинической оценки. Последующие инфузии можно проводить не ранее чем через 16 недель после предыдущей инфузии.

Дозирование в особых случаях

Дети

Неходжкинская лимфома

Детям в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет с ранее не леченной запущенной CD20-позитивной ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ ритуксимаб следует применять в сочетании с системной химиотерапией по протоколу злокачественной лимфомы B-клеток (см. таблицы 3 и 4). Рекомендуемая доза ритуксимаба составляет 375 мг/м² 2 поверхности тела и вводится путём внутривенной инфузии. Коррекция дозы ритуксимаба, кроме как в соответствии с площадью поверхности тела, не требуется. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба детям в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет по другим показаниям, кроме ранее не леченной CD20-позитивной ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, не установлены. Лишь ограниченные данные доступны в отношении пациентов в возрасте до 3 лет. Ритуксимаб не следует применять детям в возрасте от рождения до < 6 месяцев с CD20-позитивной диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Таблица 3. Дозирование ритуксимаба для детей с неходжкинской лимфомой Цикл День лечения Детали введения Предварительная фаза ( COP ) Ритуксимаб не вводят - Индукционный курс 1 (COPDAM1) День -2 (соответствует 6-му дню предварительной фазы) 1-я инфузия ритуксимаба Во время 1-го индукционного курса преднизон вводят в рамках курса химиотерапии, который вводится до ритуксимаба. День 1 2-я инфузия ритуксимаба Ритуксимаб вводят через 48 часов после первой инфузии ритуксимаба. Индукционный курс 2 (COPDAM2) День - 2 3-я инфузия ритуксимаба Во время второго индукционного курса преднизон не вводят во время введения ритуксимаба. День 1 4-я инфузия ритуксимаба Ритуксимаб вводят через 48 часов после третьей инфузии ритуксимаба. Консолидационный курс 1 (CYM/CYVE) День 1 5-я инфузия ритуксимаба Преднизон не вводят во время введения ритуксимаба. Консолидационный курс 2 (CYM/CYVE) День 1 6-я инфузия ритуксимаба Преднизон не вводят во время введения ритуксимаба. Поддерживающий курс 1 (M1) День 25–28 консолидационного курса 2 (CYVE) Ритуксимаб не вводят. Начинают после восстановления количества периферических В-клеток после консолидационного курса 2 (CYVE) при АНК > 1,0 × 10 9 /л и тромбоцитах > 100 × 10 9 /л Поддерживающий курс 2 (M2) День 28 поддерживающего курса 1 (M1) Ритуксимаб не вводят - АНК – абсолютное количество нейтрофилов; COP – циклофосфамид, винкристин, преднизон; COPDAM – циклофосфамид, винкристин, преднизолон, доксорубицин, метотрексат; CYM – цитарабин (арацитин, Ара-С), метотрексат; CYVE – цитарабин (арацитин, Ара-C), этопозид (VP16) Таблица 4. План лечения детей с неходжкинской лимфомой: сопутствующая химиотерапия ритуксимабом План лечения Стадия Детали по введению Группа B III стадия с высоким уровнем ЛДГ (> N × 2), IV стадия, ЦНС-негативная Предварительная фаза с последующими 4 курсами: 2 индукционных курса (COPADM) с ВДМ 3 г/м 2 и 2 консолидационных курса (CYM) Группа C Группа C1: ЦНС-негативная ВГЛ, IV стадия, и ЦНС-позитивная и СМР-негативная ВГЛ Предварительная фаза с последующими 6 курсами: 2 индукционных курса (COPADM) с ВДМ 8 г/м 2, 2 консолидационных курса (CYVE) и 2 поддерживающих курса (M1 и M2) Группа C3: СМР-позитивная ВГЛ, IV стадия, СМР-позитивная Последовательные курсы следует проводить сразу после восстановления состава крови, как только это позволит состояние пациента, за исключением поддерживающих курсов, которые проводятся с интервалом 28 дней. ВГЛ – лейкоз Беркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз); СМР – спинномозговая жидкость; ЦНС – центральная нервная система; ВДМ – высокая доза метотрексата; ЛДГ – лактатдегидрогеназа Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопический полиангиит (МПА) Индукция ремиссии Рекомендуемая доза ритуксимаба для индукции ремиссии у детей с тяжелым активным ГПА или МПА составляет 375 мг/м 2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 4 недель. Безопасность и эффективность применения ритуксимаба детям в возрасте от ≥ 2 до < 18 лет по другим показаниям, кроме тяжёлого активного ГПА или МПА, не установлены. Ритуксимаб не следует применять детям в возрасте до 2 лет с тяжёлым активным ГПА или МПА из-за вероятности неадекватного иммунного ответа на прививки от обычных детских заболеваний (таких как корь, паротит, краснуха и полиомиелит). Пациенты пожилого возраста (> 65 лет) Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Способ введения Во всех показаниях Риксатон 10 мг/мл предназначен для внутривенного применения. Риксатон 10 мг/мл вводят внутривенно инфузионно (медленно) через отдельный катетер. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления синдрома высвобождения цитокинов (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых развиваются проявления тяжёлых реакций, в том числе выраженная одышка, бронхоспазм или гипоксия, нуждаются в немедленном прерывании инфузии. После возникновения таких реакций пациентов с неходжкинской лимфомой нужно обследовать на признаки синдрома лизиса опухоли, в том числе провести соответствующие лабораторные анализы, а также рентгенографию грудной клетки для выявления инфильтратов в лёгких. Инфузии не следует возобновлять, пока полностью не исчезнут все симптомы и не нормализуются лабораторные показатели и данные рентгенографии грудной клетки. Тогда инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей не более половины начальной скорости. Если такие же тяжёлые побочные реакции встречаются и во второй раз, следует серьёзно рассмотреть решение о прекращении лечения в конкретном случае. Реакции лёгкой или средней тяжести, связанные с инфузией (см. раздел «Побочные реакции»), обычно проходят при уменьшении скорости инфузии. Скорость инфузии можно увеличить при облегчении симптомов. Неходжкинская лимфома у взрослых, хронический лимфолейкоз, ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит Первая инфузия Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 50 мг/ч; через 30 минут ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 минут до достижения максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии Введение последующих инфузий препарата Риксатон 10 мг/мл можно начинать со скорости 100 мг/ч, которую через каждые 30 минут увеличивают на 100 мг/ч до достижения максимальной скорости 400 мг/ч. Неходжкинская лимфома у детей Первая инфузия Рекомендуемая начальная скорость инфузии составляет 0,5 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч); через каждые 30 минут ее можно увеличивать на 0,5 мг/кг/ч при отсутствии гиперчувствительности или инфузионных реакций до достижения максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии Последующие инфузии ритуксимаба можно начинать проводить со скоростью 1 мг/кг/ч (максимум 50 мг/ч) и через каждые 30 минут увеличивать ее на 1 мг/кг/ч до достижения максимальной скорости 400 мг/ч. Неходжкинская лимфома (НХЛ) и хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) у взрослых пациентов Если у пациентов не наблюдалось побочных явлений 3 или 4 степени, связанных с инфузией, в течение цикла 1, 90-минутную инфузию можно вводить в циклах 2 с режимом химиотерапии, содержащим глюкокортикоиды. Начинают со скорости введения 20 % от общей дозы в течение первых 30 минут, а остальные 80 % от общей дозы вводят в течение следующих 60 минут. Если 90-минутная инфузия в цикле 2 переносится, такую же скорость можно применять при введении остальной схемы лечения (в течение цикла 6 или 8). Пациентам, имеющим клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая аритмию, или предшествующие серьезные инфузионные реакции на любую предыдущую биологическую терапию или на ритуксимаб, не следует проводить инфузию с большей скоростью. Ревматоидный артрит Альтернативная схема последующего применения с более высокой скоростью инфузии Если у пациента не возникло серьёзных инфузионных реакций на первую или последующую инфузию препарата Риксатон 10 мг/мл в дозе 1000 мг при введении по стандартной схеме, вторую и последующие инфузии препарата можно проводить с более высокой скоростью, вводя препарат в той же концентрации, что и в предыдущих инфузиях (4 мг/мл в объёме 250 мл). Препарат вводят со скоростью 250 мг/ч в течение первых 30 минут и со скоростью 600 мг/ч – в течение следующих 90 минут. Если пациент переносит более высокую скорость инфузии, в дальнейшем препарат можно вводить по этой схеме. Пациентам с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмией, или тем, у кого возникали серьёзные инфузионные реакции на предыдущее применение любого биологического лекарственного средства или ритуксимаба, не следует увеличивать скорость инфузии.

Правила приготовления и хранения раствора Риксатон 10 мг/мл поставляется в стерильных, без консервантов, апирогенных флаконах для однократного использования. Следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора лекарственного средства Риксатон 10 мг/мл. При приготовлении раствора для инфузий должна быть обеспечена асептичность. Приготовление должно проводиться: × тренированным персоналом в асептических условиях в соответствии с принятыми нормами с учётом асептического приготовления парентеральных растворов; × в вытяжном шкафу с ламинарным потоком или в боксе биологической безопасности с применением стандартных мер предосторожности безопасного обращения с препаратами для внутривенного применения. Набирают нужное количество препарата Риксатон 10 мг/мл в асептических условиях и разводят до расчётной концентрации ритуксимаба (1 – 4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) стерильным апирогенным 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Для перемешивания раствора осторожно переворачивают флакон (пакет), чтобы избежать пенообразования. Необходимо обеспечить стерильность приготовленного раствора. Поскольку лекарственное средство не содержит никаких антибактериальных консервантов или бактериостатических средств, следует соблюдать правила асептики. Препарат перед применением следует предварительно осмотреть на предмет посторонних включений или изменения окраски. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети. Данное лекарственное средство применяется для лечения детей (в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) с ранее не леченной CD20-позитивной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой поздней стадии (ДВВКЛ), лимфомой Беркитта (ЛБ)/лейкозом Беркитта (зрелоклеточным В-клеточным острым лейкозом) (ВГЛ) или Беркитт-подобной лимфомой (БПЛ) в комбинации с химиотерапией, а также для индукции ремиссии у детей (в возрасте от ≥ 2 до < 18 лет) с тяжелым активным ГПА и МПА в комбинации с глюкокортикоидами.

Передозировка. Опыт применения ритуксимаба в дозах, превышающих одобренные для внутривенного введения, в клинических исследованиях ограничен. На сегодняшний день самая высокая внутривенная доза ритуксимаба, исследованная у человека, составляет 5000 мг (2250 мг/м 2). Эта доза была применена в клиническом исследовании с эскалацией дозы у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом. Дополнительных угроз безопасности пациентов выявлено не было. В случае передозировки следует немедленно прервать инфузию и тщательно наблюдать за состоянием пациента. В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о пяти случаях передозировки ритуксимабом. В трех случаях о нежелательных явлениях не сообщалось. В двух других случаях сообщалось о гриппоподобных симптомах при применении ритуксимаба в дозе 1,8 г и о дыхательной недостаточности с летальным исходом при применении ритуксимаба в дозе 2 г. Побочные реакции Неходжкинские лимфомы и хронический лимфолейкоз у взрослых Общий профиль безопасности применения ритуксимаба при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе определён на основе данных о пациентах, участвовавших в клинических исследованиях, и на основе данных пострегистрационного наблюдения. Пациенты получали ритуксимаб либо в виде монотерапии (с целью индукционного лечения или поддерживающего лечения после индукционного лечения), либо в комбинации с химиотерапией. Наиболее частые побочные реакции у пациентов, получавших ритуксимаб, были связаны с инфузионной реакцией и развивались в большинстве случаев во время первой инфузии. Частота появления побочных реакций, связанных с инфузией, существенно уменьшается во время последующих инфузий и составляет менее 1 % после введения восьмой дозы ритуксимаба. В ходе клинических исследований случаи инфекций (преимущественно бактериальных и вирусных) наблюдались примерно у 30 – 55 % пациентов с неходжкинской лимфомой и у 30 – 50 % пациентов с хроническим лимфолейкозом. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями были реакции, связанные с инфузией (в том числе синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особенности применения»). Другие серьёзные побочные реакции включали реактивацию гепатита B и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ) (см. раздел «Особенности применения»). Далее приводятся побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии ритуксимабом или при комбинированном лечении с химиотерапией. Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке убывания серьёзности. Побочные реакции, выявленные только в ходе пострегистрационного наблюдения, частота которых не может быть рассчитана, указаны в категории «частота неизвестна». Инфекции и инвазии: очень частые – бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит*; частые – сепсис, пневмония*, фебрильная инфекция*, опоясывающий лишай*, инфекции дыхательных путей*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит*, синусит*, гепатит В 1; единичные – серьёзные вирусные инфекции 2, пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; редкие – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия; частота неизвестна – энтеровирусный менингоэнцефалит 2,3. Со стороны крови и лимфатической системы: очень частые – нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения*, тромбоцитопения*; частые – анемия, панцитопения*, гранулоцитопения*; нечастые – нарушения свёртывания крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; редкие – транзиторное повышение уровня IgM в сыворотке крови 4; частота неизвестна – поздняя нейтропения 4. Со стороны иммунной системы: очень частые – инфузионные реакции 5, ангионевротический отёк; частые – повышенная чувствительность; единичные – анафилаксия; редкие – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов 5, реакция по типу сывороточной болезни; частота неизвестна – острая обратимая тромбоцитопения, связанная с инфузией 5. Нарушения обмена веществ, метаболизма: частые – гипергликемия, снижение массы тела, периферические отёки, отёки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы, гипокальциемия. Психические нарушения: нечастые – депрессия, нервозность. Со стороны нервной системы: частые – парестезии, гипестезии, тревога, бессонница, вазодилатация, головокружение, беспокойство; нечастые – извращение вкуса; редкие – периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва 6; частота неизвестна – краниальная нейропатия, утрата иной чувствительности 6. Со стороны органов зрения: частые – нарушения слезовыделения, конъюнктивит; редкие – тяжёлая утрата зрения 6. З боку органов слуха и вестибулярного аппарата: частые – звон в ушах, боль в ушах; частота неизвестна – потеря слуха 6.

Со стороны сердца: частые – инфаркт миокарда 5 и 7 *, аритмия*, фибрилляция предсердий*, тахикардия*, нарушения со стороны сердца*; нечастые – левожелудочковая недостаточность*, суправентрикулярная тахикардия*, желудочковая тахикардия*, стенокардия*, ишемия миокарда*, брадикардия; единичные – тяжёлые заболевания сердца 5 и 7; редкие – сердечная недостаточность 5 и 7.

Со стороны сосудов: частые – артериальная гипертензия, ортостатическая гипотония, артериальная гипотензия; редкие – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые – бронхоспазм 5, заболевания дыхательной системы, боль в грудной клетке, одышка, усиление кашля, насморк; нечастые – астма, облитерирующий бронхиолит, поражение лёгких, гипоксия; единичные – интерстициальное заболевание лёгких 8; редкие – дыхательная недостаточность 5; частота неизвестна – лёгочные инфильтраты.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые – тошнота; частые – рвота, диарея, абдоминальная боль, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, раздражение в горле; нечастые – вздутие живота; редкие – перфорация желудочно-кишечного тракта 8.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – зуд, высыпания, алопеция*; частые – крапивница, потливость, ночная потливость, нарушения со стороны кожи*; редкие – тяжёлые буллёзные кожные реакции, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) 8.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – мышечная гипертонус, миалгия, боли в суставах, боль в спине, боль в шее, боли.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редкие – почечная недостаточность 5. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто – боль в опухоли, приливы, недомогание, синдром простуды, слабость*, тремор*, полиорганная недостаточность 5 *; единичные – боль в месте инфузии. Обследования: очень часто – снижение уровня IgG. Для каждой побочной реакции показатель частоты возникновения рассчитывался на основе реакций всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой), за исключением побочных реакций, отмеченных «*», показатель частоты возникновения которых рассчитывался только на основе тяжелых реакций (≥ 3 степени тяжести по общим критериям токсичности Национального института рака (NCI)). 1 В том числе реактивация и первичные инфекции; частота при применении режима R-FC (ритуксимаб-флударабин и циклофосфамид) при рецидивирующем/рефрактерном хроническом лимфолейкозе. 2 Также см. раздел «Инфекции» ниже. 3 Наблюдались во время постмаркетингового наблюдения 4 Также см. раздел «Побочные реакции со стороны крови» ниже. 5 Также см. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Редко сообщалось о летальных случаях. 6 Признаки и симптомы черепно-мозговой нейропатии. Наблюдались в различное время в течение периода до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом. 7 Наблюдались преимущественно у пациентов с ранее перенесенными сердечными заболеваниями и/или кардиотоксичной химиотерапией, а также ассоциировались преимущественно со связанными с инфузионными реакциями. 8 В том числе летальные случаи. Во время клинических исследований сообщалось о следующих нежелательных явлениях (при этом их частота была такой же или ниже в группе лечения ритуксимабом по сравнению с контрольными группами): токсическое воздействие на кровь, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, сенсорное расстройство, гипертермия. Во время клинических исследований более чем у 50 % пациентов были зарегистрированы признаки и симптомы, указывающие на инфузионные реакции, которые наблюдались преимущественно во время первой инфузии и обычно в течение первых 1 – 2 часов. Эти симптомы в большинстве случаев сочетали лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали приливы, ангионевротический отёк, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, раздражение слизистой оболочки горла, ринит, зуд, боль, тахикардию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжёлые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, артериальная гипотензия) наблюдались примерно у 12 % пациентов. В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях, таких как инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отёк лёгких и острая обратимая тромбоцитопения. Обострение уже имеющихся сердечных заболеваний, например стенокардии или застойной сердечной недостаточности, или тяжёлые явления со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий), отёк лёгких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность наблюдались с меньшей или неизвестной частотой. Частота появления инфузионных симптомов существенно уменьшалась во время последующих инфузий и составляла < 1 % пациентов во время восьмого цикла лечения, в состав которого входило лечение ритуximабом. Описание отдельных побочных реакций. Инфекции. Ритуксимаб индуцирует В-клеточное истощение примерно у 70 – 80 % пациентов, но лишь у меньшей части пациентов применение препарата сопровождалось снижением уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови. О случаях локализованной кандидозной инфекции, а также о случаях опоясывающего лишая сообщалось с более высокой частотой в группах пациентов, которые в ходе рандомизированных исследований получали ритуксимаб. Тяжёлые инфекции развились примерно у 4 % пациентов, получавших ритуксимаб в качестве монотерапии. Более высокая частота инфекций в целом, в том числе инфекций 3-й или 4-й степеней, наблюдалась на фоне поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода продолжительностью до 2 лет по сравнению с частотой в группе наблюдения. Не отмечалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение двухгодичного периода лечения. Кроме того, при лечении ритуксимабом сообщалось о других серьезных вирусных инфекциях, как новых, так и реактивированных или обострившихся, в некоторых случаях с летальным исходом. Большинство пациентов получали ритуксимаб в комбинации с химиотерапией или в рамках программы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких серьезных вирусных инфекций являются инфекции, вызванные вирусами герпеса (цитомегаловирус, вирус ветряной оспы и вирус простого герпеса), вирусом Джона Каннингема (ДК) (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)) и вирусом гепатита С. Случаи ПМЛ с летальным исходом, возникавшие после прогрессирования заболевания и повторного лечения, также наблюдались во время клинических исследований. Поступали сообщения о случаях реактивации гепатита B, большинство из которых наблюдались у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/рефрактерным хроническим лимфолейкозом частота вирусного гепатита B степеней 3/4 (реактивация и первичная инфекция) составила 2 % при лечении по схеме R-FC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид) по сравнению с 0 % при лечении по схеме FC (флударабин, циклофосфамид). Прогрессирование саркомы Капоши наблюдалось у пациентов с уже имеющейся саркомой Капоши, получавших ритуксимаб. Указанные случаи наблюдались при применении препарата по незарегистрированным показаниям, а большинство пациентов были ВИЧ-положительными. Побочные реакции со стороны крови

В клинических исследованиях монотерапии ритуксимабом, вводившимся в течение 4 недель, отклонения в анализе крови наблюдались у меньшего количества пациентов и обычно были лёгкими и имели обратимый характер. Тяжёлая (степень 3/4) нейтропения возникала у 4,2 % пациентов, анемия – у 1,1 %, а тромбоцитопения – у 1,7 % пациентов. Во время поддерживающего лечения ритуксимабом в течение периода лечения продолжительностью до 2 лет о лейкопении (5 % против 2 %, степень 3/4) и нейтропении (10 % против 4 %, степень 3/4) сообщалось чаще, чем в группе наблюдения. Частота возникновения тромбоцитопении была низкой (< 1 %, степень 3/4) и не отличалась между группами лечения. В ходе курса лечения в исследованиях с применением ритуксимаба в комбинации с химиотерапией лейкопения степени 3/4 (ритуксимаб (R)-CHOP 88 % по сравнению с CHOP 79 %; R-FC 23 % по сравнению с FC 12 %), нейтропения (R-циклофосфамид, винкристин, преднизолон (CVP) 24 % по сравнению с CVP 14 %; R-CHOP 97 % по сравнению с CHOP 88 %; R-FC 30 % по сравнению с FC 19 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе), панцитопения (R-FC 3 % по сравнению с FC 1 % при ранее не леченном хроническом лимфолейкозе) обычно наблюдались с более высокой частотой, чем при применении только химиотерапии. Однако более высокая частота нейтропении у пациентов, получавших лечение ритуксимабом с химиотерапией, не ассоциировалась с более высокой частотой развития инфекций и инвазий по сравнению с таковой у пациентов, получавших только химиотерапию. В исследованиях с участием ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ХЛЛ было установлено, что у 25 % пациентов, получавших схему лечения R-FC, нейтропения была длительной (то есть число нейтрофилов оставалось ниже 1 × 10 9 /л в период с 24-го по 42-й день после введения последней дозы) или развивалась поздно (то есть число нейтрофилов было ниже 1 × 10 9 /л после 42-го дня после введения последней дозы у пациентов без длительной нейтропении в анамнезе или у которых число нейтрофилов восстановилось до 42-го дня) после лечения ритуксимабом в комбинации со схемой FC. Нет сообщений о различиях в частоте возникновения анемии. Сообщалось об отдельных случаях поздней нейтропении, развивавшейся более чем через четыре недели после последней инфузии ритуксимаба. В исследовании препарата в качестве терапии первой линии при ХЛЛ у пациентов со стадией С по шкале Бине [ Binet ] наблюдалась большая частота побочных реакций в группе лечения по схеме R-FC, чем в группе лечения по схеме FC (R-FC 83 % против FC 71 %). В исследовании при рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ тромбоцитопения 3/4 степени наблюдалась у 11 % пациентов в группе лечения по схеме R-FC по сравнению с 9 % пациентов в группе FC. В исследованиях ритуксимаба с участием пациентов с макроглобулинемией Вальденстрёма наблюдалось транзиторное повышение уровней IgM в сыворотке крови после начала лечения, что может сопровождаться повышением вязкости крови и сопутствующими симптомами. Транзиторно повышенный уровень IgM обычно возвращался по меньшей мере к исходному уровню в течение 4 месяцев. Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы В ходе клинических исследований монотерапии ритуксимабом о реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось у 18,8 % пациентов, при этом чаще всего в сообщениях шла речь о явлениях артериальной гипотензии и артериальной гипертензии. Во время инфузий сообщалось о случаях аритмии 3-й или 4-й степени (в том числе желудочковой и наджелудочковой тахикардии) и стенокардии. На фоне поддерживающего лечения частота нарушений со стороны сердца 3/4 степени была сопоставимой у пациентов, получавших ритуксимаб, и в группе наблюдения. О явлениях со стороны сердца сообщалось как о серьезных нежелательных явлениях (включая фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) у 3 % пациентов, получавших ритуксимаб, по сравнению с < 1 % в группе наблюдения. В исследованиях применения ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота сердечной аритмии 3-й и 4-й степени, преимущественно наджелудочковой аритмии, например тахикардии и мерцания/трепетания предсердий, была выше в группе лечения по схеме R-CHOP (14 пациентов, 6,9 %) по сравнению с группой лечения по схеме CHOP (3 пациентов, 1,5 %). Все аритмии развивались либо во время инфузии ритуксимаба, либо были связаны с провоцирующими состояниями, такими как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или уже имеющиеся заболевания дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Различий между группами лечения по схемам R-CHOP и CHOP относительно частоты явлений со стороны сердца 3-й и 4-й степени, в том числе сердечной недостаточности, заболеваний миокарда и проявлений ишемической болезни сердца, не наблюдалось. При ХЛЛ общая частота нарушений со стороны сердца 3-й или 4-й степени была низкой как в исследовании препарата как лечения первой линии (4 % R-FC, 3 % FC), так и в исследовании при рецидивирующем/рефрактерном заболевании (4 % R-FC, 4 % FC). Нарушения со стороны дыхательной системы Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом. Неврологические расстройства

Во время лечения (начальная фаза лечения в составе терапии по схеме R-CHOP не более 8 циклов) у четырех пациентов (2 %), получавших терапию по схеме R-CHOP и имевших факторы риска для сердечно-сосудистой системы, на фоне первого цикла лечения развились острые нарушения мозгового кровообращения тромбоэмболического генеза. Различий между группами лечения в отношении частоты других тромбоэмболических явлений не было. Напротив, у трех пациентов (1,5 %) в группе лечения по схеме CHOP наблюдались цереброваскулярные явления, развившиеся в период дальнейшего наблюдения. При ХЛЛ общая частота расстройств со стороны нервной системы 3-й или 4-й степеней была низкой как в исследовании первой линии (4 % R-FC, 4 % FC), так и в исследованиях рецидивирующего/рефрактерного заболевания (3 % R-FC, 3 % FC). Сообщалось о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) / синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛЭ). Признаки и симптомы включали зрительные нарушения, головную боль, эпилепсию и изменения психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались артериальной гипертензией. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛЭ требует подтверждения с помощью томографии головного мозга. В сообщенных случаях отмечались определенные факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛЭ, в том числе основное заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта

В отдельных случаях у пациентов, получавших ритуксимаб для лечения неходжкинской лимфомы, наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, иногда летальная. В большинстве таких случаев ритуксимаб назначался вместе с химиотерапией.

Уровни IgG

В клинических исследованиях поддерживающего лечения ритуксимабом при рецидивирующей / рефрактерной фолликулярной лимфоме медиана уровня IgG находилась ниже нижней границы нормального значения (ННЗ) (< 7 г/л) после индукционного лечения как в группе наблюдения, так и в группе лечения ритуксимабом. В группе наблюдения медиана уровня IgG в дальнейшем возрастала, достигая значения выше НМН, но оставалась неизменной в группе лечения ритуксимабом. Доля пациентов с уровнем IgG ниже НМН составляла около 60 % в группе приёма ритуксимаба в течение 2 лет периода лечения, тогда как в группе наблюдения отмечено её снижение (36 % после 2 лет). У детей, получавших лечение ритуксимабом, наблюдалось небольшое количество случаев гипогаммаглобулинемии (спонтанных и описанных в литературных источниках), которые иногда были тяжёлыми и требовали длительной заместительной терапии иммуноглобулином. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны. Реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из них были летальными. Субпопуляции пациентов (монотерапия ритуксимабом) Пожилой возраст (≥ 65 лет) Частота нежелательных реакций всех степеней тяжести и нежелательных реакций 3/4 степени у пациентов пожилого возраста была близкой к частоте у более молодых пациентов (< 65 лет). Высокая опухолевая нагрузка У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой частота нежелательных реакций 3/4 степени была выше по сравнению с таковой у пациентов без высокой опухолевой нагрузки (25,6 % против 15,4 %). Частота нежелательных реакций всех степеней была сходной в обеих группах пациентов. Повторное лечение Доля пациентов, сообщивших о нежелательных реакциях при повторном лечении дополнительными курсами приёма ритуксимаба, была близкой к количеству пациентов, сообщивших о нежелательных реакциях во время первичного лечения (нежелательные реакции всех степеней и 3/4 степени). Субпопуляции пациентов (комбинированная терапия ритуксимабом) Пожилой возраст (≥ 65 лет) Частота нежелательных реакций 3/4 степени со стороны крови и лимфатической системы при ранее не леченном или рецидивирующем/рефрактерном ХЛЛ была выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами (< 65 лет). Ритуксимаб в терапии ДВККЛ/ЛБ/ВЛБ/БПЛ у детей

Было проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование химиотерапии по протоколу Lymphome Malin B (LMB) с применением ритуксимаба детям (в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) с ранее не леченной распространенной CD20-позитивной ДВКЛ/ЛБ/ВЛБ/БПЛ. Всего ритуксимаб получили 309 детей, которые были включены в группу анализа безопасности. Детям, рандомизированным в группу химиотерапии LMB с ритуксимабом или включенным в ту часть исследования, которая проводилась с одной группой, вводили ритуксимаб в дозе 375 мг/м² 2 площади поверхности тела, и они получили всего шесть внутривенных инфузий ритуксимаба (по две во время каждого из двух курсов индукционной терапии и по одной во время каждого из двух курсов консолидирующей терапии по схеме LMB). Профиль безопасности ритуксимаба у детей (в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 18 лет) с ранее не леченной прогрессирующей стадией CD20-позитивной ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ в целом был сходен по типу, характеру и степени тяжести побочных реакций с известным профилем безопасности у взрослых пациентов с НХЛ и ХЛЛ. Однако добавление ритуксимаба к химиотерапии привело к повышению риска возникновения некоторых побочных реакций, в том числе инфекций (включая сепсис), по сравнению с таковым при применении только химиотерапии.

Опыт лечения ревматоидного артрита

Общий профиль безопасности применения ритуксимаба по поводу ревматоидного артрита определен на основании данных о пациентах, участвовавших в клинических исследованиях, и на основании данных постмаркетингового наблюдения. Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом (РА) средней и тяжелой степени суммирован в нижеприведенном разделе. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили принимали по крайней мере один курс лечения, и за ними велось наблюдение в течение периода продолжительностью от 6 месяцев до более 5 лет; примерно 2400 пациентов получили два или более курсов лечения, из них более 1000 пациентов получили 5 и более курсов. Информация о безопасности, собранная в ходе постмаркетингового наблюдения, отражает ожидаемый профиль нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях ритуксимаба (см. раздел «Противопоказания»). Дополнительно к метотрексату (10–25 мг/неделю) пациенты получали 2 курса по 1000 мг ритуксимаба с двухнедельным интервалом. Инфузии ритуксимаба проводились после внутривенной инфузии 100 мг метилпреднизолона; пациенты также принимали преднизолон перорально в течение 15 дней. Далее приводятся нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований или в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб. Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 и < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100), единичные (≥ 1/10000 и < 1/1000), редкие (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных). В каждой группе по частоте нежелательные реакции приводятся в порядке уменьшения серьёзности. Наиболее частыми нежелательными реакциями на применение ритуксимаба были инфузионные реакции (ИР). Общая частота возникновения ИР в клинических исследованиях составила 23 % при первой инфузии и уменьшалась при последующих инфузиях. Серьёзные ИР были нечастыми (0,5 % пациентов) и наблюдались преимущественно во время первоначального курса лечения. Помимо нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях применения ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита, в период постмаркетингового наблюдения сообщалось о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Противопоказания») и реакциях, похожих на сывороточную болезнь. Инфекции и инвазии: очень частые – инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; частые – бронхит, синусит, гастроэнтерит, опоясывающий лишай стопы; редкие – ПМЛ, реактивация гепатита В; частота неизвестна: серьёзная вирусная инфекция 1, 2, энтеровирусный менингоэнцефалит 2. З боку крови и лимфатической системы: частые – нейтропения 3; редкие: поздняя нейтропения 4; очень редкие: реакция, похожая на сывороточную болезнь. Со стороны иммунной системы, общие нарушения и реакции в месте введения: очень частые – инфузионные реакции 5 (артериальная гипертензия, тошнота, сыпь, гипертермия, зуд, крапивница, раздражение горла, приливы, артериальная гипотензия, ринит, озноб, тахикардия, утомляемость, боль в ротоглотке, периферические отеки, эритема); нечастые – инфузионные реакции 5 (генерализованный отек, бронхоспазм, хрипы, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция). Нарушения обмена веществ и метаболизма: частые – гиперхолестеринемия. Психические нарушения: частые – депрессия, тревожность. Со стороны нервной системы: очень частые – головная боль; частые – парестезия, мигрень, головокружение, ишиас. Со стороны сердца: редкие – стенокардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; очень редкие – трепетание предсердий. Со стороны желудочно-кишечного тракта: частые – диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, образование язв в полости рта, боль в верхних отделах живота. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – алопеция; очень редкие – токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса – Джонсона 7. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – артралгия / мышечно-скелетная боль, остеоартрит, бурсит. Обследования: очень частые – снижение уровней IgM 6; частые – снижение уровней IgG 6. 1 Также см. раздел «Инфекции» ниже. 2 Сообщалось во время постмаркетингового наблюдения. 3 Категория частоты, полученная на основе лабораторных показателей, собранных в рамках рутинного лабораторного мониторинга во время клинических исследований. 4 Категория частоты, полученная на основе постмаркетинговых данных. 5 Реакции, возникающие во время или в течение 24 часов после инфузии. Также см. раздел «Инфузионные реакции» ниже. Инфузионные реакции могут возникать вследствие гиперчувствительности и/или в связи с механизмом действия препарата. 6 Включает наблюдения, собранные в рамках рутинного лабораторного мониторинга. 7 Включая случаи с летальными исходами. Множественные курсы лечения Профиль побочных реакций при множественных курсах лечения близок к такому после первого курса лечения. Частота всех побочных реакций после первого курса лечения ритуксимабом была наибольшей в течение первых 6 месяцев, а затем уменьшалась. Наиболее часто наблюдались инфузионные реакции (преимущественно во время первого курса лечения), обострение ревматоидного артрита и инфекции; все явления чаще возникали в течение первых 6 месяцев лечения. Отдельные побочные реакции Инфузионные реакции Наиболее частыми побочными реакциями после приема ритуксимаба во время клинических исследований были инфузионные реакции (ИР). Среди 3189 пациентов, получавших лечение ритуксимабом, у 1135 (36 %) развилась по меньшей мере одна ИР, у 733 из 3189 (23 %) пациентов развилась ИР после первой инфузии или первого курса лечения ритуксимабом. Частота ИР уменьшалась при последующих инфузиях. В клинических исследованиях серьезные ИР возникали менее чем у 1 % (17 из 3189) пациентов. Не отмечалось ИР степени 4 согласно общим токсикологическим критериям (ОТК) и летальных случаев в результате ИР во время клинических исследований. Доля случаев степени 3 по критериям ОТК и ИР, приведших к отмене лечения, снижалась в зависимости от курса, и такие случаи становились редкими, начиная с 3-го курса. Премедикация с помощью внутривенного введения глюкокортикоидов значительно уменьшала частоту и тяжесть ИР (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В постмаркетинговый период сообщалось о тяжелых ИР с летальными исходами. В исследовании, целью которого была оценка безопасности быстрого введения инфузии ритуксимаба пациентам с ревматоидным артритом (РА), пациентам с активной формой РА средней или тяжёлой степени, у которых не возникало серьёзных ИР во время или в течение 24 часов после первой исследуемой инфузии, разрешалось вводить препарат в виде 2-часовой внутривенной инфузии. Пациенты с наличием в анамнезе серьёзных ИР на биологические препараты для лечения РА были исключены из исследования. Частота, типы и тяжесть ИР соответствовали ранее полученным данным. Серьёзных ИР не наблюдалось. Инфекции Общая частота инфекций, о которых сообщалось во время клинических исследований, составляла около 4 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших ритуксимаб. Большинство этих инфекций были лёгкой или умеренной степени тяжести и включали преимущественно инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота инфекций, которые были серьёзными или требовали внутривенного введения антибиотиков, составляла примерно 4 на 100 пациенто-лет. Существенного роста частоты серьёзных инфекций после многократных курсов лечения ритуксимабом не наблюдалось. В ходе клинических исследований сообщалось об инфекциях нижних дыхательных путей (в том числе пневмонии) с подобной частотой в группах лечения ритуксимабом и контрольных группах. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о серьёзных вирусных инфекциях у пациентов с РА, получавших ритуксимаб. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с летальным исходом после применения ритуксимаба для лечения аутоиммунных заболеваний, которые включали ревматоидный артрит (РА) и аутоиммунные заболевания, не являющиеся зарегистрированными показаниями для применения препарата, в частности системную красную волчанку (СКВ) и васкулит. Сообщалось о случаях реактивации гепатита B у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией (см. Підрозділ «Неходжкинская лимфома»). Также сообщалось об отдельных случаях реактивации инфекции, вызванной вирусным гепатитом В, у пациентов с РА, получавших ритуксимаб (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы О серьёзных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы сообщалось с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших лечение ритуксимабом, по сравнению с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Увеличения количества пациентов, у которых развились реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (все или серьёзные), в течение многократных курсов лечения не наблюдалось. Неврологические реакции Сообщалось о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) / синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Признаки и симптомы включали нарушения зрения, головную боль, эпилепсию и изменение психического состояния, которые сопровождались или не сопровождались гипертензией. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛ необходимо подтвердить с помощью томографии головного мозга. В описанных случаях имелись определённые факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛ, в частности сопутствующее заболевание пациента, артериальная гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия. Нейтропения Случаи нейтропении наблюдались при лечении ритуксимабом, большинство из которых были транзиторными и имели лёгкую или умеренную степень тяжести. Нейтропения может возникнуть через несколько месяцев после введения ритуксимаба (см. раздел «Противопоказания»). В период плацебо-контролируемых фаз клинических исследований тяжёлая нейтропения развилась у 0,94 % (13 из 1382) пациентов, получавших лечение ритуксимабом, и у 0,27 % (2 из 731) пациентов группы плацебо. В постмаркетинговый период редко сообщалось о нейтропенических явлениях, включая тяжёлую позднюю нейтропению и персистирующую нейтропению, некоторые из этих явлений были связаны с летальными инфекциями. С стороны кожи и подкожной клетчатки Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса – Джонсона, некоторые из которых были летальными. Отклонения лабораторных показателей Гипогаммаглобулинемия (IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб. Не наблюдалось повышения общей частоты инфекций или серьезных инфекций после снижения уровня IgG или IgM (см. раздел «Противопоказания»). Небольшое количество спонтанных и описанных в литературных источниках случаев гипогаммаглобулинемии наблюдалось у детей, получавших ритуксимаб. Некоторые из этих случаев были тяжелыми и требовали длительной заместительной иммуноглобулиновой терапии. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны. Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и микроскопический полиангиит (МПА) Общий профиль безопасности применения ритуксимаба у взрослых и детей с ГПА/МПА основан на данных, полученных от пациентов в трех клинических исследованиях и при постмаркетинговом наблюдении. Индукция ремиссии у взрослых (исследование 1 ГПА/МПА) В клиническом исследовании 1 ГПА и МПА 99 взрослых пациентов получали лечение с целью индукции ремиссии ГПА и МПА ритуксимабом (375 мг/м 2 один раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикоидами. Побочные реакции из исследования 1 ГПА/МПА, указанные ниже и классифицированные по частоте как «частые» или «очень частые», были теми нежелательными явлениями, которые наблюдались в течение 6 месяцев у ≥ 5 % взрослых пациентов группы применения ритуксимаба и которые имели большую частоту возникновения, чем в группе сравнения, в исследовании 1 ГПА/МПА (ритуксимаб, n = 99) или во время постмаркетингового наблюдения. Побочные реакции, выявленные только во время постмаркетингового наблюдения, для которых частоту невозможно оценить, указаны ниже как «частота неизвестна». Побочные реакции сгруппированы по системно-органным классам согласно MedDRA. Инфекции и инвазии: частые: инфекции мочевыводящих путей, бронхит, опоясывающий лишай, назофарингит; частота неизвестна: серьезная вирусная инфекция 1,2, энтеровирусный менингоэнцефалит 1. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частые: тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: частые: синдром высвобождения цитокинов. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частые: гиперкалиемия. Психические нарушения: очень частые: бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: очень частые: головокружение, тремор. Сосудистые нарушения: очень частые: артериальная гипертензия; частые: приливы. Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень частые: кашель, одышка, кровотечение из носа; частые: заложенность носа. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые: диарея; частые: диспепсия, запор. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые: акне. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень частые: спазмы в мышцах, артралгия, боль в спине; частые: слабость в мышцах, боль в мышцах и костях, боль в конечностях. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень частые: периферический отек. Обследования: частые: снижение уровня гемоглобина. 1 Сообщалось во время постмаркетингового наблюдения. 2 См. также раздел «Инфекции» ниже. Поддерживающая терапия у взрослых (исследование 2 ГПА/МПА) В исследовании 2 ГПА/МПА всего 57 взрослых пациентов с тяжелой активной формой ГПА и МПА получали лечение ритуximабом для поддержания ремиссии. Ниже приведены побочные реакции, которые возникали у ≥ 5 % взрослых пациентов группы применения ритуximаба и которые имели большую частоту возникновения, чем в группе сравнения, в исследовании 2 ГПА/МПА (ритуximаб, n = 57) или во время постмаркетингового наблюдения. Инфекции и инвазии: очень частые: бронхит; частые: ринит; частота неизвестна: серьезная вирусная инфекция 1,2, энтеровирусный менингоэнцефалит 1. Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частые: одышка. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частые: диарея. Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: частые: лихорадка, гриппоподобные симптомы, периферические отеки. Травмы, отравления и осложнения процедур: очень частые: инфузионные реакции 3 . 1 Сообщалось в ходе постмаркетингового наблюдения. 2 См. также подраздел «Инфекции» ниже. 3 Подробная информация об инфузионных реакциях представлена в разделе «Описание отдельных побочных реакций». Общий профиль безопасности соответствовал установленному профилю безопасности применения ритуксимаба по одобренным аутоиммунным показаниям, включая гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит. В целом у 4 % пациентов в группе ритуксимаба отмечались побочные реакции, приводившие к прекращению лечения. Большинство побочных реакций в группе ритуксимаба были слабой или умеренной степени тяжести. У пациентов в группе ритуксимаба не зарегистрировано летальных побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями были реакции, связанные с инфузией, и инфекции. Долгосрочное последующее наблюдение (исследование 3 ГПА/МПА) В долгосрочном обсервационном исследовании безопасности 97 пациентов с ГПА и МПА получали лечение ритуксимабом (в среднем 8 инфузий [диапазон 1–28]) в течение периода до 4 лет в соответствии со стандартной практикой и оценкой врача. Общий профиль безопасности соответствовал установленному профилю безопасности применения ритуксимаба у пациентов с ГПА и МПА. Новых побочных реакций не зарегистрировано. Дети Открытое исследование с одной группой было проведено с участием 25 детей с тяжелым активным ГПА или МПА. Общий период исследования состоял из 6-месячной фазы индукции ремиссии с минимальным периодом наблюдения продолжительностью 18 месяцев, всего до 4,5 года. Во время фазы наблюдения ритуксимаб применяли по усмотрению исследователя (17 из 25 пациентов получали дополнительное лечение ритуксимабом). Допускалось также сопутствующее лечение другими иммуносупрессивными средствами. Побочными реакциями считались явления, возникавшие с частотой ≥ 10 %, в том числе: инфекции (17 пациентов [68 %] в фазе индукции ремиссии; 23 пациенты [92 %] в течение общего периода исследования), инфузионные реакции (15 пациентов [60 %] в фазе индукции ремиссии; 17 пациентов [68 %] в течение общего периода исследования) и тошнота (4 пациенты [16 %] в фазе индукции ремиссии; 5 пациентов [20 %] в течение общего периода исследования). На протяжении всего периода исследования профиль безопасности ритуксимаба соответствовал установленному в фазе индукции ремиссии. Профиль безопасности ритуксимаба у детей с ГПА или МПА соответствовал по типу, характеру и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов при применении по утвержденным аутоиммунным показаниям, включая ГПА или МПА у взрослых пациентов. Описание отдельных побочных реакций Инфузионные реакции В исследовании 1 ГПА/МПА (исследование индукции ремиссии у взрослых) инфузионные реакции определялись как любая побочная реакция, развившаяся в течение 24 часов после инфузии и считавшаяся исследователем связанной с инфузией в популяции для оценки безопасности. 99 пациентов получали лечение ритуксимабом, и у 12 (12 %) из них развилась по меньшей мере одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были степени тяжести 1 или 2 по критериям ОТК. Наиболее распространенными инфузионными реакциями были синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение горла и тремор. Ритуксимаб применяли в комбинации с внутривенными глюкокортикоидами, что может уменьшить частоту и тяжесть инфузионных реакций. В исследовании 2 ГПА/МПА (исследование поддерживающей терапии у взрослых) у 7 из 57 (12 %) пациентов в группе ритуксимаба наблюдалась по меньшей мере одна инфузионная реакция. Частота возникновения инфузионных реакций была наибольшей во время или после первой инфузии (9 %) и уменьшалась при последующих инфузиях (< 4 %). Все симптомы инфузионных реакций были лёгкой или умеренной степени тяжести, и большинство из них касались нарушений со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения и нарушений со стороны кожи и подкожной клетчатки. В клиническом исследовании с участием детей с ГПА или МПА сообщалось об инфузионных реакциях преимущественно во время первой инфузии (8 пациентов [32 %]), а затем их частота уменьшалась со временем с каждой последующей инфузией ритуксимаба (20 % во время второй инфузии, 12 % во время третьей инфузии и 8 % во время четвёртой инфузии). Наиболее распространёнными симптомами инфузионных реакций, о которых сообщалось во время этапа индукции ремиссии, были: головная боль, сыпь, ринорея и гипертермия (по 8 % для каждого симптома). Наблюдавшиеся симптомы инфузионных реакций были схожими с известными симптомами у взрослых пациентов с ГПА или МПА, получавших ритуксимаб. Большинство инфузионных реакций имели степень тяжести 1 и 2; сообщалось также о двух несерьёзных инфузионных реакциях степени тяжести 3, а об инфузионных реакциях 4-й и 5-й степени не сообщалось. У одного пациента наблюдалась одна серьёзная инфузионная реакция степени тяжести 2 (генерализованный отёк, который прошёл после лечения). Инфекции В исследовании 1 ГПА/МПА общая частота инфекций составила примерно 237 на 100 пациенто-лет (95 % ДИ 197–285) через 6 месяцев как первичной конечной точки. Большинство инфекций были лёгкой или умеренной степени тяжести и включали преимущественно инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес и инфекции мочевыводящих путей. Частота серьёзных инфекций составила примерно 25 на 100 пациенто-лет. Наиболее частой серьёзной инфекцией в группе ритуксимаба была пневмония с частотой 4 %. В исследовании 2 ГПА/МПА у 30 из 57 (53 %) пациентов в группе ритуксимаба наблюдались инфекции. Частота возникновения инфекций всех степеней тяжести была схожей в обеих группах. Преимущественно инфекции были лёгкой и умеренной степени тяжести. Самыми распространёнными инфекциями в группе ритуксимаба были инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота возникновения серьёзных инфекций была схожей в обеих группах (примерно 12 %). Самой частой серьёзной инфекцией в группе ритуксимаба был бронхит лёгкой или средней степени тяжести. В клиническом исследовании с участием детей с тяжёлой, активной формой ГПА и МПА 91 % зарегистрированных инфекций были несерьёзными, а 90 % – лёгкой и средней степени тяжести. Самыми распространёнными инфекциями в общей фазе были: инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП) (48 %), грипп (24 %), конъюнктивит (20 %), назофарингит (20 %), инфекции нижних дыхательных путей (16 %), синусит (16 %), вирусные ИВДП (16 %), ушные инфекции (12 %), гастроэнтерит (12 %), фарингит (12 %), инфекции мочевыводящих путей (12 %). Серьёзные инфекции были зарегистрированы у 7 пациентов (28 %) и включали грипп (2 пациентов [8 %]) и инфекции нижних дыхательных путей (2 пациентов [8 %]), о которых сообщалось чаще всего. В постмаркетинговый период сообщалось о серьёзных вирусных инфекциях у пациентов с ГПА/МПА, получавших лечение ритуксимабом. Злокачественные новообразования В клиническом исследовании индукции ремиссии частота возникновения злокачественных новообразований у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом, составила 2,00 на 100 пациенто-лет на момент завершения исследования (когда для последнего пациента был завершён период наблюдения). По стандартизированному коэффициенту частоты, частота злокачественных новообразований была схожей с таковой у пациентов с васкулитом, ассоциированным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. В клиническом испытании с участием детей случаи злокачественных новообразований в течение 54-месячного периода наблюдения не регистрировались. Сердечно-сосудистые побочные реакции

В клиническом исследовании индукции ремиссии сердечные расстройства наблюдались с частотой примерно 273 случаев на 100 пациенто-лет (95 % доверительный интервал 149–470) по состоянию на первичную конечную точку 6 месяцев. Частота серьезных сердечных явлений составила 2,1 случая на 100 пациенто-лет (95 % доверительный интервал 3–15). Чаще всего сообщалось о тахикардии (4 %) и фибрилляции предсердий (3 %) (см. раздел «Особенности применения»).

Неврологические явления

Поступили сообщения о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) / синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) при аутоиммунных заболеваниях. Симптомы включали нарушения зрения, головную боль, судороги и изменение психического состояния с гипертензией или без нее. Диагноз СОЗЭ/СОЗЛ необходимо подтвердить с помощью обследования головного мозга с помощью томографии. В зарегистрированных случаях имелись признанные факторы риска развития СОЗЭ/СОЗЛ, в том числе сопутствующая патология, гипертензия, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.

Реактивация гепатита В

В постмаркетинговом периоде у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуximab, наблюдались случаи реактивации гепатита В, которые иногда были летальными.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (снижение уровня IgA, IgG или IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у взрослых пациентов и детей с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом. В исследовании 1 ГПА/МПА через 6 месяцев в группе ритуксимаба 27 %, 58 % и 51 % пациентов с нормальными уровнями иммуноглобулинов в начале лечения имели низкие уровни IgA, IgG и IgM соответственно по сравнению с 25 %, 50 % и 46 % в группе циклофосфамида. Частота общих инфекций и серьезных инфекций не увеличивалась после снижения уровней IgA, IgG или IgM. В исследовании 2 ГПА/МПА не было выявлено клинически значимых различий между двумя группами лечения или снижения уровней общего иммуноглобулина, IgG, IgM или IgA в течение всего исследования. В клиническом испытании с участием детей в течение всего периода исследования у 3 из 25 (12 %) пациентов отмечалась гипогаммаглобулинемия, у 18 пациентов (72 %) наблюдалось длительное снижение уровня IgG (то есть уровень Ig ниже нижней границы нормы в течение не менее 4 месяцев), из них у 15 пациентов также наблюдалось длительное снижение уровня IgM. Трое пациентов получали внутривенную терапию иммуноглобулином (IV-IG). Ввиду ограниченности данных нельзя сделать однозначных выводов о том, приводило ли длительное снижение уровней IgG и IgM к повышенному риску серьёзных инфекций у этих пациентов. Последствия длительного истощения В-клеток у детей неизвестны. Нейтропения В исследовании 1 ГПА/МПА у 24 % пациентов в группе применения ритуксимаба (один курс) и у 23 % пациентов в группе применения циклофосфамида развилась нейтропения 3-й степени или выше по критериям ЗТК. Нейтропения не ассоциировалась с увеличением частоты серьёзных инфекций у пациентов, получавших ритуксимаб. В исследовании 2 ГПА/МПА частота развития нейтропении любой степени составила 0 % в группе ритуксимаба по сравнению с 5 % в группе азатиоприна. Реакции со стороны кожи и подкожных тканей Очень редко сообщалось о случаях токсического эпидермального некролиза (синдром Лайелла) и синдрома Стивенса – Джонсона, некоторые из которых были летальными. Вульгарная пузырчатка Общий профиль безопасности ритуксимаба при вульгарной пузырчатке основан на данных, полученных от пациентов из двух клинических исследований и в ходе постмаркетингового наблюдения. Резюме профиля безопасности в ВП-исследовании 1 и ВП-исследовании 2

Профиль безопасности применения ритуксимаба в комбинации с краткосрочными низкими дозами глюкокортикоидов для лечения пациентов с вульгарной пузырчаткой изучался в ходе рандомизированного, контролируемого, многоцентрового, открытого исследования фазы 3 с участием пациентов с вульгарной пузырчаткой (ВП), в которое было включено 38 пациентов с вульгарной пузырчаткой, рандомизированных в группу ритуксимаба (ВП-исследование 1). Пациенты, рандомизированные в группу ритуксимаба, получали начальную дозу 1000 мг внутривенно в 1-й день исследования, а вторую дозу 1000 мг внутривенно – на 15-й день исследования. Поддерживающие дозы по 500 мг внутривенно применялись через 12 и 18 месяцев. Пациенты могли получать 1000 мг внутривенно в момент рецидива. В ВП-исследовании 2 (рандомизированное, двойное слепое, с двойным маскированием, с активным сравнением, многоцентровое исследование эффективности и безопасности применения ритуксимаба по сравнению с микофенолата мофетилом (ММФ) пациентам с умеренной и тяжелой ВП, нуждавшимся в пероральном применении кортикостероидов) 67 пациентов с ВП получали ритуксимаб (сначала 1000 мг внутривенно в день 1, затем 1000 мг внутривенно на день 15 с повтором на 24 и 26 неделе) в течение 52 недель. Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с вульгарной пузырчаткой совпадал с таковым у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом.

Перечень побочных реакций

Побочные реакции из ВП-исследований 1 и 2, классифицированные по частоте как «частые» или «очень частые», представлены ниже. Побочные реакции, представленные ниже, наблюдались с частотой ≥ 5 % у пациентов с вульгарной пузырчаткой, получавших ритуксимаб, при ≥ 2 % абсолютной разнице частоты между группой, получавшей ритуксимаб, и группой преднизона в стандартной дозе до 24-го месяца. Ни один пациент не прекратил лечение из-за побочных реакций. Побочные реакции, выявленные только в ходе постмаркетингового наблюдения и для которых невозможно оценить частоту, указаны ниже как «частота неизвестна». Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, применяющих ритуксимаб для лечения пузырчатки вульгарной, в ходе ВП-исследования 1 до 24-го месяца и ВП-исследования 2 до 52-й недели: Инфекции и инвазии: очень частые – инфекции верхних дыхательных путей; частые – герпесвирусная инфекция, опоясывающий лишай, герпес слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит, назофарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна – серьёзная вирусная инфекция 1,2, энтеровирусный менингоэнцефалит 1. Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): частые – папиллома кожи. Психические расстройства: очень частые – устойчивое депрессивное расстройство; частые – большое депрессивное расстройство, раздражительность. Расстройства со стороны нервной системы: очень частые – головная боль; частые – головокружение. Расстройства со стороны сердца: частые – тахикардия. Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: частые – боль в верхней части живота. Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые – алопеция; частые – зуд, крапивница, нарушения со стороны кожи. Расстройства со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – боль в мышцах и костях, артралгия, боль в спине. Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: частые – утомляемость, астения, пирексия. Травмы, отравления и процедурные осложнения: очень частые – инфузионные реакции 3. 1 Сообщалось в ходе постмаркетингового наблюдения. 2 См. также подраздел «Инфекции» ниже. 3 Инфузионные реакции ВП-исследования 1 включали симптомы, собранные во время следующего запланированного визита после каждой инфузии, и побочные реакции, наблюдавшиеся в день или через день после инфузии. Наиболее частые инфузионные реакции / предпочтительные термины включали головную боль, озноб, повышенное артериальное давление, тошноту, астению и боли. Наиболее распространённые симптомы инфузионной реакции (предпочтительные термины) в исследовании 2 ВП включали одышку, эритему, гипергидроз, приливы / приливы жара, гипотензию / низкое артериальное давление и сыпь / зудящую сыпь. Описание отдельных побочных реакций Инфузионные реакции Во время исследования ВП 1 инфузионные реакции были частыми (58 %). Почти все инфузионные реакции были слабой или умеренной степени тяжести. Количество пациентов, у которых наблюдались инфузионные реакции, составило 29 % (11 пациентов), 40 % (15 пациентов), 13 % (5 пациентов) и 10 % (4 пациентов) после первой, второй, третьей и четвертой инфузии соответственно. Ни один пациент не прекратил лечение из-за инфузионных реакций. Симптомы инфузионных реакций по типу и степени тяжести были аналогичны симптомам, наблюдавшимся у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом. В исследовании ВП 2 инфузионные реакции возникали преимущественно во время первой инфузии, и их частота уменьшалась при последующих инфузиях: у 17,9 %, 4,5 %, 3 % и 3 % пациентов отмечались инфузионные реакции во время первой, второй, третьей и четвертой инфузий соответственно. Инфузионные реакции, из которых по крайней мере одна наблюдалась у 11/15 пациентов, были 1 или 2 степени тяжести. У 4/15 пациентов сообщалось об инфузионных реакциях ≥ 3 степени, которые привели к прекращению лечения ритуксимабом; у 3 из 4 пациентов наблюдались серьёзные (угрожающие жизни) инфузионные реакции. Серьёзные инфузионные реакции возникали во время первой (2 пациенты) или второй (1 пациент) инфузии и проходили при симптоматическом лечении. Инфекции Во время исследования ВП 1 у четырнадцати пациентов (37 %) в группе ритуксимаба зарегистрированы инфекции, связанные с лечением, по сравнению с 15 пациентами (42 %) в группе преднизона в стандартной дозе. Наиболее частые инфекции в группе ритуксимаба включали вирус простого герпеса и инфекции, вызванные вирусами герпеса, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции и конъюнктивит. У трёх пациентов (8 %) в группе ритуксимаба зафиксировано всего 5 серьёзных инфекций (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, инфекционный тромбоз, межпозвонковый дискит, лёгочная инфекция, стафилококковый сепсис). У одного пациента (3 %) в группе преднизона в стандартной дозе зафиксирована серьёзная инфекция (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii). В ВП-исследовании 2 инфекции возникли у 42 пациентов (62,7 %) в группе ритуксимаба. Наиболее частыми инфекциями в группе ритуксимаба были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кандидоз полости рта и инфекция мочевыводящих путей. У 6 пациентов (9 %) в группе ритуксимаба были зарегистрированы серьёзные инфекции. В постмаркетинговый период сообщалось о серьёзных вирусных инфекциях у пациентов с ПВ, получавших ритуксимаб. Отклонения лабораторных показателей от нормы В ВП-исследовании 2 в группе ритуксимаба очень часто наблюдалось преходящее уменьшение количества лимфоцитов, обусловленное уменьшением периферических популяций Т-клеток, а также преходящее снижение уровня фосфора после инфузии. Считалось, что эти реакции вызваны внутривенной инфузией метилпреднизолона во время премедикации. В исследовании 2 ПВ часто наблюдалось снижение уровня IgG, а снижение уровня IgM – очень часто, однако не было никаких доказательств повышенного риска серьёзных инфекций после снижения уровней IgG или IgM. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua. Срок годности 3 лет. Срок годности готового раствора для инфузий · После асептического разведения в растворе натрия хлорида Химическая и физическая стабильность лекарственного средства Риксатон 10 мг/мл, разведенного в 0,9 % растворе натрия хлорида, продемонстрирована в течение 30 дней при хранении при температуре от 2 до 8 °С и после этого в течение 24 часов при комнатной температуре (≤ 25 ⁰С) или в течение 7 дней при температуре ≤ 30 °C в защищенном от света месте. · После асептического разведения в растворе глюкозы Химическая и физическая стабильность лекарственного средства Риксатон 10 мг/мл, разведенного в 5 % растворе глюкозы, продемонстрирована в течение 24 часов при хранении при температуре от 2 до 8 °С и после этого в течение 12 часов при комнатной температуре (≤ 25 ⁰С). С микробиологической точки зрения, готовый раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если готовый раствор не использован немедленно, срок годности и условия хранения перед применением являются ответственностью пользователя и обычно не должны превышать 24 часов при хранении при температуре от 2 до 8 °С, за исключением случаев, когда разведение проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Можно хранить при температуре до 30 °C в течение одного периода до 7 дней, но не дольше первоначальной даты окончания срока годности. Новую дату окончания срока годности следует написать на картонной упаковке. После такого периода вне холодильника нельзя возвращаться к хранению в холодильнике. Относительно условий хранения лекарственного средства после разведения см. выше «Срок годности готового раствора для инфузий». Несовместимость Несовместимости между лекарственным средством и полимерными мешками из поливинилхлорида или полиэтилена или наборами для инфузий не наблюдалось. Лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

По 10 мл (100 мг) во флаконе; 2 флакона в картонной коробке или по 50 мл (500 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту. Производитель Сандоз ГмбХ – Производственный участок Асептические лекарственные средства Шафтенау (Асептические ЛС Шафтенау) или Лек Фармацевтическая компания д.д. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности Биохеминштрассе 10, 6336 Лангкампфен, Австрия или ул. Веровшкова 57, Любляна 1526, Словения.