Рифампіцин и ізоніазид таблетки 150 мг/75 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Рифампицин и Изониазид Таблетки

действующие вещества: рифампицин, изониазид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит рифампицина 150 мг, изониазида 75 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, крахмал прежелатинизированный, кислота аскорбиновая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза (Methocel E 5 LVP), гипромеллоза (Methocel E 15 LVP), полиэтиленгликоль 4000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), эмульсия симетикона.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки капсулообразной формы, покрытые пленочной оболочкой красно-коричневого цвета, с риской с одной стороны и гладкие с другой.

Комбинированные противотуберкулёзные средства. Код АТХ J 04 A M 02.

In vitro рифампицин оказывает бактерицидное действие против широкого спектра микроорганизмов, включая микобактерию туберкулеза. Действие рифампицина заключается в торможении ДНК-зависимой РНК-полимеразы, что подавляет транскрипцию. При туберкулезе рифампицин действует бактерицидно как на внутриклеточные, так и на внеклеточные микроорганизмы. Возможно возникновение бактериальной резистентности, что является результатом изменений в ключевом ферменте (РНК-полимераза). Изониазид обладает высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Оказывает бактерицидное действие in vitro и in vivo против микобактерий. Механизм его действия связан с подавлением синтеза длинноцепочечных миколовых кислот, которые являются компонентами клеточной оболочки микобактерий. Резистентность к изониазиду развивается быстро, если его применяют в качестве монопрепарата для лечения клинических заболеваний, вызванных микобактериями.

Рифампицин

Всасывание

Рифампицин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность составляет 90 – 95 % у взрослых, но может быть ниже у детей. Одновременный приём пищи задерживает всасывание и снижает максимальную концентрацию (C max ), но не уменьшает биодоступность рифампицина. Известно, что после однократного приёма 4 таблеток рифампицина/изониазида 150 мг/75 мг среднее (± SD) значение C max рифампицина составило 12232 нг/мл (± 3129), а соответствующее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) – 89786 нг*ч/мл (± 22019). Среднее (± SD) значение t max рифампицина составило 3,60 (± 0,93) часа.

Распределение

Рифампицин связывается с белками плазмы крови на 60 – 90 %, его распределение составляет приблизительно 0,9 л/кг. Концентрация рифампицина в спинномозговой жидкости имеет такие же показатели, что и несвязанного рифампицина в плазме крови. Рифампицин легко проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Рифампицин метаболизируется путём гидролиза и деацетилирования до нескольких метаболитов, включая активный метаболит дезацетилрифампицин. Рифампицин индуцирует собственный метаболизм, после применения повторных доз биодоступность уменьшается приблизительно до 70 %, а клиренс увеличивается.

Выведение

Период полувыведения рифампицина после применения однократной дозы составляет приблизительно 3 часа. После повторных доз этот показатель уменьшается приблизительно до 1 – 2 часов. Рифампицин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью, рифампицин также проходит энтерогепатическую циркуляцию. Приблизительно 25 % дозы выводится с мочой.

Отдельные группы пациентов

Сообщалось, что период полувыведения рифампицина удлиняется у пациентов с нарушениями функции печени или билиарной обструкцией.

Изониазид

Всасывание

После перорального применения изониазид быстро всасывается, биодоступность составляет ≥ 80 %, а C max в сыворотке крови достигается через 1 – 2 часа. Скорость и степень всасывания снижаются, когда изониазид применяют с пищей. Изониазид подвергается заметному пресистемному (эффект первого прохождения) метаболизму в стенке тонкого кишечника и в печени.

После однократного применения 4 таблеток рифампицина/изониазида 150 мг/75 мг среднее (± SD) значение C max изониазида составило 4649 нг/мл (± 1713), а соответствующее значение AUC составило 14547 нг*ч/мл (± 7408). Среднее значение (± SD) t max изониазида составило 0,68 ± 0,55 часа.

Распределение

Изониазид распределяется в организме с явным объёмом распределения от 0,57 л/кг до 0,76 л/кг. Уровень связывания с белками плазмы крови очень низкий (0 – 10 %).

Метаболизм

Изониазид подвергается интенсивному метаболизму, происходящему в клетках слизистой оболочки тонкого кишечника и в печени. Изониазид инактивируется в первую очередь путём ацетилирования. Впоследствии ацетилизониазид дополнительно гидролизуется. Ацетилирование изониазида зависит от генетически определённого метаболизма отдельных пациентов, которые называются быстрыми или медленными ацетиляторами (это связано с генетическим полиморфизмом в метаболическом ферменте N-ацетилтрансферазе). Различные этнические группы содержат разные пропорции ацетиляторных фенотипов. Статус ацетилятора является определяющим в эффективности изониазида в определённой дозе. Эффективность у быстрых ацетиляторов составляет приблизительно половину от таковой у медленных ацетиляторов при применении изониазида в одинаковой дозе.

Выведение

До 95 % изониазида выделяется с мочой в течение 24 часов, преимущественно в виде неактивных метаболитов. Менее 10 % дозы выводится с калом. Основными продуктами выведения с мочой являются N-ацетилизониазид и изоникотиновая кислота.

Фармакокинетика при нарушениях функции почек

Информация о фармакокинетике изониазида и его метаболитов у больных с нарушениями функции почек неполная. У медленных ацетиляторов период полувыведения изониазида удлиняется, а экспозиция увеличивается. Экспозиция (неактивных) метаболитов изониазида, вероятно, увеличивается как у быстрых, так и у медленных ацетиляторов.

Клинические характеристики.

Лечение легочного и внелегочного туберкулеза в интенсивной (начальной) и поддерживающей (продолжительной) фазах терапии.

Применение препарата противопоказано: • пациентам с повышенной чувствительностью к рифампицину, изониазиду или к любому из вспомогательных веществ препарата; • при печеночной недостаточности; • пациентам с порфирией; • во время оперативных вмешательств с применением общей анестезии; • при одновременном применении с биктегравиром, кобицистатом, даклатасвиром, дасабувиром, деламанидом, гразопревиром/элбасвиром; ингибиторами протеазы, усиленными ритонавиром, изавуконазолом, ледипасвиром, луразидоном, мидостаурином, омбитасвиром/паритапревиром, празиквантелом, рилпивирином, софосбувиром, велпатасвиром, вориконазолом, вориксапревиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Противоинфекционные средства и МНО (международное нормализованное отношение – стандарт определения протромбинового индекса) Сообщалось о многочисленных случаях повышения активности антагониста витамина К у пациентов, получавших антибактериальные средства. Факторами риска являются выраженные инфекционные или воспалительные заболевания, возраст и общее состояние пациента. В этих условиях сложно отличить инфекционную патологию и ее лечение при возникновении дисбаланса МНО. Следует избегать одновременного применения рифампицина с другими антибиотиками, вызывающими витамин К-зависимую коагулопатию, такими как цефазолин (или другие цефалоспорины N-метилтиотетразолу с боковой цепью), поскольку это может вызвать серьезные нарушения свертывания, что может привести к летальным исходам (особенно при высоких дозах). В случае одновременного применения рекомендуется усилить мониторинг МНО. Индукция ферментов Рифампицин является мощным индуктором метаболических ферментов, включая цитохромы P450 (CYP450)1 A2, 2 B6, 2 C8, 2 C9, 2 C19 и 3 A4, UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT). Исследования in vitro и in vivo показали, что рифампицин также индуцирует транспортеры, такие как Р-гликопротеин (P-gp), белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и белок 2 устойчивости к нескольким лекарственным средствам (MRP2 – белок 2, связанный с устойчивостью ко многим препаратам). Многие лекарственные средства являются субстратами для по меньшей мере одного или нескольких ферментов и/или их транспортеров. Рифампицин может ускорять метаболизм и, таким образом, снижать активность определённых одновременно вводимых препаратов или повышать активность пролекарств, вводимых совместно (когда требуется метаболическая активация), поэтому, вероятно, индуцирует взаимодействие клинически важных препаратов со многими препаратами различных классов лекарственных средств. В начале введения этих препаратов или при прекращении их применения может потребоваться корректировка дозирования этих препаратов для поддержания оптимальной концентрации в крови, учитывая, что индуцирующий эффект достигает максимального уровня приблизительно через 15 дней и сохраняется 1-2 недель после прекращения приёма рифампицина. Противопоказанные комбинации (см. раздел «Противопоказания»). Взаимодействия, связанные с рифампицином: Биктегравир: очень значительное снижение концентрации биктегравира, что может привести к потере его эффективности. Кобицистат: риск снижения эффективности кобицистата из-за усиления метаболизма рифампицином. Даклатасвир: снижение концентрации даклатасвира в плазме крови за счёт усиления его печёночного метаболизма рифампицином. Дасабувир: риск снижения концентрации дасабувира в плазме крови из-за действия рифампицина. Деламанид: снижение концентрации деламанида в плазме крови за счёт усиления его метаболизма в печени рифампицином. Ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром (ампренавир, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, саквинавир, типранавир): очень значительное снижение концентрации ингибитора протеазы в плазме крови за счёт усиления его печёночного метаболизма рифампицином. Для комбінації (саквінавір + ритонавір): ризик тяжкої гепатоцелюлярної токсичності. Гразопревір/елбасвір: ризик зниження концентрації гразопревіру та елбасвіру під дією рифампіцину з можливим впливом на їх ефективність. Ізавуконазол: зниження концентрації ізавуконазолу в плазмі крові внаслідок посилення печінкового метаболізму рифампіцином. Ледіпасвір: значне зниження концентрації ледіпасвіру в плазмі крові внаслідок посилення печінкового метаболізму рифампіцином. Луразидон: зниження концентрації луразидону в плазмі крові шляхом посилення його печінкового метаболізму рифампіцином. Мідостаурин: зниження концентрації мідостаурину під дією рифампіцину. Омбітасвір/паритапревір: зниження концентрації в плазмі крові при подвійній терапії шляхом посилення його печінкового метаболізму рифампіцином. Празиквантел: дуже значне зниження концентрації празиквантелу в плазмі крові з ризиком неефективності лікування внаслідок посилення печінкового метаболізму празиквантелу рифампіцином. Рилпівірин: значне зниження концентрації рилпівірину в плазмі крові за рахунок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином. Софосбувір: ризик зниження концентрації софосбувіру в плазмі крові через зниження всмоктування рифампіцину в кишечнику. Велпатасвір: зниження концентрації велпатасвіру в плазмі крові під дією рифампіцину з можливим впливом на ефективність. Вориконазол: значне зниження концентрації вориконазолу в плазмі крові з ризиком втрати ефективності внаслідок посилення його печінкового метаболізму рифампіцином. Воксилапревір: зниження плазмових концентрацій воксилапревіру під впливом рифампіцину з ризиком втрати ефективності. Нерекомендовані комбінації (див. розділ «Особливості застосування»). Взаємодії, пов’язані з ізоніазидом: Карбамазепін: підвищення концентрації карбамазепіну в плазмі крові з ознаками передозування внаслідок пригнічення його метаболізму в печінці. Дисульфірам: порушення поведінки та координації. Взаимодействия, связанные с рифампицином: Абиратерон Значительное снижение концентрации абиратерона в плазме крови с риском снижения эффективности. Апиксабан, дабигатран, ривароксабан Снижение плазменных концентраций апиксабана, дабигатрана или ривароксабана под влиянием рифампицина с риском снижения терапевтического эффекта. Апремиласт Снижение концентрации апремиласта в плазме крови вследствие усиления метаболизма рифампицином. Апрепитант Очень значительное снижение концентрации апрепитанта. Аторвастатин, симвастатин Очень значительное снижение концентрации аторвастатина или симвастатина в плазме крови за счёт усиления их метаболизма в печени рифампицином. Атоваквон Снижение концентрации атоваквона в плазме крови индуктором фермента. Бедаквилин Снижение концентрации бедаквилина в плазме крови за счёт усиления его метаболизма рифампицином. Бозентан Риск снижения концентрации бозентана в плазме крови, значительного для рифампицина. Клопидогрел Сильная индукция CYP2C19, что приводит как к повышению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови, так и к подавлению тромбоцитов, что может, в частности, усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение клопидогрела и рифампицина. Циклофосфамид Риск повышения плазменных концентраций активного метаболита циклофосфамида под действием рифампицина, а следовательно, его токсичности. Ципротерон, применяемый как гормональный контрацептив Риск снижения эффективности ципротерона. Необходимо использовать дополнительный метод контрацепции барьерного типа (презерватив) в течение всего срока действия комбинации и один цикл после прекращения рифампицина. Доцетаксел Снижение концентрации цитотоксического препарата вследствие усиления его метаболизма рифампицином с риском снижения эффективности. Долутегравир при резистентности к классу ингибиторов интегразы Снижение концентрации долутегравира в плазме крови за счёт усиления его метаболизма рифампицином. Дронедарон Значительное снижение концентрации дронедарона путём усиления его метаболизма без существенного изменения активного метаболита. Эстрогенные и гестагенные контрацептивы Снижение контрацептивной эффективности вследствие усиления печёночного метаболизма гормонального контрацептива рифампицином. Следует использовать дополнительный метод контрацепции барьерного типа (презерватив) на протяжении всего периода одновременного применения и в течение одного менструального цикла после прекращения применения рифампицина. Этопозид Снижение концентрации этопозида в плазме крови рифампицином. Если комбинация необходима, требуется клинический мониторинг и возможная коррекция дозы этопозида при одновременном применении и через 1-2 недель после прекращения применения рифампицина. Фентанил Снижение концентрации фентанила в плазме крови за счёт усиления его печёночного метаболизма рифампицином. Во время применения рифампицина следует отдать предпочтение другому опиоиду. Флуконазол Снижение концентрации в плазме крови и эффективности обоих противоинфекционных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике вследствие действия противогрибкового азола). Иделализиб Снижение концентрации иделализиба в плазме крови вследствие усиления печёночного метаболизма рифампицином. Ингибиторы 5-альфа-редуктазы (дутастерид, финастерид) Снижение плазменных концентраций ингибиторов 5-альфа-редуктазы под действием рифампицина. Если комбинации невозможно избежать, необходим тщательный клинический мониторинг. Метаболизируемые ингибиторы тирозинкиназы Снижение концентрации в плазме крови и эффективности ингибитора тирозинкиназы за счёт усиления его метаболизма рифампицином. Иринотекан Вероятное снижение концентраций активного метаболита иринотекана в плазме крови с риском неэффективности цитотоксической терапии. Итраконазол Снижение концентрации в плазме крови и эффективности обоих противоинфекционных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике вследствие действия противогрибкового азола). Ивакафтор Значительное снижение концентрации ивакафтора в плазме крови с риском потери эффективности. Кетоконазол Снижение концентрации в плазме крови и эффективности обоих противоинфекционных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике за счёт действия противогрибкового азола). Мацитентан Уменьшение концентрации мацитентана в плазме крови путём усиления его метаболизма рифампицином. Миансерин Риск потери эффективности миансерина. Мидазолам Риск отсутствия эффекта мидазолама при очень значительном снижении его концентрации в плазме крови вследствие усиления его метаболизма в печени. Налоксегол Снижение концентрации налоксегола под воздействием рифампицина. Невирапин Снижение концентрации невирапина в плазме крови за счёт усиления его печёночного метаболизма рифампицином. Нимодипин Снижение концентрации антагониста кальция в плазме крови за счёт усиления его метаболизма в печени. Необходимо клиническое наблюдение за пациентом и возможная коррекция дозы антагониста кальция во время лечения рифампицином и после его прекращения. Олапариб Снижение, возможно, очень значительное, концентрации олапариба в плазме крови путём усиления его печёночного метаболизма под действием рифампицина. Оксикодон Снижение концентрации оксикодона в плазме крови за счёт усиления его метаболизма рифампицином. Возможна корректировка дозы оксикодона. Паклитаксел Снижение концентрации цитотоксического препарата через усиление его метаболизма рифампицином с риском снижения эффективности. Позаконазол Снижение концентрации в плазме крови и эффективности двух противоинфекционных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике противогрибковым азолом). Кветиапин Очень значительное снижение концентрации кветиапина в плазме крови вследствие усиления его метаболизма в печени индуктором с риском неэффективности. Хинин Риск потери эффективности хинина через усиление его печёночного метаболизма рифампицином. Ралтегравир Снижение концентрации ралтегравира под действием рифампицина. Если комбинацию невозможно избежать, можно рассмотреть возможность удвоения дозы ралтегравира.

Ранолазин Очень значительное снижение концентрации ранолазина.

Регорафениб Снижение концентрации регорафениба в плазме крови вследствие усиления метаболизма рифампицином.

Ролапитант Очень значительное снижение концентрации ролапитанта с риском потери эффективности.

Сертралин Риск неэффективности лечения антидепрессантами.

Тенофовира алафенамид Снижение концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови из-за снижения всасывания рифампицина. Следует проводить клинический мониторинг во время комбинированного лечения и в течение 1-2 недель после прекращения применения рифампицина.

Телитромицин Очень значительное снижение концентрации телитромицина в плазме крови с риском неэффективности противоинфекционного лечения вследствие усиления печеночного метаболизма телитромицина рифампицином.

Тикагрелор Значительное снижение концентрации тикагрелора в плазме крови вследствие усиления метаболизма рифампицином в печени с риском снижения терапевтического эффекта.

Улипристал Риск снижения эффекта улипристала из-за повышения его печеночного метаболизма рифампицином. Следует отдать предпочтение альтернативному лекарственному средству, на метаболизм которого рифампицин не влияет или оказывает незначительное влияние.

Вемурафениб Риск снижения концентрации вемурафениба в плазме крови со снижением эффективности.

Цитотоксические алкалоиды барвинка Рифампицин снижает концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови с возможным влиянием на эффективность.

Висмодегиб Риск снижения концентрации висмодегиба в плазме крови вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином.

Зидовудин Снижение концентрации зидовудина в плазме крови вдвое путем усиления его метаболизма рифампицином. Если применение комбинации невозможно избежать, необходим усиленный клинический и биологический мониторинг. Комбинации, имеющие предостережения по применению. Взаимодействия, связанные с изониазидом: Галогенсодержащие летучие анестетики. Потенцирование гепатотоксического действия изониазида с усилением образования токсичных метаболитов изониазида. В случае плановой операции в качестве профилактической меры следует прекратить лечение изониазидом за неделю до операции и возобновить его только через 15 дней. Глюкокортикоиды (кроме гидрокортизона в заместительной терапии). При одновременном применении с преднизолоном наблюдалось снижение концентрации изониазида в плазме крови. Такой эффект обусловлен повышением метаболизма изониазида в печени и снижением уровня глюкокортикоидов. Необходим клинико-биологический мониторинг. Кетоконазол. Снижение концентрации кетоконазола в плазме крови. Рекомендуется разделить дозы обоих противоинфекционных средств по меньшей мере на 12 часов. Необходимо следить за концентрацией кетоконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу. Фенитоин и фосфенитоин. При одновременном применении с изониазидом наблюдалась передозировка фенитоином (снижение метаболизма). Необходимы тщательный клинический мониторинг, определение концентрации фенитоина в плазме крови и, возможно, коррекция его дозы во время лечения изониазидом и после прекращения его применения. Пиразинамид. При одновременном применении возможно усиление гепатотоксических эффектов. Необходим клинико-биологический мониторинг. Рифампицин. Усиление гепатотоксического действия изониазида (усиление образования токсичных метаболитов изониазида – см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Необходим клинический и биологический мониторинг данной комбинации. При гепатите прием изониазида следует прекратить. Ставудин. Повышенный риск возникновения периферической нейропатии вследствие присоединения побочных эффектов. Регулярный клинический и биологический мониторинг, особенно в начале лечения. Взаимодействия, связанные с рифампицином:

Вальпроевая кислота и вальпромид Риск возникновения судорожных приступов из-за повышения печеночного метаболизма вальпроата рифампицином. Необходимы клинико-биологический мониторинг и, возможно, коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения рифампицином и после прекращения его применения.

Афатиниб Снижение концентрации афатиниба в плазме крови вследствие усиления метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг во время комбинированного лечения и в течение 1–2 недель после его прекращения.

Альбендазол Значительное снижение концентрации альбендазола и его активного метаболита в плазме крови под действием рифампицина с риском снижения эффективности. Необходим клинический мониторинг терапевтического ответа и возможна коррекция дозы альбендазола во время лечения рифампицином и после прекращения его применения.

Андрогены (андростанолон, норэтандролон, тестостерон) Риск снижения концентрации андрогена в плазме крови и, как следствие, его эффективности из-за усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходимы клинический и биологический мониторинг во время комбинированного лечения и в течение 1-2 недель после прекращения применения рифампицина.

Антагонисты кальциевых каналов (кроме нимодипина) Снижение концентрации антагониста кальция в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма. Необходимо клиническое наблюдение и возможна коррекция дозы антагониста кальция во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Антиаритмические средства класса IA (дизопирамид, гидрохинидин, хинидин) Снижение концентрации в плазме крови и эффективности антиаритмического средства (усиление его метаболизма в печени). Необходимы клинический мониторинг, ЭКГ и, возможно, мониторинг концентрации антиаритмического препарата в плазме крови. При необходимости следует корректировать дозы антиаритмического препарата во время лечения рифампицином и после его прекращения (из-за риска передозировки антиаритмического средства). Антагонисты витамина К (варфарин, аценокумарол, флуиндион) Снижение эффекта антагониста витамина К путём повышения его метаболизма в печени рифампицином. Необходим более частый контроль МНО. Возможна адаптация дозы антагониста витамина К во время лечения рифампицином и через 8 дней после его прекращения. Арипипразол Снижение концентрации арипипразола в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение и возможная коррекция дозы арипипразола во время комбинированного лечения и через 1–2 недель после прекращения приёма рифампицина. Базедоксифен Снижение плазменных концентраций базедоксифена под действием рифампицина. Необходим мониторинг любых признаков, указывающих на потерю эффективности (кровотечение). Буспирон Снижение концентрации буспирона в плазме крови путём усиления его печёночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы буспирона во время лечения рифампицином и после его прекращения. Карбамазепин Снижение концентрации в плазме крови и эффективности карбамазепина вследствие усиления его метаболизма в печени рифампицином. Необходимы клинический мониторинг, контроль концентрации в плазме крови и коррекция дозы карбамазепина во время лечения рифампицином и после его прекращения. Карведилол Значительное снижение концентрации карведилола в плазме крови за счёт усиления его печёночного метаболизма рифампицином. Необходимы регулярный клинический мониторинг и коррекция дозы карведилола во время лечения рифампицином. После прекращения приёма рифампицина существует риск значительного повышения концентрации карведилола в плазме крови, что требует снижения дозы и тщательного клинического наблюдения. Каспофунгин Снижение концентрации каспофунгина в плазме крови. При лечении рифампицином с 2-го дня следует поддерживать дозу 70 мг в сутки. Кларитромицин Снижение концентрации кларитромицина в плазме крови и риск снижения эффективности кларитромицина, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов, в связи с усилением печёночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический и биологический мониторинг. Клозапин Риск неэффективности антипсихотической терапии (снижение концентрации клозапина в плазме крови вследствие усиления его метаболизма в печени). Клинический мониторинг и возможное увеличение дозы клозапина во время лечения рифампицином. Ципротерон, применяемый как антиандроген Риск снижения эффективности ципротерона. Необходим клинический мониторинг и, возможно, корректировка дозирования ципротерона во время комбинированного лечения и после его прекращения. Дапсон Повышенное воздействие метаболита гидроксиламина, который отвечает за побочные эффекты, включая метгемоглобинемию, гемолитическую анемию, агранулоцитоз и гемолиз. Деферасирокс Риск снижения концентрации деферасирокса в плазме крови. Следует контролировать сывороточный ферритин во время и после лечения рифампицином. При необходимости рекомендуется корректировка дозы деферасирокса. Дигоксин Умеренное снижение концентрации дигоксина. Необходим клинический мониторинг и ЭКГ. Дизопирамид Риск снижения концентрации дизопирамида рифампицином. Необходим клинический мониторинг и, возможно, корректировка дозы дизопирамида во время комбинированного лечения и через 1–2 недель после прекращения приёма рифампицина. Долутегравир, при отсутствии резистентности к классу ингибиторов интегразы Коррекция дозы долутегравира до 50 мг 2 раза в сутки во время комбинированного лечения и через неделю после его прекращения. Снижение концентрации долутегравира в плазме крови за счёт усиления его метаболизма рифампицином. Эфавиренц Снижение концентрации в плазме крови и эффективности эфавиренца вследствие усиления печёночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический и биологический мониторинг, особенно в начале комбинированного лечения. Еналаприл Снижение влияния активных метаболитов эналаприла. Если это требуется клиническим состоянием пациента, может оказаться необходимой коррекция доз. Глюкокортикоиды Снижение концентрации в плазме крови и эффективности кортикостероидов за счет усиления их метаболизма в печени рифампицином; последствия особенно значимы у больных аддисонией, которые получают гидрокортизон, и в случае трансплантации. Необходимы клинический и биологический мониторинг, коррекция дозирования кортикостероидов во время лечения рифампицином и после его прекращения. Существует риск снижения эффективности гидрокортизона из-за усиления его метаболизма, последствия такого явления являются серьезными, если гидрокортизон применяют как заместительную терапию или в случае трансплантации. Необходимы клинический и биологический мониторинг, коррекция дозы гидрокортизона во время комбинированного лечения и после отмены рифампицина. Галоперидол Риск снижения концентрации галоперидола в плазме крови и его терапевтической эффективности из-за усиления его метаболизма в печени рифампицином. Необходимо клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция дозы во время лечения рифампицином и после его прекращения. Тиреоидные гормоны (описаны для фенитоина, рифампицина, карбамазепина) Риск клинического гипотиреоза у пациентов с гипотиреозом из-за усиления метаболизма гормонов Т3 и Т4. Необходим мониторинг сывороточных концентраций Т3 и Т4 и коррекция, при необходимости, дозы тиреоидных гормонов во время лечения рифампицином и после его прекращения. Иммунодепрессанты Снижение концентрации в крови и эффективности иммунодепрессантов из-за усиления их печеночного метаболизма рифампицином. Рекомендуется увеличение дозы иммунодепрессанта под контролем концентрации в крови и снижение дозы после прекращения приема рифампицина. Изониазид Повышение гепатотоксичности изониазида (усиление образования токсичных метаболитов изониазида). Необходимы клинический и биологический мониторинг этой комбинации. При гепатите прием изониазида необходимо прекратить. Ивабрадин Риск снижения эффективности ивабрадина вследствие усиления метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и коррекция дозы ивабрадина во время комбинированного лечения и после отмены рифампицина. Левоноргестрел При применении левоноргестрела для экстренной контрацепции наблюдается значительное снижение концентрации левоноргестрела в плазме крови с риском потери эффективности. Если индуцирующий препарат применяли в течение последних 4 недель, следует рассмотреть возможность использования негормональной экстренной контрацепции (медной внутриматочной спирали (ВМС)). Если применение ВМС невозможно, следует назначать двойную дозу левоноргестрела. Линезолид Риск снижения эффективности линезолида вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и возможное увеличение дозы линезолида во время лечения рифампицином. Маравирок При отсутствии одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A4 наблюдается снижение концентрации маравирока под действием рифампицина. В таком случае дозу маравирока следует увеличить до 600 мг 2 раз в сутки. Метадон Снижение концентрации метадона в плазме крови с риском появления синдрома отмены вследствие усиления его печеночного метаболизма. Следует увеличить частоту приема метадона (2-3 раза в сутки вместо одного раза). Метронидазол Снижение концентрации метронидазола в плазме крови вследствие усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы метронидазола во время лечения рифампицином и после его прекращения. Минералокортикоиды Снижение концентрации в плазме крови и эффективности кортикостероидов вследствие усиления их метаболизма в печени рифампицином; последствия особенно значимы у больных аддисонизмом, получающих гидрокортизон, и в случае трансплантации. Необходимы клинический и биологический мониторинг, коррекция дозирования кортикостероидов во время лечения рифампицином и после его прекращения. Монтелукаст Риск снижения эффективности монтелукаста вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходимы клинический мониторинг и, возможно, корректировка доз противоастматических средств во время лечения рифампицином и после его прекращения. Морфин Снижение концентрации в плазме крови и эффективности морфина и его активного метаболита. Необходимы клинический мониторинг и возможная коррекция дозы морфина во время лечения рифампицином и после его прекращения. Нинтеданиб Снижение концентрации нинтеданиба в плазме крови вследствие снижения абсорбции рифампицина. Необходимый клинический мониторинг во время применения комбинации. Парацетамол Одновременное применение парацетамола и рифампицина может повысить риск гепатотоксичности. Пиоглитазон Снижение концентрации глитазона в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином. Необходимы клинический и биологический мониторинг, коррекция дозы глитазона во время лечения рифампицином и после его отмены. Неконтрацептивные прогестины (с или без эстрогена) Снижение эффективности прогестагена. Необходимы клинический мониторинг и возможная коррекция дозы гормонального лечения во время приема индуктора и после его прекращения. Пропафенон Снижение концентрации пропафенона в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Клинический мониторинг и ЭКГ. При необходимости – корректировка дозы пропафенона во время комбинированного лечения и после прекращения приема рифампицина. Тербинафин Снижение концентрации в плазме крови и эффективности тербинафина за счет усиления его метаболизма в печени рифампицином. Необходимый клинический мониторинг. При необходимости рекомендуется коррекция дозы тербинафина во время лечения рифампицином. Теофиллин и аминофиллин Снижение концентрации в плазме крови и эффективности теофиллина (усиление метаболизма путем индукции ферментов). Рекомендуется клиническое наблюдение. При необходимости следует корректировать дозу теофиллина во время лечения рифампицином и после его отмены. Тиагабин Снижение концентрации тиагабина в плазме крови путем усиления его печёночного метаболизма. При сочетании с рифампицином может потребоваться увеличение дозы тиагабина. Витамин D При лечении рифампицином наблюдалось снижение концентрации витамина D. Может потребоваться коррекция дозирования витамина D. Золпидем Снижение концентрации в плазме крови и эффективности золпидема вследствие усиления печёночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг. По возможности следует применять другой снотворный лекарственный препарат. Зопиклон Снижение концентрации в плазме крови и эффективности зопиклона из-за усиления его печёночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг. По возможности следует применять другой снотворный лекарственный препарат. Взаимодействия, требующие рассмотрения Взаимодействия, связанные с рифампицином Бортезомиб Снижение концентрации цитотоксического препарата вследствие усиления его метаболизма рифампицином с риском снижения эффективности. Кабазитаксел Снижение концентрации цитотоксического препарата вследствие усиления его метаболизма рифампицином с риском снижения эффективности. Экземестан Риск снижения эффективности экземестана вследствие усиления его печёночного метаболизма рифампицином. Метформин Снижение концентрации метформина под воздействием рифампицина. Метопролол, пропранолол Снижение концентрации и эффективности бета-блокатора в плазме крови (усиление его метаболизма в печени). Перампанел Значительное снижение (до двух третей) концентрации перампанела. Тамоксифен Риск неэффективности тамоксифена вследствие усиления метаболизма рифампицином.

Применение рифампицина и изониазида может вызывать нарушение функции печени. Изониазид может вызывать судороги при передозировке (у медленных ацетиляторов) или у пациентов, склонных к судорогам. Следует тщательно контролировать состояние пациентов и при необходимости применять противосудорожные средства. Изониазид может повысить уровень фенитоина в крови и вызвать признаки токсичности, сопровождающиеся нистагмом, атаксией, спутанностью сознания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время лечения и даже в течение нескольких месяцев после лечения изониазидом может развиться гепатит в тяжелой форме, иногда с летальным исходом. Риск развития гепатита зависит от возраста пациента. Лечение необходимо немедленно прекратить, если появляются признаки и симптомы поражения печени, такие как ощущение усталости, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота. Продолжение лечения может вызвать серьезное поражение печени. При применении изониазида следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с хроническим заболеванием печени или тяжелой почечной недостаточностью. Сообщалось о случаях умеренного и тяжелого холестаза во время лечения рифампицином. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они испытывают такие симптомы, как зуд, потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, пожелтение глаз или кожи, потемнение мочи или стула. При подтверждении холестаза применение препарата следует прекратить.

Серьезные буллезные реакции: сообщалось о случаях серьезных буллезных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), иногда с летальным исходом, во время лечения противотуберкулезными лекарственными средствами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить о признаках и симптомах кожных реакций и тщательно наблюдать за их состоянием. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении признаков или симптомов синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза (прогрессирующая сыпь, часто сопровождающаяся появлением пузырей и поражениями слизистой оболочки). Применение лекарственного средства следует окончательно прекратить, если невозможно установить этиологию таких проявлений.

Во время лечения противотуберкулезными препаратами наблюдались тяжелые системные реакции гиперчувствительности, включая случаи с летальным исходом, такие как синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Побочные реакции»). Важно отметить, что могут возникать ранние симптомы проявлений гиперчувствительности, такие как лихорадка, лимфаденопатия или отклонения лабораторных показателей (включая гиперэозинофилию, нарушение функции печени), без явных проявлений сыпи. При появлении таких признаков или симптомов пациента следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу. Применение лекарственного средства следует прекратить, если невозможно установить причину появления признаков и симптомов.

Препарат обычно не применяют: в комбинации с абиратероном, апиксабаном, атовакваном, апремиластом, апрепитантом, аторвастатином, бедаквилином, бозентаном, некоторыми лекарственными средствами, разжижающими кровь, такими как клопидогрель (относительно антагонистов витамина К см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), карбамазепин, циклофосфамид, ципротерон (применяется как гормональный контрацептив), дабигатран, дисульфирам, доцетаксел, долутегравир (только при резистентности к ингибиторам интегразы), дронедарон, этопозид, фентанил, флуконазол, иделалисиб, дутастерид, финастерид, метаболизируемые ингибиторы тирозинкиназы, иринотекан, итраконазол, ивакафтор, кетоконазол, мацитентан, миансерин, мидазолам, налоксегол, невирапин, нимодипин, олапариб, оксикодон, паклитаксел, посаконазол, кветиапин, хинин, ралтегравир, ранолазин, регорафениб, ривафоралин, симвароксабан, ривафоралин, теамид, апитант, тикагрелор, телитромицин, улипристал, комбинированные гормональные и прогестиновые контрацептивы, вемурафениб, цитотоксические алкалоиды барвинка, вismodegib и зидовудин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Парадоксальная реакция: после первоначального улучшения туберкулеза во время лечения симптомы могут снова ухудшиться. У этих пациентов наблюдалось клиническое или рентгенологическое ухудшение существующих туберкулезных поражений или развитие новых поражений. Эти реакции наблюдались в течение первых недель или месяцев после начала противотуберкулезного лечения. Посевы обычно отрицательные, и такие реакции обычно не указывают на неэффективность лечения. Причина этой парадоксальной реакции до сих пор неизвестна, но вероятной причиной является чрезмерная иммунная реакция. При подозрении на парадоксальную реакцию следует, если необходимо, начать симптоматическое лечение для снижения чрезмерной иммунной реакции. Кроме того, рекомендуется продолжить плановое противотуберкулезное лечение. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если их симптомы ухудшаются. Симптомы обычно характерны для поражённых тканей. Возможные общие симптомы включают кашель, лихорадку, утомляемость, одышку, головную боль, потерю аппетита, потерю массы тела или слабость (см. раздел «Побочные реакции»).

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмония: сообщалось о случаях ИЗЛ или пневмонии у пациентов, принимавших данный лекарственный препарат для лечения туберкулеза. ИЗЛ/пневмония являются опасными для жизни состояниями. Для подтверждения диагноза ИЗЛ/пневмонии следует провести тщательное обследование всех пациентов с внезапным началом и/или необъяснимым усилением легочных симптомов (одышка с сухим кашлем) и лихорадкой. Если установлен диагноз ИЗЛ/пневмония, при тяжелых проявлениях (дыхательной недостаточности и остром респираторном дистресс-синдроме) прием препарата следует прекратить навсегда и при необходимости начать соответствующее лечение.

Рифампицин является мощным индуктором транспортеров и ферментов, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Это может уменьшить или увеличить воздействие одновременно применяемых лекарственных средств и, следовательно, повлиять на их эффективность и безопасность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому пациентам не рекомендуется принимать какие-либо другие лекарственные средства без предварительной консультации врача.

Нарушения функции печени: пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать только в случае крайней необходимости, с осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением. Необходимо проводить регулярное клиническое и биологическое наблюдение за пациентами ввиду риска усиления печеночной токсичности при применении комбинации изониазида и рифампицина: общий анализ крови (в т.ч. контроль количества тромбоцитов), например, на 8-й день, в конце 1-го месяца, затем с большими интервалами (1 раз в 2 месяца), мониторинг функции печени (трансаминазы, билирубин). При появлении признаков клеточного поражения печени (гепатита) лечение препаратом следует прекратить. Поскольку случаи гепатита, связанные с применением изониазида, чаще встречаются у пациентов в возрасте от 35 лет, данной категории пациентов рекомендуется измерять концентрацию трансаминаз в начале лечения, а затем не реже 1 раз в месяц в течение лечения. Существуют другие факторы, повышающие риск развития гепатита, включая ежедневное употребление алкоголя, хроническое заболевание печени, внутривенное введение лекарственных средств, принадлежность женщин к африканской и латиноамериканской этническим группам. В некоторых случаях гипербилирубинемия может возникнуть в первые дни лечения вследствие конкуренции на клеточном уровне между рифампицином и билирубином за печеночную экскрецию. Изолированная и умеренная гипербилирубинемия сама по себе не является показанием для прекращения лечения; решение о прекращении применения препарата следует принимать после повторного тестирования на основе наблюдаемых тенденций и с учетом клинического статуса пациента (см. раздел «Побочные реакции»).

Изменение окраски зубов, мочи, пота, мокроты и слез: рифампицин может вызвать изменение окраски на желтый, оранжевый, красный, коричневый цвет зубов, мочи, пота, мокроты и слез, о чем следует предупредить пациента. Рифампицин может необратимо окрашивать контактные линзы.

Периферическая нейропатия: с целью предотвращения развития периферической нейропатии следует проводить регулярный диспансерный неврологический осмотр пациентов, соблюдать особую осторожность при назначении лекарственного средства пациентам, злоупотребляющим алкоголем. Применение пиридоксина (витамин B6) предотвращает или устраняет редкие случаи нейропатии, вызванной действием препарата, особенно у пациентов пожилого возраста или пациентов, которые недоедают.

Нарушения свертываемости крови (см. раздел «Побочные реакции»): сообщалось о случаях нарушения свертываемости крови при применении рифампицина, особенно в комбинации с препаратами класса цефалоспоринов (включая цефазолин). За пациентами из группы риска (пациенты с факторами риска, вызывающими дефицит витамина К или влияющими на другие механизмы свертывания крови) следует проводить соответствующий мониторинг. При необходимости следует рассмотреть возможность дополнительного введения витамина К (например, при установленном дефиците витамина К, гипопротромбинемии).

Перерывистое лечение: проявления гиперчувствительности часто, если не исключительно, связаны с периодическим (прерывистым) применением или повторным прекращением применения рифампицина (см. раздел «Побочные реакции»).

Влияние на функцию надпочечников: прием препарата может декомпенсировать латентную недостаточность надпочечников, контролируемую назначением кортикостероидов (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому рекомендуется наблюдать за состоянием таких пациентов и проводить анализ функции коры надпочечников при малейшем сомнении.

Влияние на результаты клинических исследований: рифампицин может замедлять выведение с желчью контрастных веществ, используемых для рентгенологического исследования желчного пузыря. Во время лечения рифампицином нельзя использовать микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина B12 в плазме крови. Рифампицин временно конкурирует с билирубином и бромсульфофталеином (BSP). Чтобы избежать ложноположительных результатов, тест с бромсульфофталеином следует проводить утром перед приемом рифампицина. Поскольку сообщалось о перекрестной реакции с ложноположительными результатами мочи на опиаты у пациентов, применявших рифампицин, в частности при выявлении методом KIMS (кинетическое взаимодействие микрочастиц в растворе), рекомендуется проверить результаты с помощью таких методов, как газовая хроматография/масс-спектрометрия.

Беременность

Рифампицин

Исследования на животных показали тератогенное действие на крыс и мышей в высоких дозах. До настоящего времени применение рифампицина при ограниченном количестве беременностей клинически не вызывало никаких особых пороков развития или фетотоксических эффектов. Несмотря на то, что рифампицин проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в пуповинной крови, необходимы дальнейшие исследования для оценки последствий воздействия во время беременности. Поэтому применение рифампицина во время беременности следует рассматривать только при отсутствии терапевтической альтернативы.

Изониазид

Исследования на животных не выявили тератогенного действия изониазида. При отсутствии тератогенного эффекта у животных не ожидается мальформативного эффекта у человека. Известно, что вещества, вызывающие пороки развития у человека, оказались тератогенными у животных при надлежащим образом проведённых исследованиях на двух видах. Применение изониазида ограниченному количеству беременных женщин клинически не выявило никаких особых пороков развития или фетотоксических эффектов. Однако необходимы дополнительные исследования для оценки последствий воздействия во время беременности. Поэтому применение данной комбинации во время беременности следует рассматривать только при необходимости, помня о том, что у беременных женщин эффективное лечение активного туберкулёза следует продолжать согласно назначению до беременности. Препарат желательно одновременно применять с пиридоксином из-за эффектов изониазида. При применении в конце беременности эта комбинация может привести к ранним кровотечениям у матери и новорождённого. При применении рифампицина повышается риск развития кровотечения. Профилактический приём витамина К 1 матерью в течение месяца, предшествующего родам, и соответствующее применение новорождённым после рождения являются эффективными. Рекомендуется одновременное применение с пиридоксином.

Период грудного вскармливания

Рифампицин и изониазид проникают в грудное молоко. Изониазид незначительно связывается с белками плазмы крови, поэтому было продемонстрировано проникновение в грудное молоко в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме крови матери. Поскольку существует потенциальный риск дефекта ацетилирования у новорождённого, а также учитывая нейротоксичность и гепатотоксичность изониазида, грудное вскармливание не рекомендуется.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата на фертильность человека.

Сообщалось о таких побочных реакциях, связанных с применением изониазида: головокружение, нарушения зрения и психотические реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует сообщать об этом и предупреждать, что в случае появления вышеуказанных симптомов им не следует управлять автомобилем, работать с механизмами или участвовать в любой деятельности, где эти симптомы могут подвергать опасности как самого пациента, так и других.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Взрослым пациентам следует назначать однократную суточную дозу, желательно натощак, по меньшей мере за 30 минут до еды или через 2 часа после еды: пациентам с массой тела менее 50 кг принимать 3 таблетки в сутки, пациентам с массой тела 50 кг и более принимать 4 таблетки в сутки. Нарушение функции почек Поскольку для пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤ 50 мл/мин) может потребоваться коррекция дозы, рекомендуется применять отдельные препараты этамбутола и изониазида. Нарушение функции печени Ограниченные данные указывают на то, что фармакокинетика изониазида и рифампицина изменяется у пациентов с нарушениями функции печени. Поэтому за пациентами с нарушениями функции печени следует тщательно наблюдать на предмет появления признаков токсичности. Лекарственное средство не следует применять пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста Специальный режим дозирования не требуется, но следует учитывать наличие печеночной или почечной недостаточности. Может потребоваться дополнительный прием пиридоксина (витамин B6). Прерывание лечения Если лечение препаратом было прервано по любой причине, включая несоблюдение режима, лекарственное средство не следует применять для возобновления лечения. Для возобновления лечения этамбутол, изониазид, пиразинамид и рифампицин необходимо применять отдельно, поскольку рифампицин необходимо повторно применять в меньшей дозе. Следует ознакомиться с официальными рекомендациями по возобновлению лечения противотуберкулезными препаратами.

Лекарственное средство не применяют детям. Этой категории пациентов следует применять альтернативные лекарственные средства с соответствующей дозировкой.

Симптомы. У взрослых сообщалось о проявлениях передозировки при приёме 9 г рифампицина и о случаях летальной передозировки при приёме 14 г рифампицина. Наблюдаемые симптомы чаще всего связаны с передозировкой изониазида, летальная доза которого составляет 200 мг/кг. Признаки и симптомы передозировки возникают в течение 30 минут – 3 часов после приёма и включают тошноту, рвоту, головокружение, нарушения зрения, галлюцинации, покраснение кожных покровов и мочи (из-за содержания рифампицина), гипербилирубинемию, увеличение печени, умеренное повышение щелочной фосфатазы и трансаминаз. При передозировке рифампицина сообщалось о случаях артериальной гипотензии, синусовой тахикардии, желудочковой аритмии, судорог и остановки сердца, некоторые из которых закончились летальным исходом. Наблюдались отёки лица или периорбитальный отёк. Минимальная острая летальная или токсическая доза точно не установлена. Минимальная летальная доза сильно различается и, в частности, зависит от наличия сопутствующих заболеваний (печеночная недостаточность, злоупотребление алкоголем). Возможно возникновение судорог, комы и гипоксии, которая может привести к летальному исходу. Типичными лабораторными проявлениями при передозировке являются метаболический ацидоз, кетонурия и гипергликемия. Лечение. Необходимо промывание желудка в специализированном учреждении, мероприятия, направленные на борьбу с ацидозом, сердечно-лёгочная реанимация, назначение противосудорожных средств и высоких доз пиридоксина. В тяжёлых случаях лечение может проводиться с помощью гемодиализа.

Частота всех побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Побочные реакции, связанные с применением рифампицина и изониазида. Рифампицин и изониазид обычно хорошо переносятся в рекомендованных дозах. Общие нарушения и реакции в месте введения Часто: парадоксальная реакция (повторное появление или новое появление симптомов туберкулеза, клинических и рентгенологических признаков у пациента, у которого ранее наблюдалось улучшение после соответствующего противотуберкулезного лечения, называется парадоксальной реакцией. Такая реакция диагностируется после исключения плохого соблюдения пациентом режима и схемы лечения, резистентности к лечению, побочных реакций от лечения туберкулеза и вторичных бактериальных/грибковых инфекций). Побочные реакции, связанные с применением рифампицина. Реакции на рифампицин, возникающие при непрерывном или периодическом лечении: Инфекции и инвазии Частота неизвестна: псевдомембранозный колит, гриппоподобный синдром и боль в костях, которые чаще всего возникают между 3-м и 6-м месяцами лечения. Частота синдрома различна, но может возникать у 50 процентов пациентов, получающих лечение 1 раз в неделю в дозах 25 мг/кг или больше. Со стороны системы крови и лимфатической системы Часто: тромбоцитопения с пурпурой или без неё, обычно связанная с периодическим лечением. Это явление обратимо, если лечение приостановить при первых проявлениях пурпуры. Нечасто: лейкопения. Частота неизвестна: сообщалось о случаях диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, иногда с летальным исходом, эозинофилия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, нарушения свёртывания крови. Со стороны иммунной системы Частота неизвестна: анафилактические реакции (крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отёк), анафилактический шок. Эндокринные нарушения Частота неизвестна: декомпенсация латентной надпочечниковой недостаточности или компенсированной лечением кортикостероидами с появлением проявлений острой надпочечниковой недостаточности (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны обмена веществ и питания Частота неизвестна: потеря аппетита. Психические нарушения Частота неизвестна: сообщалось об отдельных случаях психических или психологических расстройств. Со стороны нервной системы Часто: головная боль, головокружение. Частота неизвестна: в случаях развития пурпуры применение рифампицина следует прекратить, поскольку сообщалось о случаях летальных церебральных кровоизлияний при продолжении или возобновлении применения. Со стороны органов зрения Частота неизвестна: изменение окраски слезной жидкости. Рифампицин может окончательно окрасить контактные линзы. Со стороны сосудов Частота неизвестна: шок, вазомоторные реакции, васкулит, кровоизлияния. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Частота неизвестна: одышка, респираторные и астматические расстройства, аномальная окраска мокроты, интерстициальное заболевание лёгких (включая пневмонию). Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: тошнота, рвота. Нечасто: диарея. Частота неизвестна: другие желудочно-кишечные расстройства, такие как боль в животе, метеоризм, изменение цвета зубов (может быть необратимым). Гепатобилиарные нарушения Частота неизвестна: гепатит, гипербилирубинемия, холестаз (см. раздел «Особенности применения»). Поражение печени или гепатит могут наблюдаться как симптом реакции гиперчувствительности на рифампицин, чаще всего в течение первого месяца лечения. Могут наблюдаться проявления прямой печёночной токсичности рифампицина (см. раздел «Особенности применения»). В первые дни лечения может возникнуть транзиторная гипербилирубинемия (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны кожи и подкожной клетчатки Частота неизвестна: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром гиперчувствительности к препарату с гиперэозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. раздел «Особенности применения»), реакции гиперчувствительности кожи, зуд с сыпью или без неё, крапивница, аллергический дерматит, пемфигоид, изменение окраски пота. Со стороны костно-мышечной системы Частота неизвестна: мышечная слабость, миопатия, боль в костях. Со стороны почек и мочевыводящих путей Частота неизвестна: острая почечная недостаточность, обычно вследствие некроза почечных канальцев или тубулоинтерстициального нефрита, хроматурия (изменение окраски мочи). Также сообщалось о кортикальном некрозе. Беременность, послеродовой и перинатальный периоды Частота неизвестна: послеродовое кровотечение. Со стороны репродуктивных органов и молочных желёз Частота неизвестна: нарушения менструального цикла. Врождённые, семейные и генетические нарушения Частота неизвестна: порфирия. Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто: фебрильные эпизоды (лихорадка), озноб. Частота неизвестна: отёк. Влияние на результаты лабораторных тестов Часто: повышение уровня билирубина в крови, повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Частота неизвестна: снижение артериального давления, повышение уровня креатинина, повышение уровня печёночных ферментов в плазме крови. Побочные реакции, связанные с применением изониазида Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Гинекомастия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Синдром гиперчувствительности к препарату с гиперэозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. раздел «Особенности применения»), сыпь, акне, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел «Особенности применения»), эксфолиативный дерматит, пузырчатка. Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота, рвота, боль в эпигастрии. Частота неизвестна: панкреатит. Гепатобилиарные нарушения Гепатотоксичность: относительно частое повышение уровня трансаминаз, билирубинурия, редкие острые гепатиты (с желтухой или без неё), некоторые из которых могут протекать тяжело и иногда с летальным исходом. Гепатотоксичность усиливается при взаимодействии с рифампицином за счёт механизма индукции ферментов. Другие индукторы ферментов могут оказывать такой же эффект (барбитураты). Сосудистые нарушения Частота неизвестна: васкулит. Со стороны нервной системы Нейротоксичность (вероятно, через саму действующую вещество в связи с дефицитом пиридоксина): периферическая нейропатия, проявляющаяся дистальными парестезиями, которые возникают особенно у медленных ацетиляторов, пациентов с расстройствами питания и пациентов, страдающих алкоголизмом. Судороги. Психические нарушения Психические расстройства по типу нервно-психического возбуждения: гиперактивность, эйфория, бессонница. В случае склонности, особенно при сопутствующем применении этионамида, наблюдались маниакальные приступы, острые бредовые состояния или депрессия. Анорексия. Со стороны органов зрения Неврит и атрофия зрительного нерва. Общие нарушения и реакции в месте введения Лихорадка. Со стороны костно-мышечной системы Миалгия, артралгия. В особых случаях: ревматоидный синдром, альгодистрофия (синдром плечо-кисть), волчаночноподобный синдром. Со стороны иммунной системы Многие токсические эффекты связаны с гиперчувствительностью и/или применением высоких доз (более 10 мг/кг). Реакции гиперчувствительности Редко: лихорадка, сыпь, акне, желтуха или гепатит, лимфаденопатия, эозинофилия, дискразия крови. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https ://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке. Защищать от действия света и влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в блистере. По 24 блистера в картонной упаковке.

Извините, но я не могу перевести этот текст. Фраза «За рецептом» означает «По рецепту» и сама по себе не является текстом медицинской инструкции, а в запросе нет самого фрагмента для перевода. Если вы пришлёте текст секции инструкции, который нужно перевести с украинского на русский, я переведу его, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде.

ЛЮПИН ЛИМИТЕД.

A -28/1, МИДС Индастриал Эриа, Чикалтана, Аурангабад, Махараштра 431210, Индия.