Рифампіцин+ ізоніазид+ етамбутолу гідрохлорид, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РИФАМПИЦИН+ИЗОНИАЗИД+ЭТАМБУТОЛА ГИДРОХЛОРИД ( Rifampicin + isoniasid + ethambutol hydrochlride )

действующие вещества: рифампицин, изониазид, этамбутола гидрохлорид; 1 таблетка содержит рифампицина 150 мг, изониазида 75 мг, этамбутола гидрохлорида 275 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, крахмал прежелатинизированный, кислота аскорбиновая, желатин, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry 80 W 56578 Brown: железа оксид красный (E 172), лецитин, спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), ксантановая камедь, тальк.

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки капсуловидной формы, покрытые оболочкой, коричневого цвета, с тиснением « RHE » с одной стороны и гладкие – с другой.

Противотуберкулезные средства. Код АТХ J 04А М.

Комбинированный препарат, содержащий 3 противотуберкулёзных компонента. Рифампицин – полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, оказывает бактериостатическое, а в высоких дозах – бактерицидное действие, проявляет активность в отношении M. tuberculosis (как внутриклеточных, так и внеклеточных), является противотуберкулёзным препаратом первого ряда, подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу, которая отвечает за синтез генома бактерий. Этамбутол – химиотерапевтический препарат, оказывающий бактериостатическое действие в отношении микобактерий туберкулёза, устойчивых к другим противотуберкулёзным средствам. Механизм туберкулостатического действия связан с замедлением синтеза нуклеиновых кислот в бактериальной клетке. Первичная устойчивость к препарату наблюдается в 1 % случаев. Этамбутол активен в отношении всех штаммов M. tuberculosis, в частности M. bovis и M. kansasii. Изониазид – противотуберкулёзный препарат, производное изоникотиновой кислоты. Изониазид проявляет высокую активность в отношении микобактерий туберкулёза, особенно тех, которые активно размножаются. На других распространённых возбудителей инфекционных болезней препарат не действует. Положительный результат лечения наблюдается при комбинации изониазида с другими противотуберкулёзными препаратами. Механизм действия – подавление синтеза миколовой кислоты, которая является компонентом клеточной стенки бактерии. Для M. tuberculosis минимальная ингибирующая концентрация (МИК) изониазида составляет 0,05 – 0,025 мг. Резистентность к изониазиду развивается быстро, если его применяют в виде монотерапии.

Не исследовалась. Клинические характеристики.

Туберкулёз (интенсивная и поддерживающая фазы лечения – начальная фаза лёгочного и внелёгочного процесса), в т. ч. в комбинации с другими противотуберкулёзными лекарственными средствами (включая пиразинамид, стрептомицин).

Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Токсический медикаментозный гепатит в анамнезе, в том числе вследствие применения производных гидразида изоникотиновой кислоты (фтивазид и др.); недавно перенесённый (менее 1 лет) инфекционный гепатит, желтуха (в том числе механическая), острая печёночная и/или почечная недостаточность, тяжёлые нарушения функции печени и почек, выраженный атеросклероз; тяжёлая лёгочно-сердечная недостаточность, подагра, неврит зрительного нерва; катаракта; диабетическая ретинопатия; воспалительные заболевания глаз, эпилепсия, склонность к судорожным припадкам; тяжёлые психозы (в т.ч. в анамнезе); полиомиелит (в т.ч. ранее перенесённый); одновременное применение саквинавира/ритонавира. Приём изониазида противопоказан в дозах свыше 10 мг/кг в период беременности, при лёгочно-сердечной недостаточности III степени, артериальной гипертензии II–III стадии, ишемической болезни сердца, заболеваниях нервной системы, хронической почечной недостаточности, гепатите в период обострения, циррозе печени, бронхиальной астме, псориазе, экземе в фазе обострения, гипотиреозе.

Активные компоненты препарата являются гепатотоксичными средствами, поэтому существует повышенный риск развития поражения печени, следует тщательно следить за функцией печени (см. «Особенности применения»). При применении препарата с антацидами возможно снижение абсорбции компонентов препарата, поэтому препарат следует принимать не менее чем за 1 час до приёма антацидов. Препарат назначают в комбинации с антибактериальными средствами широкого спектра действия, фторхинолонами, сульфаниламидами и т. п. Этамбутол. Выявляется фармакологический антагонизм с этионамидом, спермином, спермидином, магнием. Этамбутол и пиразинамид на выведение мочевой кислоты действуют синергически. Комбинированное лечение этамбутолом и изониазидом при одновременном применении циклоспорина А приводит к усиленному распаду последнего с риском отторжения трансплантата. Этамбутол взаимодействует в крови с фентоламином и может приводить к повышению артериального давления. При одновременном приёме этамбутола с нейротоксичными средствами возможно усиление нейротоксического действия этамбутола, усиливает нейротоксичность аминогликозидов, аспарагиназы, ципрофлоксацина, метотрексата, карбамазепина, имипенема, солей лития, хинина. Этамбутол снижает терапевтическую эффективность дигитоксина. При одновременном лечении дисульфирамом возможно повышение концентрации этамбутола в сыворотке крови и усиление токсичности. Этиловый спирт усиливает токсическое действие этамбутола на орган зрения, поэтому в период лечения следует отказаться от употребления алкоголя. Изониазид. При назначении изониазида пациентам с медленной инактивацией препарата, которые одновременно получают парааминосалициловую кислоту, тканевая концентрация препарата может повыситься, вследствие чего возрастает риск развития побочных эффектов. Изониазид может замедлять печеночный метаболизм некоторых лекарственных средств, что может привести к увеличению их токсичности. К таким препаратам относятся карбамазепин, примидон, фенитоин, диазепам, триазолам, хлорзоксазон, дисульфирам. Изониазид может уменьшить терапевтический эффект леводопы. При одновременном применении изониазида с глюкокортикостероидами повышается метаболизм и элиминация изониазида; с итраконазолом – возможно существенное снижение концентрации последнего в сыворотке крови и отсутствие терапевтического эффекта. При одновременном применении изониазида с кетоконазолом может уменьшаться уровень кетоконазола в сыворотке крови, поэтому необходимо контролировать концентрацию препарата в крови и при необходимости увеличить дозу; с ацетаминофеном – увеличивается токсичность последнего за счет генерации и накопления токсичных метаболитов в печени, что может привести к серьезным побочным реакциям; с теофиллином – возрастает концентрация теофиллина в плазме крови (нужно контролировать уровень теофиллина в крови и соответственно корректировать дозы препарата); с вальпроатом – возрастает концентрация вальпроата в плазме крови, дозы вальпроата следует корректировать; со ставудином – повышается риск дистальной сенсорной нейропатии; и с зальцитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов клиренс изониазида удваивается, поэтому нужно контролировать концентрацию изониазида и зальцитабина для обеспечения эффективности лечения; с витамином В6 и глутаminовой кислотой – снижается вероятность побочных эффектов изониазида; с дифенином – усиливаются antiаритмические свойства дифенина. Также возможно потенциальное взаимодействие изониазида с продуктами питания, содержащими гистамин и тирамин (твёрдый сыр, красное вино, тунец, тропические рыбы): могут развиться побочные реакции, такие как головная боль, повышенное потоотделение, ощущение сердцебиения, приливы, артериальная гипотензия. Рифампицин. Рифампицин является мощным индуктором микросомальных ферментов печени (цитохрома Р450) и может спровоцировать потенциально опасные лекарственные взаимодействия. Ускоряет метаболизм эндогенных субстратов, таких как гормоны надпочечников, тиреоидных гормонов и витамина D. Совместное применение рифампицина с препаратами, которые также метаболизируются этой ферментной системой, может ускорить метаболизм и снизить активность этих препаратов, поэтому поддержание их оптимальной терапевтической концентрации в крови требует изменения дозирования этих лекарственных средств в начале применения рифампицина и после его отмены. Рифампицин ускоряет метаболизм антиаритмических препаратов (например, дизопирамида, мексилетина, хинидина, пропафенона, токаинида); бета-блокаторов (например, бисопролола, пропранолола); блокаторов кальциевых каналов (например, дилтиазема, нифедипина, верапамила, нимодипина, исрадипина, никардипина, нисолпидина); сердечных гликозидов (дигитоксина, дигоксина); противоэпилептических, противосудорожных препаратов (например, фенитоина, карбамазепина); психотропных препаратов − антипсихотических средств (например, галоперидола, арипипразола), трициклических антидепрессантов (например, амитриптилина, нортриптилина), анксиолитиков и снотворных средств (например, диазепама, бензодиазепина, зопиклона, золпидема), барбитуратов; антитромботических средств (антагонистов витамина К), непрямых антикоагулянтов; рекомендуется контролировать протромбиновое время ежедневно или так часто, как это нужно для определения необходимой дозы антикоагулянта, противогрибковых препаратов (например, тербинафина, флуконазола, итраконазола, кетоконазола, вориконазола); противовирусных препаратов (например, саквинавира, индинавира, эфавиренца, амprenавира, нелфинавира, атазанавира, лопинавира, невирапина); антибактериальных препаратов (например, хлорамфеникола, кларитромицина, дапсона, доксициклина, фторхинолонов, телитромицина); кортикостероидов (для системного применения); антиэстрогенов (например, тамоксифена, торемифена, гестринона), системных гормональных контрацептивов, эстрогенов, гестагенов (пациенткам, применяющим пероральные контрацептивы, следует рекомендовать альтернативные, негормональные методы контрацепции во время терапии рифампицином); тиреоидных гормонов (например, левотироксина); клофибрата; пероральных сахароснижающих средств (сульфонилмочевина и её производные, например, хлорпропамид, толбутамид, тиазолидиндионы); иммуносупрессивных препаратов (например, циклоспорина, сиролимуса, такролимуса); цитостатиков (например, иматиниба, эрлотиниба, иринотекана); лозартана; метадона, наркотических анальгетиков; празиквантела; хинина; рилузола; селективных антагонистов 5-НТ3 рецепторов (например, ондансетрона); статинов, метаболизирующихся CYP 3 A 4 (например, симвастатина); теофиллина; мочегонных средств (например, эплеренона). Другие взаимодействия. При совместном применении рифампицина с атоваквоном снижается концентрация атоваквона и повышается концентрация рифампицина в сыворотке крови; с кетоконазолом − снижаются концентрации в сыворотке крови обоих препаратов; с эналаприлом − снижается концентрация в крови эналаприлата, активного метаболита эналаприла (в зависимости от клинического состояния возможна коррекция дозы эналаприла); с пробенецидом и ко-тримоксазолом − увеличивается в крови уровень рифампицина; с саквинавиром/ритонавиром − увеличивается риск гепатотоксичности, такая комбинация противопоказана; с сульфасалазином − снижается плазменная концентрация сульфапиридина, что может быть результатом нарушения бактериальной флоры кишечника, ответственной за превращение сульфасалазина в сульфапиридин и месалазин; с галотаном, изониазидом − увеличивается риск гепатотоксичности (одновременного применения рифампицина и галотана следует избегать). При применении рифампицина с пиразинамидом сообщалось о тяжёлых повреждениях печени, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших в течение 2 месяцев ежедневно рифампицин и пиразинамид; такая комбинация возможна только при тщательном мониторинге и если потенциальная польза превышает риск гепатотоксичности и летальных исходов; с клозапином, флекainидом − увеличивается токсическое действие на костный мозг; с препаратами парааминосалициловой кислоты, содержащими бентонит (гидросиликат алюминия), − для обеспечения удовлетворительных концентраций этих препаратов в крови интервал между их приёмом должен быть не менее 4 часов; с ципрофлоксацином, кларитромицином − возможно повышение концентрации рифампицина в крови; сообщалось о случаях люпоподобного синдрома при одновременном приёме с рифампицином. Лабораторные и диагностические тесты. В период лечения рифампицином не следует применять бромсульфалеиновый тест, поскольку рифампицин изменяет параметры выведения бромсульфалеина, что может привести к ложным представлениям о нарушении этого показателя. Также не следует применять микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина B12 в сыворотке крови. Возможна перекрёстная реактивность и ложноположительные результаты скрининг-тестов на опиаты, проводимых KIMS-методом, методом количественного иммунологического анализа; рекомендуется применение контрольных тестов (например, газовой хроматографии/масс-спектрометрии).

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. В пострегистрационном периоде сообщалось о тяжелых кожных нежелательных реакциях (ТКНР) в связи с применением этамбутола, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), индуцированный лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. Во время применения лекарственного средства пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах и тщательно наблюдать за кожными реакциями. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на такие реакции, применение этамбутола следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости). Если у пациента на фоне применения этамбутола развилась серьезная реакция, такая как ССД, ТЭН или DRESS, лечение этамбутолом ни в коем случае нельзя возобновлять. У детей появление сыпи может ошибочно приниматься за основную инфекцию или альтернативный инфекционный процесс, и врачи должны учитывать возможность реакции на этамбутол у детей, у которых во время терапии этамбутолом развиваются симптомы сыпи и лихорадки. С осторожностью назначают больным с нарушениями функции печени и почек умеренной и средней степени тяжести (контроль показателей функции печени и почек необходимо проводить еженедельно в течение первых двух недель, а затем каждые 2 недели в течение еще 6 недель; при проявлениях гепатотоксичности/нефротоксичности препарат следует отменить), при артериальной гипертензии II − III стадии, ишемической болезни сердца, заболеваниях нервной системы, гепатите в период обострения, циррозе печени, при порфирии, бронхиальной астме, псориазе, экземе в фазе обострения, гипотиреозе, хроническом алкоголизме, пациентам, принимающим другие потенциально гепатотоксичные препараты, пациентам пожилого возраста, истощенным больным. Во время лечения препаратом не следует употреблять алкогольные напитки. Алкоголь повышает токсическое воздействие на печень и ослабляет действие препарата. Риск гепатотоксичности возрастает у пациентов в возрасте от 35 лет, особенно женского пола, у лиц с медленной инактивацией препарата, у ВИЧ-инфицированных, у пациентов с недостаточным питанием, у пациентов с нейропатией. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, страдающим сахарным диабетом (у больных сахарным диабетом возможен положительный результат глюкозурического теста). Пациентам, у которых есть риск развития нейропатии или пиридоксиновой недостаточности (больные диабетом, хроническим алкоголизмом, пациенты с гипотрофией, с почечной недостаточностью, беременные, ВИЧ-инфицированные), следует назначать пиридоксин. Перед началом и во время лечения необходимо систематически контролировать остроту зрения, рефракцию, поля зрения, внутриглазное давление, а также исследовать глазное дно. При нарушении функции почек офтальмологический контроль необходимо проводить ежедневно. Препарат не назначают, если невозможно проверить состояние зрения (тяжелое состояние, психические расстройства). Офтальмологический контроль осуществляется для каждого глаза отдельно и для обоих вместе, поскольку изменения остроты зрения могут быть односторонними или двусторонними. При появлении изменений функции органов зрения для предупреждения атрофии зрительного нерва лечение препаратом следует прекратить. Изменения зрения обычно обратимы, после прекращения лечения исчезают через несколько недель, в некоторых случаях — через несколько месяцев. В исключительных случаях изменения зрения необратимы вследствие атрофии зрительного нерва. Необходимо информировать врача о любых изменениях функции глаза. При нарушении зрения применяют гидроксикобаламин или цианокобаламин. Зрение восстанавливается в течение нескольких недель или даже месяцев. Применение препарата требует постоянного мониторинга показателей периферической крови, функционального состояния печени и почек, глюкозы крови, уровня протромбина, мочевой кислоты, консультации окулиста и невропатолога. Если уровень ферментов печени в сыворотке крови возрастает более чем в три раза или повышается уровень билирубина, прием препарата необходимо прекратить. При появлении первых симптомов гепатита (чувство недомогания, утомляемость, тошнота, отсутствие аппетита) лечение следует немедленно прекратить. Лечение препаратом может повышать концентрацию уратов в крови, что связано с ослаблением выведения мочевой кислоты почками. С осторожностью назначают больным с повышенным уровнем мочевой кислоты в крови. Для уменьшения побочных эффектов одновременно с препаратом назначают пиридоксина гидрохлорид (внутрь или внутримышечно) или глутаминовую кислоту, тиамина хлорид или тиамина бромид (внутримышечно), натриевую соль АТФ. Препарат не следует принимать во время приема пищи. Биодоступность препарата может снижаться при применении вместе с пищей. Следует помнить, что метаболиты препарата окрашивают мочу, слюну и другие биологические жидкости в оранжево-красный цвет. Во время лечения препаратом женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции (пероральные гормональные контрацептивы и дополнительные негормональные методы контрацепции).

Назначение препарата в период беременности возможно, если, по мнению врача, риск для плода не превышает пользы от применения препарата для матери. На период лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

При применении препарата возможно снижение остроты зрения и побочных реакций со стороны нервной системы, поэтому следует с осторожностью назначать его пациентам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания.

Взрослым и детям в возрасте от 15 лет с массой тела менее 50 кг назначают по 3 таблетки 1 раз в сутки; с массой тела более 50 кг – по 4 таблетки 1 раз в сутки. Таблетки принимают ежедневно 1 раз в сутки, утром, натощак, запивая полным стаканом воды. Продолжительность лечения врач устанавливает индивидуально.

Противопоказано детям в возрасте до 15 лет.

Можливы следующие симптомы: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, полиневрит, неврит зрительного нерва (возможно развитие слепоты), ухудшение остроты зрения, нечеткость зрения, развитие неврологических нарушений, судороги, спутанность сознания, ступор, галлюцинации (в т.ч. зрительные), вялость, дизартрия, невнятная речь, дезориентация, гиперрефлексия, периферическая полинейропатия, потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, боль в области живота, угнетение дыхания, одышка, асистолия, увеличение печени, желтуха, нарушение функции печени, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз в плазме крови, окрашивание в коричнево-красный или оранжевый цвет кожи, слизистой оболочки полости рта, склер, мочи, слюны, пота, слизи и фекалий пропорционально принятой дозе препарата, аллергические реакции, повышение температуры тела, лейкопения, тромбоцитопения, острая гемолитическая анемия, почечная недостаточность, отек в области глаз или лица, зуд, отек легких, метаболический ацидоз, гипергликемия, глюкозурия, кетонурия, кома, со временем может развиться респираторный дистресс-синдром или другие проявления побочных реакций. Лечение: специфического антидота нет, препарат следует отменить, вызвать рвоту или промыть желудок, а также назначить энтеросорбенты, внутривенно капельно вводят раствор Рингера, сорбилакт, реосорбилакт, проводят форсированный диурез. Назначают витамины группы В. Осуществляют контроль и принимают меры по поддержанию жизненно важных функций организма, при необходимости проводят реанимационные мероприятия. Показаны форсированный диурез, перитонеальный диализ или гемодиализ. При угрожающих состояниях показано обменное переливание крови.

З боку органов зрения: неврит зрительного нерва (односторонний или двусторонний), проявляющийся нарушением восприятия красного и зелёного цветов, сужением полей зрения, снижением остроты зрения вплоть до полной слепоты, развитие центральной или периферической скотомы, кровоизлияние в сетчатку, атрофия зрительного нерва. Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции/анафилаксия, включая анафилактический шок, ангионевротический отёк, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, лимфаденопатия, васкулит, ревматоидный синдром. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные высыпания (включая кореподобный, макулопапулёзный дерматиты, пурпуру или эксфолиативный дерматит), крапивница, зуд, дерматит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, возможное обострение симптомов системной красной волчанки или появление волчаноподобного синдрома, приливы, пемфигоидная (пузырчатая) реакция, акне, индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, депрессия, спутанность сознания, нарушение ориентации, галлюцинации, судороги, учащение приступов у больных эпилепсией, атаксия, миастения, периферическая нейропатия, периферические невриты, парестезии, парезы, гиперрефлексия, токсическая энцефалопатия, расстройства памяти, нарушения сна, изменение настроения, раздражительность, эйфория, бессонница, кровоизлияния в мозг, психотические реакции (включая токсические психозы), начиная от незначительных изменений личности до значительных психических расстройств, которые, как правило, исчезали при отмене препарата; потеря слуха и звон в ушах у пациентов с почечной недостаточностью. Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, анемия, включая гемолитическую и апластическую анемию, сидеробластную анемию, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура, гиперкоагуляция, спленомегалия. Со стороны органов дыхания и органов средостения: инфильтраты в лёгких с эозинофилией или без неё, пневмонит. Сердечные расстройства: перикардит, миокардит, артериальная гипертензия, снижение артериального давления, ощущение сердцебиения, боль за грудиной и в области сердца, усиление ишемии миокарда у лиц пожилого возраста. Со стороны пищеварительного тракта: отсутствие аппетита, снижение аппетита, металлический привкус во рту, изжога, сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, запор, боль/дискомфорт в области живота, обострение пептической язвы, острый панкреатит, эрозивный гастрит, псевдомембранозный колит. Гепатобилиарные расстройства: повреждение печени, повышение уровня печёночных трансаминаз, гепатит, дискомфорт в правом подреберье, желтуха, фульминантная печёночная недостаточность, которая может привести к развитию некроза (особенно в возрасте от 35 лет), гипербилирубинемия, билирубинурия. Со стороны почек и мочевыводящих путей: интерстициальный нефрит, затруднённое мочеиспускание, острая почечная недостаточность, повышение уровня мочевины и креатинина, нефронекроз, дизурия. Метаболические расстройства: мочекислый диатез, обострение подагры; гиперурикемия, дефицит пиридоксина, влияющий на превращение триптофана в никотиновую кислоту, пеллагра, ацидоз, порфирия. Эндокринные расстройства: гинекомастия у мужчин, менорагии у женщин, синдром Кушинга, нарушения менструального цикла, недостаточность надпочечников у больных с нарушением функции надпочечников, гипергликемия. Общие расстройства: повышение температуры тела, озноб, гриппоподобный синдром, слабость, отёки, боль в суставах, мышцах, недомогание, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям, герпес, слезотечение, окрашивание мочи, кала, слюны, мокроты, пота, слизи в оранжево-красный цвет, синдром отмены, который может возникнуть при прекращении приёма препарата, включающий головную боль, бессонницу, раздражительность, нервозность.

3 лет.

Хранить в сухом месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в блистере, по 24 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Лупин Лимитед.

A-28/1, МИДС Индастриал Эриа, Чикалтана, Аурангабад, Махараштра 431210, Индия (ИНД).