Рифампіцин 75 мг/ізоніазид 50 мг/піразинамід 150 мг, таблетки дисперговані

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг (Rifampicin 75 mg/Isoniazid 50 mg/Pyrazinamide 150 mg)

действующие вещества: рифампицин, изониазид, пиразинамид; 1 таблетка диспергируемая содержит рифампицина 75 мг, изониазида 50 мг, пиразинамида 150 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, шеллак, натрия кроскармеллоза, аспартам (Е 951), магния стеарат, вкусовая добавка «Клубника».

Таблетки диспергированные. Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки без оболочки красновато-коричневого цвета с вкраплениями, с глубокой риской с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Комбинированные противотуберкулёзные средства. Код АТХ J04A M05.

Рифампицин, изониазид и пиразинамид — активные бактерицидные противотуберкулезные препараты. Рифампицин и изониазид особенно активны против быстрорастущих внеклеточных организмов. Пиразинамид активен против внутриклеточных организмов, особенно в кислой среде макрофагов. Рифампицин и изониазид также проявляют бактерицидную внутриклеточную активность. Рифампицин проявляет активность против медленного и прерывистого роста Mycobacterium tuberculosis (M. Tuberculosis). Таким образом, три действующих вещества — рифампицин, изониазид и пиразинамид — проявляют активность против трех различных популяций бактерий. Рифампицин подавляет активность ДНК-зависимой РНК-полимеразы в чувствительных клетках. В частности, он взаимодействует с бактериальной РНК-полимеразой, но не подавляет фермент млекопитающих. Перекрестная резистентность к рифампицину проявляется только после развития резистентности к другим рифампицинам.

Рифампицин

Рифампицин быстро всасывается из желудка и двенадцатиперстной кишки. Максимальная концентрация в плазме крови, составляющая приблизительно 10 мкг/мл, достигается в течение 2-4 часов после приёма дозы 10 мг/кг массы тела натощак. У здоровых добровольцев биологический период полувыведения рифампицина из сыворотки крови составляет в среднем приблизительно 3 часа после приёма дозы 600 мг и увеличивается до 5,1 часа после применения дозы 900 мг. При повторном применении период полувыведения уменьшается и достигает средних значений приблизительно 2–3 часа. При дозе до 600 мг в сутки он не отличается у пациентов с почечной недостаточностью, поэтому коррекция дозы не требуется. Период полувыведения рифампицина может уменьшаться при одновременном применении с изониазидом. Рифампицин быстро выводится с желчью, и возникает кишечно-печёночная циркуляция. В ходе этого процесса рифампицин подвергается прогрессирующему деацетилированию, так что почти весь препарат в желчи находится в этой форме приблизительно 6 часов. Этот метаболит сохраняет практически полную антибактериальную активность. За счёт деацетилирования уменьшается реабсорбция в кишечнике и облегчается выведение. До 30 % принятой дозы выводится с мочой, причём примерно половина этой дозы остаётся неизменённой. Всасывание рифампицина снижается при приёме препарата с пищей. Рифампицин широко распределяется по всему организму. В эффективных концентрациях он присутствует во многих органах и жидкостях организма, включая спинномозговую жидкость. Рифампицин примерно на 80 % связывается с белками. Большая часть несвязанной фракции не ионизирована, поэтому свободно диффундирует в тканях.

Изониазид

После перорального приёма изониазид достигает максимальной концентрации в крови в течение 1-2 часов, которая снижается до 50 % или менее в течение 6 часов. Приём изониазида с пищей может уменьшить его абсорбцию. Изониазид хорошо диффундирует во все жидкости организма (спинномозговую, плевральную и асцитическую жидкости), ткани, органы и экскременты (слюну, мокроту и фекалии). Препарат также проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко в концентрациях, сопоставимых с концентрациями в плазме крови. От 50 до 70 % дозы изониазида выводится с мочой в течение 24 часов. Изониазид метаболизируется преимущественно путём ацетилирования и дегидратации. Скорость ацетилирования генетически детерминирована. Приблизительно 50 % чернокожих и европейцев являются «медленными инактиваторами», большинство азиатов – «быстрыми инактиваторами». Дефицит пиридоксина (В6) иногда наблюдается у взрослых при применении высоких доз изониазида, вероятно, вследствие его конкуренции с пиридоксальфосфатом фермента апотриптофаназы.

Пиразинамид

Пиразинамид практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта и быстро распределяется по всему организму, достигая максимальной концентрации в плазме крови через 2 часа. Он гидролизуется до пиразиновой кислоты, а затем метаболизируется до 5-гидроксипиразиновой кислоты. Клубочковая фильтрация является основным путём выведения. Он бактерицид… при кислом рН и обладает внутриклеточной антибактериальной активностью против M. tuberculosis.

Фармакокинетические исследования у здоровых добровольцев показали, что три действующих вещества препарата Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг имеют сравнимую биодоступность независимо от того, применяются ли они одновременно как отдельные лекарственные формы или как лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг.

Клинические характеристики.

Препарат предназначен для начальной фазы лечения туберкулёза у детей, вызванного M. tuberculosis, в соответствии с руководствами ВОЗ.

• пациентам, имеющим повышенную чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства;
• при наличии желтухи;
• при одновременном применении с комбинацией саквинавир/ритонавир.

Взаимодействие с пищей

Изониазид является ингибитором моноаминооксидазы (МАО) и диаминооксидазы (ДАО), поэтому может снижать метаболизм тирамина и гистамина, вызывая такие симптомы, как головная боль, повышенное потоотделение, ощущение сердцебиения, приливы и артериальная гипотензия. Пациентам следует рекомендовать не употреблять продукты, богатые тирамином и/или гистамином, во время лечения изониазидом, такие как вяленое мясо, некоторые сыры (например, зрелые сыры), вино, пиво и некоторые виды рыбы (например, тунец, скумбрия, лосось). Взаимодействие с другими лекарственными средствами

При одновременном применении препарата с комбинацией саквинавир/ритонавир повышается риск гепатотоксичности. Поэтому одновременное применение препарата с саквинавиром/ритонавиром противопоказано. Взаимодействие фермента цитохрома Р-450

Известно, что рифампицин индуцирует, а изониазид ингибирует определенные ферменты цитохрома Р-450. В целом влияние конкурирующих эффектов рифампицина и изониазида на метаболизм лекарственных средств, подвергающихся биотрансформации пораженными путями, неизвестно. Поэтому следует с осторожностью назначать лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг с препаратами, метаболизирующимися цитохромом Р-450. Для поддержания оптимальной терапевтической концентрации в крови дозы лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами, могут потребовать коррекции в начале или после прекращения одновременного применения с рифампицином/изониазидом/пиразинамидом в форме диспергируемых таблеток. Взаимодействие с рифампицином

Фармакодинамические взаимодействия

Риск гепатотоксичности повышается при применении анестетика. При одновременном применении рифампицина с галотаном или изониазидом риск гепатотоксичности повышается. Следует избегать одновременного применения рифампицина и галотана. Пациенты, получающие одновременно рифампицин и изониазид, должны находиться под тщательным наблюдением в отношении гепатотоксичности. Одновременное применение рифампицина с другими антибиотиками, вызывающими витамин К-зависимую коагулопатию, например с цефазолином (или с другими цефалоспоринами с N-метил-тиотетразольной боковой цепью), следует избегать, так как это может привести к тяжелым нарушениям свертывания, которые могут привести к летальному исходу (особенно при применении высоких доз). Влияние препарата на другие лекарственные средства

Индукция ферментов и транспортеров

Лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг является мощным индуктором ферментов и транспортеров, метаболизирующих лекарственные средства. Ферменты и транспортеры, на которые влияет препарат, включают цитохромы P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 3A4, UDP-глюкуронилтрансферазы (UGT), сульфотрансферазы, карбоксилэстеразы и транспортеры, в том числе P-гликопротеин (P-gp) и белок 2, связанный с множественной резистентностью (MRP2). Большинство лекарственных средств являются субстратами для одного или нескольких из этих ферментов или транспортеров, и эти пути могут быть индуцированы одновременным применением лекарственного средства Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг. Таким образом, препарат может ускорить метаболизм и снизить активность определенных одновременно применяемых лекарственных средств либо повышать активность одновременно применяемых пролекарств (когда необходима метаболическая активация), и имеет потенциал для сохранения клинически значимых лекарственных взаимодействий со многими лекарственными средствами и между многими классами лекарственных средств (см. таблицу). Для поддержания их оптимальной терапевтической концентрации в крови может потребоваться коррекция дозирования этих препаратов в начале применения лекарственного средства Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг или после его отмены. Примеры препаратов или классов препаратов, на которые влияет лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг:

· антиаритмические препараты (например, дизопирамид, мексилетин, хинидин, пропафенон, токаинид); · противоэпилептические препараты (например, фенитоин); · антагонисты гормонов (антиэстрогены, например тамоксифен, торемифен, гестинон); · антипсихотические средства (например, галоперидол, арипипразол); · антикоагулянты (например, кумарины); противогрибковые препараты (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол); противовирусные препараты (например, саквинавир, индинавир, эфавиренц, амprenавир, нелфинавир, атазанавир, лопинавир, невирапин); · барбитураты; · бета-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол); · анксиолитики и снотворные средства (например, диазепам, бензодиазепины, зопиклон, золпидем); · блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, нифедипин, верапамил, нимодипин, исрадипин, никардипин, нисолпидин); антибактериальные препараты (например, хлорамфеникол, кларитромицин, дапсон, доксициклин, фторхинолоны, телитромицин); · кортикостероиды; · сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин); клофибрат; системные гормональные контрацептивы, включая эстрогены и гестагены; · пероральные сахароснижающие средства (например, хлорпропамид, толбутамид, сульфонилмочевина и ее производные, розиглитазон); · иммуносупрессивные препараты (например, циклоспорин, сиролимус, такролимус); · иринотекан; · тиреоидные гормоны (например, левотироксин); · лозартан; анальгетики (например, метадон, наркотические анальгетики); · празиквантел; · хинин; · рилузол; · селективные антагонисты 5-НТ 3-рецепторов (например, ондансетрон); · статины, метаболизирующиеся CYP 3А4 (например, симвастатин); · теофиллин; · трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин, нортриптилин); · цитостатики (например, иматиниб); · мочегонные средства (например, эплеренон); · эналаприл: уменьшение экспозиции активного метаболита эналаприла; необходимо корректировать дозу, если на это указывает клиническое состояние пациента; · противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, даклатасвир, симепревир, софосбувир, телапревир): следует избегать одновременного применения противовирусных препаратов для лечения гепатита С и рифампицина; · морфин: рифампицин может снизить концентрацию морфина в плазме крови, во время и после лечения рифампицином следует контролировать обезболивающее действие морфина и корректировать дозу; · клопидогрель: увеличивает экспозицию активных метаболитов; лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг сильно индуцирует CYP2C19, это приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, усиливает риск кровотечения; поэтому одновременное применение клопидогреля и рифампицина не рекомендуется.

Лечение рифампицином уменьшает системную экспозицию пероральных контрацептивов. Пациенткам, применяющим пероральные контрацептивы, следует рекомендовать альтернативные негормональные методы контрацепции во время терапии Рифампицином 75 мг/Изониазидом 50 мг/Пиразинамидом 150 мг. Также применение препарата может усложнить контроль течения сахарного диабета. Рифампицин может уменьшать действие ингибиторов АПФ (например, эналаприла, имидаприла), противорвотных средств (например, апрепитанта), противоопухолевых средств (например, иматиниба), диуретиков (например, эплеренона), препаратов, применяемых при эректильной дисфункции (например, тадалафила), пероральных гипогликемических средств (например, натеглинида, репаглинида) и НПВП (например, эторикоксиба). Если парааминосалициловая кислота и рифампицин включены в схему лечения, для обеспечения удовлетворительной концентрации этих препаратов в крови интервал между их приемом должен быть не менее 8 часов. Влияние других лекарственных средств на рифампицин

Одновременное применение антацидов может уменьшить всасывание рифампицина. Рифампицин следует принимать не менее чем за 1 час до приема антацидов. Другие лекарственные взаимодействия

При одновременном применении наблюдалось снижение концентрации атоваквона и повышение концентрации рифампицина. Взаимодействия с изониазидом

Препараты, которые могут взаимодействовать с изониазидом: противоэпилептические средства (например, карбамазепин и фенитоин). Существует повышенный риск развития дистальной сенсорной нейропатии при применении изониазида пациентам, принимающим ставудин. Известно, что одновременное применение залцитабина с изониазидом примерно вдвое увеличивает почечный клиренс изониазида у ВИЧ-инфицированных пациентов. При применении преднизолона 20 мг 13 медленным ацетиляторам и 13 быстрым ацетиляторам, получавшим изониазид 10 мг/кг, концентрация изониазида в плазме крови снижалась на 25 % и 40 % соответственно. Клиническое значение этого эффекта не установлено. Влияние острого приема алкоголя (уровень в сыворотке крови 1 г/л поддерживался в течение 12 часов) на метаболизм изониазида (300 мг в сутки в течение 2 дней) исследовали у 10 здоровых добровольцев в контролируемом перекрестном исследовании. Метаболизм изониазида и его метаболита, ацетил-изониазида, не изменялся вследствие острого употребления алкоголя. Метаболизм изониазида может усиливаться у лиц с хронической алкогольной зависимостью, однако этот эффект не был количественно оценен. Другие взаимодействия

Парааминосалициловая кислота может увеличивать концентрацию в плазме крови и период полувыведения изониазида путем конкуренции за ацетилирующие ферменты. При использовании общей анестезии может повышаться гепатотоксичность изониазида. Абсорбция изониазида снижается под влиянием антацидов. Риск токсичности для ЦНС повышается при одновременном применении изониазида с циклосерином. Изониазид может снижать концентрацию кетоконазола в плазме крови и повышать концентрацию теофиллина. Пиразинамид

Пиразинамид является антагонистом пробенецида и сульфинпиразона. Лабораторные и диагностические тесты

Доказано, что терапевтический уровень рифампицина изменяет показатели, полученные по стандартным микробиологическим методам определения концентрации фолиевой кислоты и витамина В12 в сыворотке крови. Поэтому следует рассмотреть альтернативные методы количественного определения. Также наблюдалось транзиторное повышение уровня бромсульфалеина и билирубина сыворотки крови. Рифампицин может нарушать желчевыделение контрастных веществ, используемых для визуализации желчного пузыря. Поэтому эти исследования следует проводить до приема утренней дозы рифампицина.

Особенности применения лекарственного средства Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг такие же, как и применения отдельно рифампицина, изониазида и пиразинамида. Каждое из этих действующих веществ связано с нарушениями функции печени. Лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг следует применять под наблюдением пульмонолога или другого квалифицированного врача. Для всех пациентов, больных туберкулезом, необходимо провести полный контроль функций печени перед применением данного лекарственного средства. У взрослых пациентов, проходящих противотуберкулезное лечение препаратом, следует определить исходный уровень печеночных ферментов, билирубина, креатинина в крови, сделать общий анализ крови, включая количество тромбоцитов (или оценку). Пациентов следует осматривать не менее одного раза в месяц в ходе терапии и расспрашивать их о симптомах, связанных с побочными реакциями. Всем пациентам с отклонениями от нормы необходимо пройти дальнейшее наблюдение, включая лабораторные исследования, если это необходимо. Однако, поскольку существует повышенный риск возникновения гепатита, связанного с применением изониазида, среди лиц старше 35 лет определение уровня трансаминаз следует проводить в начале лечения и не менее одного раза в месяц в ходе терапии в этой возрастной группе. Другие факторы, связанные с повышенным риском гепатита, включают ежедневное употребление алкоголя, хроническое заболевание печени, внутривенное употребление наркотиков, а также принадлежность к африканской и латиноамериканской этническим группам. Парадоксальная реакция на лекарственные средства После первоначального улучшения состояния в ходе терапии Рифампицином 75 мг/Изониазидом 50 мг/Пиразинамидом 150 мг симптомы могут вновь ухудшиться. У больных было выявлено клиническое или рентгенологическое ухудшение имеющихся туберкулезных поражений или развитие новых. Эти реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев от начала лечения туберкулеза. Такие реакции обычно не указывают на неудачу лечения. Причина этой парадоксальной реакции до сих пор не известна, но ею может быть повышенный иммунный ответ. В случае подозрения на парадоксальную реакцию при необходимости следует начать симптоматическую терапию для подавления чрезмерной иммунной реакции. Кроме того, рекомендуется продолжение плановой комбинированной противотуберкулезной терапии. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если симптомы ухудшаются. Возникающие симптомы обычно специфичны для поражённых тканей. Возможно возникновение общих симптомов, включающих кашель, лихорадку, усталость, одышку, головную боль, потерю аппетита, потерю массы тела или слабость. Если у пациента нет признаков предшествующего заболевания печени и нормальная функция печени до лечения Если у пациента нет признаков заболевания печени и нормальные показатели печеночных проб до лечения, повторные печеночные пробы необходимо проводить только в случае возникновения лихорадки, рвоты, желтухи или иного ухудшения состояния пациента. Пациентам с нарушениями функции печени следует назначать лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг только в случае крайней необходимости, с осторожностью и под строгим медицинским наблюдением. У этих пациентов необходимо проводить тщательный мониторинг функции печени, особенно сывороточной глутамилпировиноградной трансаминазы (SGPT) и сывороточной глутаминоксалоуксусной трансаминазы (SGOT), до начала терапии, а затем каждые 2-4 недель в ходе лечения. При появлении признаков гепатоцеллюлярного поражения или клинически значимых изменений функции печени лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг следует отменить. Необходимо рассмотреть необходимость использования других форм противотуберкулезной терапии и другие схемы. Необходимо срочно обратиться за консультацией к специалисту по лечению туберкулеза. Если применение препарата возобновляется после нормализации функции печени, следует контролировать функцию печени ежедневно. Тяжелые системные реакции гиперчувствительности, включая летальные случаи, такие как синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), наблюдались в ходе лечения противотуберкулезной терапией. Прием лекарственного средства Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг следует прекратить, если невозможно установить альтернативную этиологию признаков и симптомов. Рифампицин Следует соблюдать осторожность при почечной недостаточности, если доза составляет > 600 мг в сутки. Пациентам с нарушениями функции печени, пациентам пожилого возраста, пациентам с недостаточным питанием и, возможно, детям в возрасте до двух лет особенно рекомендуется соблюдать осторожность при назначении терапевтических схем, в которых изониазид применяют одновременно с рифампицином. В некоторых случаях может наблюдаться гипербилирубинемия вследствие конкуренции между рифампицином и билирубином за экскреторные пути печени на клеточном уровне, которая может возникать в первые дни лечения. Единичные сообщения о умеренном повышении уровня билирубина и/или трансаминаз сами по себе не являются показанием для прерывания лечения; скорее, решение следует принимать после повторных анализов, отслеживая тенденции в уровнях и рассматривая их в сочетании с клиническим состоянием пациента. Ввиду возможности развития иммунологических реакций, включая анафилаксию, возникающих при прерывистой терапии рифампицином (менее 2 - 3 раз в неделю), пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Пациентов следует предостеречь от прерывания режима дозирования, поскольку могут возникнуть эти реакции. Тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез, которые могут представлять угрозу для жизни или летальный исход, сообщались с неизвестной частотой в связи с применением препарата. При назначении препарата пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах и тщательно наблюдать за кожными реакциями. Ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка, лимфаденопатия или биологические отклонения (включая эозинофилию, нарушения функции печени), могут присутствовать, даже если сыпь не является очевидной. Если такие признаки или симптомы появляются, пациенту необходимо немедленно проконсультироваться с врачом. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, необходимо немедленно прекратить применение препарата и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости). Большинство из этих реакций возникали в период от 2 дней до 2 месяцев после начала лечения; время до начала может изменяться в зависимости от условий. Рифампицин обладает свойствами индукции ферментов, которые могут усиливать метаболизм эндогенных субстратов, включая гормоны надпочечников, гормоны щитовидной железы и витамин D. Отдельные сообщения связывают обострение порфирии с приемом рифампицина. Рифампицин может вызвать изменение цвета (желтый, оранжевый, красный, коричневый) зубов, мочи, пота, мокроты и слез, о чем следует предупредить пациента. Препарат может стойко окрашивать мягкие контактные линзы. Рифампицин является хорошо описанным мощным индуктором ферментов и транспортеров, метаболизирующих лекарственные средства, и, следовательно, может уменьшить или увеличить экспозицию сопутствующего препарата, безопасность и эффективность. Поэтому следует учитывать потенциальное лекарственное взаимодействие каждый раз в начале или при прекращении лечения рифампицином. Рифампицин может вызвать витамин К-зависимую коагулопатию и сильное кровотечение. Для пациентов с повышенным риском кровотечения рекомендуется мониторинг возникновения коагулопатии. Следует рассмотреть необходимость дополнительного введения витамина К (дефицит витамина К, гипопротромбинемия). Изониазид Применение изониазида следует тщательно контролировать у пациентов с имеющимся хроническим заболеванием печени. Может возникнуть тяжелый, а иногда и летальный гепатит, связанный с терапией изониазидом, который может развиваться даже после многих месяцев лечения. Риск развития гепатита зависит от возраста. Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением для выявления продромальных симптомов гепатита, таких как усталость, слабость, недомогание, анорексия, тошнота или рвота. Если эти симптомы появляются или если появляются признаки, указывающие на поражение печени, изониазид следует немедленно отменить, поскольку сообщалось, что продолжение применения препарата в этих случаях может вызвать более тяжелую форму поражения печени. Сообщалось о случаях тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из которых с летальным исходом были зарегистрированы при применении изониазида. Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах и тщательно наблюдать за кожными реакциями. Если развиваются признаки или симптомы синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза (например, прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями или поражением слизистых оболочек), пациенту следует посоветовать немедленно обратиться к врачу. Изониазид необходимо окончательно отменить, если не удается установить альтернативную этиологию признаков и симптомов. Назначать лечение пациентам пожилого возраста или пациентам с недостаточным питанием, которым может потребоваться дополнительный прием витамина В 6 на фоне терапии изониазидом, необходимо с осторожностью. Применение изониазида необходимо тщательно контролировать у пациентов со статусом медленного ацетилятора, эпилепсией, психозом в анамнезе, периферической нейропатией в анамнезе, сахарным диабетом, алкогольной зависимостью, ВИЧ-инфекцией или порфирией. Пиразинамид Препарат следует с осторожностью применять пациентам с подагрой в анамнезе. Если гиперурикемия сопровождается острым подагрическим артритом, пациента необходимо перевести на схему лечения, не содержащую пиразинамид. Следует учитывать возможность негативного влияния пиразинамида на время свертывания крови или целостность сосудов у пациентов, страдающих кровохарканьем. Вспомогательные вещества: данное лекарственное средство содержит аспартам, являющийся источником фенилаланина. Это следует учитывать пациентам с фенилкетонурией.

Беременность Рифампицин При высоких дозах рифампицин оказывал тератогенное действие у животных. Нет надлежащих и хорошо контролируемых исследований влияния рифампицина на беременных женщин. Рифампицин проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в пуповинной крови, однако влияние рифампицина на плод как в составе монотерапии, так и в комбинации с другими противотуберкулёзными лекарственными средствами неизвестно. Приём рифампицина в последние недели беременности повышает риск развития кровотечений у новорождённых и женщин в послеродовом периоде, для лечения чего можно назначать витамин K. Изониазид Сообщалось, что как у крыс, так и у кроликов изониазид может оказывать эмбриокардиальный эффект при пероральном введении во время беременности, хотя в исследованиях репродуктивной функции у млекопитающих (мышей, крыс, кроликов) не было выявлено врождённых аномалий, связанных с применением изониазида. Препарат следует применять беременным женщинам или женщинам детородного возраста только в том случае, если польза от применения превышает риск. Период грудного вскармливания Рифампицин, изониазид и пиразинамид выделяются в грудное молоко, поэтому пациентки, получающие лекарственное средство Рифампицин 75 мг/Изониазид 50 мг/Пиразинамид 150 мг, не должны кормить детей грудью, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребёнка. У грудных детей, матери которых принимают изониазид, существует теоретический риск возникновения судорог и нейропатии (связанной с дефицитом витамина B6), поэтому за ними необходимо наблюдать для выявления ранних признаков этих эффектов и рассмотреть возможность профилактического лечения пиридоксином как матери, так и младенца.

Применение изониазида связывают с возникновением головокружения, нарушений зрения и психотическими реакциями. Необходимо сообщать о возможном влиянии и в случае возникновения таких побочных реакций не следует управлять автотранспортом или другими механизмами или участвовать в любой деятельности, где эти симптомы могут подвергать опасности как себя, так и других.

Для перорального применения. Рекомендуемое количество таблеток препарата в сутки, в зависимости от массы тела, приведено в таблице ниже: Масса тела Количество таблеток 5-7 кг 1 8-14 кг 2 15-20 кг 3 Детям с массой тела более 20 кг следует применять лекарственные средства с большей дозировкой. Необходимое количество таблеток следует растворить примерно в 50 мл воды и всю смесь проглотить. Смесь (таблетки диспергированы в воде) следует применить в течение 10 минут. После приема необходимо незамедлительно выпить дополнительный объем воды. Препарат следует принимать натощак (не менее чем за 1 часа до или через 2 часа после еды). Если принимать препарат с пищей для улучшения переносимости желудочно-кишечного тракта, возможно нарушение всасывания препарата. В случаях, когда необходимо уменьшение дозы или отмена одного из действующих веществ препарата, следует применять отдельные лекарственные средства, содержащие рифампицин, изониазид или пиразинамид. Нарушение функции почек Пациентам с почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) может потребоваться снижение дозы. В таком случае следует назначать отдельные препараты рифампицина, изониазида и пиразинамида. Нарушение функции печени Ограниченные данные указывают на то, что фармакокинетика рифампицина и изониазида изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени следует внимательно следить за признаками токсичности. Препарат не применять пациентам с тяжелыми заболеваниями печени.

Препарат не применяют детям с массой тела менее 5 кг.

Существует ограниченная информация о передозировке рифампицина, изониазида и пиразинамида в комбинации. Признаки и симптомы Рифампицин Симптомы: тошнота, рвота, боль в животе, зуд, головная боль и повышенная утомляемость могут возникать в течение короткого времени после приёма большой дозы; потеря сознания при наличии тяжёлого заболевания печени, повышение уровня билирубина и печёночных трансаминаз в плазме крови; окрашивание в коричнево-красный или оранжевый цвет кожи, мочи, пота, слюны, слёз и фекалий пропорционально принятой дозе препарата, отёк в области глаз или лица у детей. Сообщалось о некоторых летальных случаях, когда наблюдалось развитие гипотонии, синусовой тахикардии, желудочковой аритмии, судорог и остановки сердца. Минимальная летальная или токсическая доза не установлена. Однако нелетальные случаи острой передозировки у взрослых были зарегистрированы при дозах в диапазоне от 9 до 12 г рифампицина. Летальные тяжёлые передозировки у взрослых были зарегистрированы при дозах в диапазоне от 14 до 60 г. В некоторых сообщениях о летальных и нелетальных случаях сообщалось о наличии алкоголя в организме или длительном злоупотреблении алкоголем. Поступали сообщения о некритичных передозировках у детей в возрасте от 1 до 4 лет при приёме одной (100 мг/кг) или двух доз. Изониазид Признаки и симптомы передозировки возникают в течение 30 минут — 3 часов после приёма и включают тошноту, рвоту, головокружение, нарушения речи, нарушения зрения, галлюцинации (включая яркие цвета и странные рисунки). При выраженной передозировке изониазидом может возникнуть остановка дыхания и угнетение ЦНС, быстро прогрессирующее от ступора до глубокой комы, вместе с тяжёлыми судорожными приступами. Типичными лабораторными проявлениями являются тяжёлый метаболический ацидоз, ацетонурия и гипергликемия. Пиразинамид Данных о передозировке пиразинамидом недостаточно. Возможно возникновение печёночной токсичности и гиперурикемии. Лечение Вызывание рвоты, промывание желудка и применение активированного угля могут быть эффективными при применении в течение нескольких часов после приёма препарата. Противорвотные препараты могут понадобиться для контроля сильной тошноты и рвоты. Следует принять интенсивные поддерживающие меры, включая обеспечение проходимости дыхательных путей и лечение отдельных симптомов по мере их возникновения. Изониазид При подозрении на острую передозировку изониазидом, даже у бессимптомных пациентов, следует рассмотреть возможность внутривенного введения пиридоксина (витамина В6). В случае возникновения судорог, не купирующихся пиридоксином (витамином В6), необходимо назначить противосудорожную терапию. Для контроля метаболического ацидоза следует вводить бикарбонат натрия. Гемодиализ рекомендуется при рефрактерных случаях; если он недоступен, можно применить перитонеальный диализ вместе с форсированным диурезом.

Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (≤ 1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных). Рифампицин Реакции, возникающие при ежедневном или периодическом режиме дозирования, включают: Системы организма Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии частота неизвестна псевдомембранозный колит, гриппоподобные симптомы Со стороны крови и лимфатической системы часто тромбоцитопения с пурпурой или без неё (чаще при интермиттирующей терапии, является обратимой, если прием препарата прекратить, как только возникает пурпура) нечасто лейкопения частота неизвестна disseminated внутрисосудистое свертывание крови, эозинофилия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, витамин К-зависимые нарушения свертывания крови Со стороны иммунной системы частота неизвестна анафилактическая реакция Со стороны эндокринной системы частота неизвестна недостаточность надпочечников у больных с нарушениями функции надпочечников Нарушения метаболизма и питания частота неизвестна снижение аппетита Со стороны психики частота неизвестна психотическое расстройство Со стороны нервной системы часто головная боль, головокружение частота неизвестна были сообщения о церебральных кровоизлияниях и летальном исходе при продолжении или возобновлении терапии рифампицином после развития пурпуры Со стороны органов зрения частота неизвестна изменение цвета слёз Сосудистые нарушения частота неизвестна шок, воспаление, васкулит, кровотечение Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения частота неизвестна одышка, хрипы, окрашивание мокроты Со стороны пищеварительной системы часто тошнота, рвота нечасто диарея частота неизвестна желудочно-кишечные нарушения, дискомфорт в животе, изменение цвета зубов, которое может быть необратимым Со стороны гепатобилиарной системы частота неизвестна гепатит, гипербилирубинемия Со стороны кожи и подкожных тканей частота неизвестна мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулёз, кожные реакции, зуд, крапивница, аллергический дерматит, пемфигоидная (пузырчатая) реакция, изменение цвета пота Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани частота неизвестна мышечная слабость, миопатия, боль в костях Со стороны почек и мочевыделительной системы частота неизвестна острое поражение почек, обычно вследствие почечного тубулярного некроза или интерстициального нефрита, хроматурия Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние частота неизвестна послеродовое кровотечение, фето-материнское кровотечение Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз частота неизвестна нарушения менструального цикла Врождённые, семейные и генетические нарушения частота неизвестна порфирия Общие нарушения и реакции в месте введения очень часто лихорадка, озноб часто парадоксальная реакция на лекарственные средства (повторное возникновение или появление новых симптомов туберкулёза, физических и рентгенологических признаков у пациента, у которого ранее наблюдалось улучшение при соответствующем противотуберкулёзном лечении, называется парадоксальной реакцией, которая диагностируется после исключения плохого комплаенса пациента к лечению; лекарственная устойчивость, побочные реакции противотуберкулёзной терапии, вторичные бактериальные/грибковые инфекции)* частота неизвестна отёк Результаты исследований часто повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня аланинаминотрансферазы частота неизвестна снижение артериального давления, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня ферментов печени * Частота парадоксальных лекарственных реакций: более низкая частота, о которой сообщалось — 9,2 % (53/573) (данные с октября 2007 года по март 2010 года), а более высокая — 25 % (19/76) (данные между 2000 и 2010 годами). Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в стрипе, по 3 стрипов в картонной упаковке.

По рецепту

Makleods Pharmaceuticals Limited.

Примечание: в тексте, кроме названия компании, не содержится медицинских данных, поэтому перевод ограничен им. Названия компаний обычно передаются транслитерацией, поэтому написание «Маклеодс» соответствует стандартной практике для российского текста, а не является переводом.

Фаза II, Участок № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, Съёмка № 366, Премьер Индастриал Истейт, Качигам, Даман, 396210, Индия.