Рифампіцин 75 мг и ізоніазид 50 мг, таблетки дисперговані

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Рифампицин 75 мг и Изониазид 50 мг ( Rifampicin 75 mg and Isoniazid 50 mg )

действующие вещества: рифампицин, изониазид; 1 таблетка диспергируемая содержит рифампицина 75 мг, изониазида 50 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, шеллак, натрия кроскармеллоза, аспартам (Е 951), вкусовая добавка малина, магния стеарат.

Таблетки диспергированные. Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки без оболочки, красновато-коричневого цвета с вкраплениями, с глубокой риской с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Комбинированные противотуберкулёзные средства. Код АТХ J04A M02.

Механизм действия

Рифампицин

In vitro рифампицин оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра микроорганизмов, включая микобактерию туберкулеза. Действие рифампицина заключается в торможении ДНК-зависимой РНК-полимеразы, что подавляет транскрипцию. При туберкулезе рифампицин действует бактерицидно как на внутриклеточные, так и на внеклеточные микроорганизмы. Возможно возникновение бактериальной резистентности, что является результатом изменений в ключевом ферменте (РНК-полимераза).

Изониазид

Изониазид обладает высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза. Оказывает бактерицидное действие in vitro и in vivo против микобактерий. Механизм его действия связан с подавлением синтеза долгоцепочечных миколевых кислот, которые являются компонентами клеточной оболочки микобактерий. Резистентность к изониазиду возникает быстро, если его применять как монопрепарат для лечения клинических заболеваний, вызванных микобактериями.

Всасывание

Рифампицин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность составляет 90 – 95 % у взрослых, но может быть ниже у детей. Одновременный приём пищи задерживает всасывание и снижает пиковую концентрацию, но не уменьшает биодоступность рифампицина. Известно, что после однократного приёма 2 таблеток рифампицина/изониазида 75 мг/50 мг среднее (±SD) значение C max рифампицина составило 2160 нг/мл (±516), а соответствующее значение AUC – 10495 нг*ч/мл (±2153). Среднее (±SD) значение t max рифампицина составило 1,20 (±0,50) часа.

Распределение

Рифампицин связывается с белками плазмы крови на 60 – 90 %, его распределение составляет примерно 0,9 л/кг. Концентрация рифампицина в спинномозговой жидкости имеет такие же показатели, как и несвязанного рифампицина в плазме крови. Рифампицин легко проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Рифампицин метаболизируется путём гидролиза и деацетилирования до нескольких метаболитов, включая активный метаболит дезацетилрифампицин. Рифампицин индуцирует собственный метаболизм: после применения повторных доз биодоступность уменьшается примерно до 70 %, а имеющийся клиренс увеличивается.

Выведение

Период полувыведения рифампицина после применения однократной дозы составляет примерно 3 часа. После повторных доз этот показатель уменьшается примерно до 1 – 2 часов. Рифампицин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью, рифампицин также проходит энтерогепатическую циркуляцию. Примерно 25 % дозы выводится с мочой.

Отдельные группы пациентов

Период полувыведения рифампицина удлиняется у пациентов с нарушениями функций печени или билиарной обструкцией.

Изониазид

Всасывание

После перорального применения изониазид быстро всасывается, биодоступность составляет ≥ 80 %, а пиковая концентрация в сыворотке крови достигается через 1 – 2 часа. Скорость и степень всасывания снижаются, если изониазид применять с пищей. Изониазид подвергается заметному пресистемному (эффект первого прохождения) метаболизму в стенке тонкого кишечника и в печени. После однократного применения 2 таблеток рифампицина/изониазида 75 мг/50 мг среднее (±SD) значение C max изониазида составило 2043 нг/мл (±739), а соответствующее значение AUC – 7348 нг*ч/мл (±3733). Среднее значение (±SD) t max изониазида составило 0,57±0,34 часа.

Распределение

Изониазид распределяется в организме с явным объёмом распределения от 0,57 до 0,76 л/кг. Уровень связывания с белками плазмы крови очень низкий (0 – 10 %).

Метаболизм

Изониазид интенсивно метаболизируется в клетках слизистой оболочки тонкого кишечника и в печени. Изониазид инактивируется главным образом путём ацетилирования. Впоследствии ацетилизониазид дополнительно гидролизуется. Ацетилирование изониазида зависит от генетически определённого метаболизма отдельных пациентов, которые называются быстрыми или медленными ацетиляторами (это связано с генетическим полиморфизмом в метаболическом ферменте N-ацетилтрансферазе). Различные этнические группы содержат разные пропорции ацетиляторных фенотипов. Статус ацетилятора определяет эффективность изониазида в данной дозе. Эффективность у быстрых ацетиляторов составляет примерно половину от таковой у медленных ацетиляторов при применении изониазида в одинаковой дозе.

Выведение

До 95 % изониазида выделяется с мочой в течение 24 часов, преимущественно в виде неактивных метаболитов. Менее 10 % дозы выводится с калом. Основными продуктами выведения с мочой являются N-ацетилизониазид и изоникотиновая кислота.

Фармакокинетика при нарушениях функции почек

Информация о фармакокинетике изониазида и его метаболитов у пациентов с нарушениями функции почек неполна. У медленных ацетиляторов период полувыведения изониазида удлиняется, а экспозиция увеличивается. Экспозиция (неактивных) метаболитов изониазида, вероятно, увеличивается как у быстрых, так и у медленных ацетиляторов.

Клинические характеристики.

Препарат предназначен для лечения туберкулёза, вызванного Mycobacterium tuberculosis, у детей, масса тела которых менее 25 кг, в фазе продолжения.

Применение препарата противопоказано: • пациентам с повышенной чувствительностью к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата; • при печеночной недостаточности; • пациентам с порфирией; • во время оперативных вмешательств с применением общей анестезии; • при одновременном применении препарата с биктегравиром, кобицистатом, даклатасвиром, дасабувиром, деламанидом, гразопревиром/элбасвиром; ингибиторами протеазы, усиленными ритонавиром, изавуконазолом, ледипасвиром, уразидоном, мидостаурином, омбитасвиром/паритапревиром, празиквантелом, рилпивирином, софосбувиром, велпатасвиром, вориконазолом, воксилапревиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Противоинфекционные средства и МНО (международное нормализованное отношение – стандарт определения протромбинового индекса) Сообщалось о многочисленных случаях повышения активности антагониста витамина К у пациентов, получавших антибактериальные средства. Факторами риска являются выраженные инфекционные или воспалительные заболевания, возраст и общее состояние пациента. В этих условиях сложно отличить инфекционную патологию и ее лечение при возникновении дисбаланса МНО. Следует избегать одновременного применения рифампицина с другими антибиотиками, вызывающими витамин К-зависимую коагулопатию, такими как цефазолин (или другие цефалоспорины N-метилтиотетразола с боковой цепью), поскольку это может вызвать серьезные нарушения коагуляции, которые могут привести к летальным исходам (особенно при высоких дозах). В случае одновременного применения рекомендуется усилить мониторинг МНО. Индукция ферментов. Рифампицин является мощным индуктором метаболических ферментов, включая цитохромы P450 (CYP450) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 3A4, UDP-глюкуронозилтрансферазы (UGT). Исследования in vitro и in vivo показали, что рифампицин также индуцирует транспортеры, такие как Р-гликопротеин (P-gp), белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и белок 2 устойчивости к нескольким лекарственным средствам (MRP2 – белок 2, связанный с устойчивостью ко многим препаратам). Многие лекарственные средства являются субстратами для одного или нескольких ферментов и/или их транспортеров. Рифампицин может ускорять метаболизм и, таким образом, снижать активность определённых одновременно вводимых препаратов или повышать активность пролекарств, вводимых вместе (когда необходима метаболическая активация), поэтому, вероятно, индуцирует взаимодействие клинически важных препаратов со многими препаратами различных классов лекарственных средств. В начале введения этих препаратов или при прекращении их применения может потребоваться корректировка дозирования этих препаратов для поддержания оптимальной концентрации в крови, учитывая, что индуцирующий эффект достигает максимального уровня приблизительно через 15 дней и сохраняется 1-2 недель после прекращения приёма рифампицина. Противопоказанные комбинации (см. раздел «Противопоказания»). Взаимодействия, связанные с рифампицином: Биктегравир – очень значительное снижение концентрации биктегравира, что может привести к потере его эффективности. Кобицистат – риск снижения эффективности кобицистата вследствие усиления метаболизма рифампицином. Даклатасвир – снижение концентрации даклатасвира в плазме крови за счёт усиления его печёночного метаболизма рифампицином. Дасабувир – риск снижения концентрации дасабувира в плазме крови из-за действия рифампицина. Деламанид – снижение концентрации деламанида в плазме крови за счёт усиления его метаболизма в печени рифампицином. Ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром (амprenавир, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, индинавир, лопинавир, саквинавир, типранавир) – очень значительное снижение концентрации ингибитора протеазы в плазме крови за счёт усиления его печёночного метаболизма рифампицином. Для комбинации (саквинавир + ритонавир): риск тяжелой гепатоцеллюлярной токсичности. Гразопревир/элбасвир: риск снижения концентрации гразопревира и элбасвира под действием рифампицина с возможным влиянием на их эффективность. Изавуконазол: снижение концентрации изавуконазола в плазме крови вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином. Ледипасвир: значительное снижение концентрации ледипасвира в плазме крови вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином. Лурасидон: снижение концентрации лурасидона путем усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Было показано, что рифампицин в дозе 600 мг значительно снижает уровень концентрации лурасидона по сравнению с применением только лурасидона. Лурасидон не следует назначать одновременно с рифампицином. Мидостаурин: снижение концентрации мидостаурина под действием рифампицина. Омбитасвир/паритапревир: снижение концентрации в плазме крови при двойной терапии путем усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Празиквантел: очень значительное снижение концентрации празиквантела в плазме крови с риском неэффективности лечения вследствие усиления печеночного метаболизма празиквантела рифампицином. Рилпивирин: значительное снижение концентрации рилпивирина в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Софосбувир: риск снижения концентрации софосбувира в плазме крови через снижение всасывания рифампицина в кишечнике. Велпатасвир: снижение концентрации велпатасвира в плазме крови под действием рифампицина с возможным влиянием на эффективность. Вориконазол: значительное снижение концентрации вориконазола в плазме крови с риском потери эффективности вследствие усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Воксилапревир: снижение плазменных концентраций воксилапревира под влиянием рифампицина с риском потери эффективности. Нерекомендуемые комбинации (см. Взаимодействия, связанные с изониазидом: Карбамазепин Повышение концентрации карбамазепина в плазме крови с признаками передозировки вследствие подавления его метаболизма в печени. Дисульфирам Нарушение поведения и координации. Взаимодействия, связанные с рифампицином: Абиратерон Значительное снижение концентрации абиратерона в плазме крови с риском снижения эффективности. Апиксабан, дабигатран, ривароксабан Снижение плазменных концентраций апиксабана, дабигатрана или ривароксабана под влиянием рифампицина с риском снижения терапевтического эффекта. Апремиласт Снижение концентрации апремиласта в плазме крови вследствие усиления его метаболизма рифампицином. Апрепитант Очень значительное снижение концентрации апрепитанта. Аторвастатин, симвастатин Очень значительное снижение концентрации аторвастатина или симвастатина в плазме крови за счет усиления их метаболизма в печени рифампицином. Атоваквон Снижение концентрации атоваквона в плазме крови индуктором фермента. Бедаквилин Снижение концентрации бедаквилина в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином. Бозентан Риск снижения концентрации бозентана в плазме крови, значительного для рифампицина. Клопидогрел Сильная индукция CYP2C19, что приводит как к повышению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови, так и к подавлению тромбоцитов, что может, в частности, усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение клопидогрела и рифампицина. Циклофосфамид Риск повышения плазменных концентраций активного метаболита циклофосфамида под действием рифампицина, а следовательно, его токсичности. Ципротерон, применяемый как гормональный контрацептив Риск снижения эффективности ципротерона. Необходимо использовать дополнительный метод контрацепции барьерного типа (презерватив) в течение всего срока действия комбинации и один цикл после прекращения приема рифампицина. Доцетаксел Снижение концентрации цитотоксического препарата вследствие усиления его метаболизма рифампицином с риском снижения эффективности. Долутегравир при резистентности к классу ингибиторов интегразы Снижение концентрации долутегравира в плазме крови за счет усиления его метаболизма рифампицином. Дронедарон Значительное снижение концентрации дронедарона путем усиления его метаболизма без существенного изменения активного метаболита. Эстрогенсодержащие и гестагенсодержащие контрацептивы Снижение контрацептивной эффективности вследствие усиления печеночного метаболизма гормонального контрацептива рифампицином. Следует использовать дополнительный метод контрацепции барьерного типа (презерватив) на протяжении всего периода одновременного применения и в течение одного менструального цикла после прекращения применения рифампицина. Этопозид Снижение концентрации этопозида в плазме крови рифампицином. Если комбинация необходима, требуется клинический мониторинг и возможная коррекция дозы этопозида при одновременном применении и в течение 1-2 недель после прекращения применения рифампицина. Фентанил Снижение концентрации фентанила в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Во время применения рифампицина следует отдать предпочтение другому опиоиду. Флуконазол Снижение концентрации в плазме крови и эффективности обоих противоинфекционных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике вследствие действия противогрибкового азола). Иделализиб Снижение концентрации иделализиба в плазме крови вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином. Ингибиторы 5-альфа-редуктазы (дутастерид, финастерид) Снижение плазменных концентраций ингибиторов 5-альфа-редуктазы под действием рифампицина. Если комбинации невозможно избежать, необходим тщательный клинический мониторинг. Метаболизируемые ингибиторы тирозинкиназы Снижение концентрации в плазме крови и эффективности ингибитора тирозинкиназы за счет усиления его метаболизма рифампицином. Иринотекан Вероятное снижение плазменных концентраций активного метаболита иринотекана с риском неэффективности цитотоксической терапии. Итраконазол Снижение концентрации в плазме крови и эффективности обоих противоинфекционных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике за счёт действия противогрибкового азола). Ивакафтор Значительное снижение концентрации ивакафтора в плазме крови с риском потери эффективности. Кетоконазол Снижение концентрации в плазме крови и эффективности обоих противоинфекционных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике за счёт действия противогрибкового азола). Мацитентан Уменьшение концентрации мацитентана в плазме крови путём усиления его метаболизма рифампицином. Миансерин Риск потери эффективности миансерина. Мидазолам Риск отсутствия эффекта мидазолама при очень значительном снижении его концентрации в плазме крови вследствие усиления его метаболизма в печени. Налоксегол Снижение концентрации налоксегола под воздействием рифампицина. Невирапин Снижение концентрации невирапина в плазме крови за счёт усиления его печёночного метаболизма рифампицином. Нимодипин Снижение концентрации антагониста кальция в плазме крови за счёт усиления его метаболизма в печени. Необходимо клиническое наблюдение за пациентом и возможная коррекция дозы антагониста кальция во время лечения рифампицином и после его прекращения. Олапариб Снижение, возможно, очень значительное, концентрации олапариба в плазме крови путём усиления его печёночного метаболизма под действием рифампицина. Оксикодон Снижение концентрации оксикодона в плазме крови за счёт усиления его метаболизма рифампицином. Возможна коррекция дозы оксикодона. Паклитаксел Снижение концентрации цитотоксического препарата вследствие усиления его метаболизма рифампицином с риском снижения эффективности. Позаконазол Снижение концентрации в плазме крови и эффективности двух противоинфекционных средств (индукция фермента рифампицином и снижение всасывания в кишечнике противогрибковым азолом). Кветиапин Очень значительное снижение концентрации кветиапина в плазме крови вследствие усиления его метаболизма в печени индуктором с риском неэффективности. Хинин Риск потери эффективности хинина вследствие усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Ралтегравир Снижение концентрации ралтегравира под действием рифампицина. Если комбинацию невозможно избежать, можно рассмотреть возможность удвоения дозы ралтегравира. Ранолазин Очень значительное снижение концентрации ранолазина. Регорафениб Снижение концентрации регорафениба в плазме крови вследствие усиления метаболизма рифампицином. Ролапитант Очень значительное снижение концентрации ролапитанта с риском потери эффективности. Сертралин Риск неэффективности лечения антидепрессантами. Тенофовира алафенамид Снижение концентрации тенофовира алафенамида в плазме крови через снижение всасывания рифампицина. Следует проводить клинический мониторинг во время комбинированного лечения и в течение 1-2 недель после прекращения применения рифампицина. Телитромицин Очень значительное снижение концентрации телитромицина в плазме крови с риском неэффективности противоинфекционного лечения вследствие усиления печеночного метаболизма телитромицина рифампицином. Тикагрелор Значительное снижение концентрации тикагрелора в плазме крови вследствие усиления метаболизма рифампицином в печени с риском снижения терапевтического эффекта. Улипристал Риск снижения эффекта улипристала вследствие повышения его печеночного метаболизма рифампицином. Следует отдать предпочтение альтернативному лекарственному средству, на метаболизм которого рифампицин не влияет или оказывает незначительное влияние. Вемурафениб Риск снижения концентрации вемурафениба в плазме крови со снижением эффективности. Цитотоксические алкалоиды барвинка Рифампицин снижает концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови с возможным влиянием на эффективность. Висмодегиб Риск снижения концентрации висмодегиба в плазме крови вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином. Зидовудин Снижение концентрации зидовудина в плазме крови вдвое путём усиления его метаболизма рифампицином. Если применение комбинации невозможно избежать, необходим усиленный клинический и биологический мониторинг. Комбинации, имеющие предостережения по применению Взаимодействия, связанные с изониазидом: Галогенсодержащие летучие анестетики Потенцирование гепатотоксического действия изониазида с усилением образования токсичных метаболитов изониазида. В случае плановой операции в качестве меры предосторожности следует прекратить лечение изониазидом за неделю до операции и возобновить его только через 15 дней. Глюкокортикоиды (кроме гидрокортизона в заместительной терапии) При одновременном применении с преднизолоном наблюдалось снижение концентрации изониазида в плазме крови. Такой эффект обусловлен повышением метаболизма изониазида в печени и снижением уровня глюкокортикоидов. Необходим клинико-биологический мониторинг. Кетоконазол Снижение концентрации кетоконазола в плазме крови. Рекомендуется разделить дозы обоих противоинфекционных средств как минимум на 12 часов. Необходимо следить за концентрацией кетоконазола в плазме крови и при необходимости корректировать дозу. Фенитоин и фосфенитоин При одновременном применении с изониазидом наблюдалась передозировка фенитоина (снижение метаболизма). Необходимы тщательный клинический мониторинг, определение концентрации фенитоина в плазме крови и, возможно, коррекция его дозы во время лечения изониазидом и после прекращения его применения. Пиразинамид При одновременном применении возможно усиление гепатотоксических эффектов. Необходим клинико-биологический мониторинг. Рифампицин Усиление гепатотоксического действия изониазида (усиление образования токсичных метаболитов изониазида – см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Необходим клинический и биологический мониторинг данной комбинации. При гепатите прием изониазида следует прекратить. Ставудин Повышенный риск возникновения периферической нейропатии вследствие присоединения побочных эффектов. Регулярный клинический и биологический мониторинг, особенно в начале лечения. Взаимодействия, связанные с рифампицином: Вальпроевая кислота и вальпромид Риск возникновения судорожных припадков вследствие повышения печеночного метаболизма вальпроата рифампицином. Необходим клинико-биологический мониторинг и, возможно, коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения рифампицином и после прекращения его применения. Афатиниб Снижение концентрации афатиниба в плазме крови вследствие усиления метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг во время комбинированного лечения и в течение 1–2 недель после его прекращения. Альбендазол Значительное снижение концентрации альбендазола и его активного метаболита в плазме крови под действием рифампицина с риском снижения эффективности. Необходим клинический мониторинг терапевтического ответа и возможная коррекция дозы альбендазола во время лечения рифампицином и после прекращения его применения. Андрогены (андростанолон, норэтандролон, тестостерон) Риск снижения концентрации андрогена в плазме крови и, как следствие, его эффективности вследствие усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический и биологический мониторинг во время комбинированного лечения и в течение 1-2 недель после прекращения применения рифампицина. Антагонисты кальциевых каналов (кроме нимодипина) Снижение концентрации антагониста кальция в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма. Необходимо клиническое наблюдение и возможна коррекция дозы антагониста кальция во время лечения рифампицином и после его прекращения. Антиаритмические средства класса IA (дизопирамид, гидрохинидин, хинидин) Снижение концентрации в плазме крови и эффективности антиаритмического средства (усиление его метаболизма в печени). Необходимы клинический мониторинг, ЭКГ и, возможно, мониторинг концентрации антиаритмического препарата в плазме крови. При необходимости следует корректировать дозы антиаритмического препарата во время лечения рифампицином и после его прекращения (из-за риска передозировки антиаритмического средства). Антагонисты витамина К (варфарин, аценокумарол, фluиндион) Снижение эффекта антагониста витамина К путём повышения его метаболизма в печени рифампицином. Необходим более частый контроль МНО. Возможна адаптация дозы антагониста витамина К во время лечения рифампицином и через 8 дней после его прекращения. Арипипразол Снижение концентрации арипипразола в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение и возможная корректировка дозы арипипразола во время комбинированного лечения и через 1–2 недель после прекращения приёма рифампицина. Базедоксифен Снижение плазменных концентраций базедоксифена под действием рифампицина. Необходим мониторинг любых признаков, указывающих на потерю эффективности (кровотечение). Буспирон Снижение концентрации буспирона в плазме крови путём усиления его печёночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы буспирона во время лечения рифампицином и после его прекращения. Карбамазепин Снижение концентрации в плазме крови и эффективности карбамазепина вследствие усиления его метаболизма в печени рифампицином. Необходимы клинический мониторинг, контроль концентрации в плазме крови и коррекция дозы карбамазепина во время лечения рифампицином и после его прекращения. Карведилол Значительное снижение концентрации карведилола в плазме крови за счёт усиления его печёночного метаболизма рифампицином. Необходимы регулярный клинический мониторинг и коррекция дозы карведилола во время лечения рифампицином. После прекращения приёма рифампицина существует риск значительного повышения концентрации карведилола в плазме крови, что требует снижения дозы и тщательного клинического наблюдения. Каспофунгин Снижение концентрации каспофунгина в плазме крови. Через две недели повторного приёма рифампицина концентрации каспофунгина в плазме крови были на 30% ниже, чем у взрослых, получавших только каспофунгин. При лечении рифампицином с 2-го дня следует поддерживать дозу 70 мг в сутки. Кларитромицин Снижение концентрации кларитромицина в плазме крови и риск снижения эффективности кларитромицина, особенно у ВИЧ-инфицированных пациентов, в связи с усилением печёночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический и биологический мониторинг. Клозапин Риск неэффективности антипсихотической терапии (снижение концентрации клозапина в плазме крови вследствие усиления его метаболизма в печени). Клинический мониторинг и возможное увеличение дозы клозапина во время лечения рифампицином. Ципротерон, применяемый в качестве антиандрогена Риск снижения эффективности ципротерона. Необходим клинический мониторинг и, возможно, коррекция дозирования ципротерона во время комбинированного лечения и после его прекращения. Дапсон Повышенное воздействие метаболита гидроксиламина, который отвечает за побочные эффекты, включая метгемоглобинемию, гемолитическую анемию, агранулоцитоз и гемолиз. Деферасирокс Риск снижения концентрации деферасирокса в плазме крови. Следует контролировать сывороточный ферритин во время и после лечения рифампицином. При необходимости рекомендуется коррекция дозы деферасирокса. Дигоксин Умеренное снижение концентрации дигоксина. Необходим клинический мониторинг и ЭКГ. Дизопирамид Риск снижения концентрации дизопирамида рифампицином. Необходим клинический мониторинг и, возможно, коррекция дозы дизопирамида во время комбинированного лечения и через 1–2 недель после прекращения приёма рифампицина. Долутегравир, при отсутствии резистентности к классу ингибиторов интегразы Коррекция дозы долутегравира до 50 мг 2 раза в сутки во время комбинированного лечения и через неделю после его прекращения. Зниження концентрации долутегравира в плазме крови за счёт усиления его метаболизма рифампицином. Эфавиренц Снижение концентрации в плазме крови и эффективности эфавиренца вследствие усиления печёночного метаболизма рифампицином. Необходим регулярный клинический и биологический мониторинг, особенно в начале комбинированного лечения. Эналаприл Снижение воздействия активных метаболитов эналаприла. Если этого требует клиническое состояние пациента, может оказаться необходимым корректировка доз. Глюкокортикоиды Снижение концентрации в плазме крови и эффективности кортикостероидов за счёт усиления их метаболизма в печени рифампицином; последствия особенно значимы у больных аддисонизмом, получающих гидрокортизон, и в случае трансплантации. Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозирования кортикостероидов во время лечения рифампицином и после его прекращения. Существует риск снижения эффективности гидрокортизона вследствие усиления его метаболизма; последствия такого явления серьёзны, если гидрокортизон применяется как заместительная терапия или в случае трансплантации. Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозы гидрокортизона во время комбинированного лечения и после отмены рифампицина. Галоперидол Риск снижения концентрации галоперидола в плазме крови и его терапевтической эффективности вследствие усиления его метаболизма в печени рифампицином. Необходимо клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция дозы во время лечения рифампицином и после его прекращения. Тиреоидные гормоны (описаны для фенитоина, рифампицина, карбамазепина) Риск клинического гипотиреоза у пациентов с гипотиреозом вследствие усиления метаболизма гормонов Т3 и Т4. Необходим мониторинг сывороточных концентраций Т3 и Т4 и коррекция, при необходимости, дозы тиреоидных гормонов во время лечения рифампицином и после его прекращения. Иммунодепрессанты Снижение концентрации в крови и эффективности иммунодепрессантов вследствие усиления их печёночного метаболизма рифампицином. Рекомендуемое увеличение дозы иммунодепрессанта под контролем концентрации в крови и снижение дозы после прекращения приёма рифампицина. Изониазид Повышение гепатотоксичности изониазида (усиление образования токсичных метаболитов изониазида). Необходим клинический и биологический мониторинг данной комбинации. При гепатите приём изониазида нужно прекратить. Ивабрадин Риск снижения эффективности ивабрадина вследствие усиления метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и коррекция дозы ивабрадина во время комбинированного лечения и после отмены рифампицина. Левоноргестрел При применении левоноргестрела для экстренной контрацепции наблюдается значительное снижение концентрации левоноргестрела в плазме крови с риском потери эффективности. Если индуцирующий препарат применялся в течение последних 4 недель, следует рассмотреть возможность использования негормональной экстренной контрацепции (медной внутриматочной спирали (ВМС)). Если применение ВМС невозможно, следует назначать двойную дозу левоноргестрела. Линезолид Риск снижения эффективности линезолида вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и возможное увеличение дозы линезолида во время лечения рифампицином. Маравирок При отсутствии одновременного применения с мощным ингибитором CYP3A4 наблюдается снижение концентрации маравирока под действием рифампицина. В таком случае дозу маравирока следует увеличить до 600 мг 2 раза в сутки. Метадон Снижение концентрации метадона в плазме крови с риском появления синдрома отмены вследствие усиления его печеночного метаболизма. Следует увеличить частоту приёма метадона (2-3 раза в сутки вместо одного раза). Метронидазол Снижение концентрации метронидазола в плазме крови вследствие усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы метронидазола во время лечения рифампицином и после его прекращения. Мифепристон Уменьшение концентрации мифепристона. Было установлено, что рифампицин уменьшает площадь под кривой (AUC) мифепристона в 6,3 раза и AUC его метаболитов 22-гидроксимифепристона и N-десметилмифепристона в 20 раз и 5,9 раза соответственно. Поэтому можно ожидать снижения эффективности при одновременном применении мифепристона с рифампицином. Если одновременное применение необходимо, дозу мифепристона следует увеличить.

Минералокортикоиды Снижение концентрации в плазме крови и эффективности кортикостероидов за счёт усиления их метаболизма в печени рифампицином; последствия особенно значимы у больных аддисоновой болезнью, которые получают гидрокортизон, и в случае трансплантации. Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозирования кортикостероидов во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Монтелукаст Риск снижения эффективности монтелукаста вследствие усиления печёночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг и, возможно, корректировка доз противоастматических средств во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Морфин Снижение концентрации в плазме крови и эффективности морфина и его активного метаболита. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы морфина во время лечения рифампицином и после его прекращения.

Нинтеданиб Снижение концентрации нинтеданиба в плазме крови из-за снижения абсорбции рифампицина. Необходим клинический мониторинг во время применения комбинации.

Парацетамол Одновременное применение парацетамола и рифампицина может повысить риск гепатотоксичности.

Пиоглитазон Снижение концентрации глитазона в плазме крови за счёт усиления его метаболизма рифампицином. Необходим клинический и биологический мониторинг, коррекция дозы глитазона во время лечения рифампицином и после его отмены.

Небконтрацептивные прогестины (с или без эстрогена) Снижение эффективности прогестагена. Необходим клинический мониторинг и возможная коррекция дозы гормонального лечения во время приёма индуктора и после его прекращения. Пропафенон Снижение концентрации пропафенона в плазме крови за счет усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Клинический мониторинг и ЭКГ. При необходимости – коррекция дозы пропафенона во время комбинированного лечения и после прекращения приема рифампицина. Тербинафин Снижение концентрации в плазме крови и эффективности тербинафина за счет усиления его метаболизма в печени рифампицином. Необходим клинический мониторинг. При необходимости рекомендована коррекция дозы тербинафина во время лечения рифампицином. Теофиллин и аминофиллин Снижение концентрации в плазме крови и эффективности теофиллина (усиление метаболизма путем индукции ферментов). Рекомендуется клиническое наблюдение. При необходимости следует корректировать дозу теофиллина во время лечения рифампицином и после его отмены. Тиагабин Снижение концентрации тиагабина в плазме крови путем усиления его печеночного метаболизма. При сочетании с рифампицином может потребоваться увеличение дозы тиагабина. Витамин D При лечении рифампицином наблюдалось снижение концентрации витамина D. Может быть необходима коррекция дозирования витамина D. Золпидем Снижение концентрации в плазме крови и эффективности золпидема вследствие усиления печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг. По возможности следует применять другое снотворное лекарственное средство. Зопиклон Снижение концентрации в плазме крови и эффективности зопиклона из-за усиления его печеночного метаболизма рифампицином. Необходим клинический мониторинг. По возможности следует применять другое снотворное лекарственное средство. Взаимодействия, требующие рассмотрения Взаимодействия, связанные с рифампицином Бортезомиб Снижение концентрации цитотоксического препарата за счет усиления его метаболизма рифампицином с риском снижения эффективности. Кабазитаксел Снижение концентрации цитотоксического препарата за счет усиления его метаболизма рифампицином с риском снижения эффективности. Эксеместан Риск снижения эффективности эксеместана вследствие усиления его печёночного метаболизма рифампицином. Метформин Снижение концентрации метформина под влиянием рифампицина. Метопролол, пропранолол Снижение концентрации и эффективности бета-блокатора в плазме крови (усиление его метаболизма в печени). Перампанель Значительное снижение (до двух третей) концентрации перампанеля. Тамоксифен Риск неэффективности тамоксифена вследствие усиления метаболизма рифампицином.

Применение рифампицина и изониазида может вызывать нарушения функции печени. Изониазид может вызывать судороги при передозировке (у медленных ацетиляторов) или у пациентов, склонных к судорогам. Следует тщательно контролировать состояние пациентов и при необходимости применять противосудорожные средства. Изониазид может повысить уровень фенитоина в крови и вызвать признаки токсичности, сопровождающиеся нистагмом, атаксией, спутанностью сознания (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщалось о случаях мозжечкового синдрома (включая мозжечковую атаксию, дисдиадохокинез, нарушения речи, нарушения равновесия, нистагм, дисметрию) при применении изониазида, преимущественно у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Наблюдалась обратимость симптомов мозжечкового синдрома после прекращения лечения с назначением или без назначения корректирующей терапии. Поэтому врач должен определить, необходим ли перерыв в лечении и/или снижение дозы изониазида. Во время лечения и даже в течение нескольких месяцев после лечения изониазидом может возникнуть гепатит в тяжёлой форме, иногда с летальным исходом. Риск развития гепатита зависит от возраста пациента. Пациентам следует немедленно сообщать врачу о симптомах поражения печени или других нежелательных явлениях при их появлении, в том числе таких, как анорексия неустановленного происхождения, тошнота, рвота, недомогание, постоянная утомляемость и/или слабость продолжительностью более 3 суток. Если появляются такие симптомы или признаки, свидетельствующие о поражении печени, применение препарата следует немедленно прекратить, поскольку длительное применение в этих случаях может вызвать более тяжёлое поражение печени. При назначении изониазида пациентам с хроническим заболеванием печени или тяжёлой почечной недостаточностью следует проводить тщательный мониторинг. Сообщалось о случаях умеренного и тяжёлого холестаза при лечении рифампицином. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они ощущают такие симптомы, как зуд, потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, пожелтение глаз или кожи, потемнение мочи. При подтверждении холестаза применение препарата следует прекратить. Гиперчувствительность. Рифампицин может вызвать синдром гиперчувствительности, включая гриппоподобный синдром и/или проявления со стороны внутренних органов. При интермиттирующей схеме терапии или при возобновлении лечения после его прерывания возрастает риск развития реакций гиперчувствительности и других побочных реакций. При возникновении тяжёлых, острых признаков гиперчувствительности к рифампицину (таких как тромбоцитопения, пурпура, гемолитическая анемия, одышка, шок или острая почечная недостаточность) применение препарата следует немедленно прекратить. Таким пациентам не следует повторно назначать рифампицин. Если применение рифампицина временно прекращается, возобновление лечения следует проводить под тщательным контролем, начиная с уменьшенной дозы. В таком случае не рекомендуется применять препарат. Серьёзные буллёзные реакции: сообщалось о случаях серьёзных буллёзных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), иногда с летальным исходом, во время лечения противотуберкулёзными лекарственными средствами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить о признаках и симптомах кожных реакций и тщательно наблюдать за их состоянием. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении признаков или симптомов синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза (прогрессирующие высыпания, которые часто сопровождаются появлением пузырей и поражениями слизистой оболочки). Применение лекарственного средства следует окончательно прекратить, если невозможно установить этиологию таких проявлений. Во время лечения противотуберкулёзными препаратами наблюдались тяжёлые системные реакции гиперчувствительности, включая случаи с летальным исходом, такие как синдром лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) (см. раздел «Побочные реакции»). Важно отметить, что могут возникать ранние симптомы проявлений гиперчувствительности, такие как лихорадка, лимфаденопатия или отклонения лабораторных показателей (включая гиперэозинофилию, нарушения функции печени), без явных проявлений высыпаний. При появлении таких признаков или симптомов пациента следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу. Применение лекарственного средства следует прекратить, если невозможно установить причину появления признаков и симптомов. Перекрёстная чувствительность. Пациенты с повышенной чувствительностью к этионамиду, пиразинамиду, ниацину (никотиновая кислота) или к другим химически подобным лекарственным средствам могут иметь повышенную чувствительность и к изониазиду. Прерывистое лечение. Проявления гиперчувствительности часто, если не исключительно, связаны с периодическим (прерывистым) применением или повторным прекращением применения рифампицина (см. раздел «Побочные реакции»). Парадоксальная реакция. После первоначального улучшения туберкулёза во время лечения симптомы могут вновь ухудшиться. У этих пациентов наблюдалось клиническое или рентгенологическое ухудшение существующих туберкулёзных поражений или развитие новых поражений. Эти реакции наблюдались в течение первых недель или месяцев после начала противотуберкулёзного лечения. Посевы обычно отрицательные, и такие реакции обычно не указывают на неэффективность лечения. Причина этой парадоксальной реакции до сих пор неизвестна, но вероятной причиной является гиперболическая иммунная реакция. При подозрении на парадоксальную реакцию следует, если необходимо, начать симптоматическое лечение для снижения чрезмерной иммунной реакции. Кроме того, рекомендуется продолжить плановое противотуберкулёзное лечение. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если их симптомы ухудшаются. Симптомы обычно характерны для поражённых тканей. Возможные общие симптомы включают кашель, лихорадку, утомляемость, одышку, головную боль, потерю аппетита, потерю массы тела или слабость (см. раздел «Побочные реакции»). Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)/пневмония. Сообщалось о случаях ИЗЛ или пневмонии у пациентов, принимавших данное лекарственное средство для лечения туберкулёза. ИЗЛ/пневмония являются опасными для жизни состояниями. Для подтверждения диагноза ИЗЛ/пневмонии следует провести тщательное обследование всех пациентов с внезапным началом и/или необъяснимым усугублением лёгочных симптомов (одышка с сухим кашлем) и лихорадкой. Если установлен диагноз ИЗЛ/пневмонии, при тяжёлых проявлениях (дыхательной недостаточности и остром респираторном дистресс-синдроме) приём препарата следует прекратить окончательно и при необходимости начать соответствующее лечение. Рифампицин является мощным индуктором транспортёров и ферментов, ответственных за метаболизм лекарственных средств. Это может уменьшить или увеличить воздействие одновременно применяемых лекарственных средств и, следовательно, повлиять на их эффективность и безопасность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому пациентам не рекомендуется принимать какие-либо другие лекарственные средства без предварительной консультации врача. Печёночная токсичность. Рифампицин и изониазид могут вызывать гепатотоксичность. Пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать только в случае крайней необходимости, с осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением. Необходимо проводить регулярное клиническое и биологическое наблюдение за пациентами из-за риска усиления печёночной токсичности при применении комбинации изониазида и рифампицина: общий анализ крови (в т.ч. контроль количества тромбоцитов), например на 8-й день, в конце 1-го месяца, затем с большими интервалами (1 раз в 2 месяцы), мониторинг функции печени (трансаминазы, билирубин). При появлении признаков клеточного поражения печени (гепатита) лечение препаратом следует прекратить. Поскольку случаи гепатита, связанные с применением изониазида, чаще встречаются у пациентов в возрасте от 35 лет, данной категории пациентов рекомендуется измерять концентрацию трансаминаз в начале лечения, а затем не реже 1 раз в месяц в течение лечения. Другие факторы, повышающие риск развития гепатита: - ежедневное употребление алкоголя; - активная хроническая болезнь печени; - внутривенное употребление наркотиков; - принадлежность женщин к африканской и латиноамериканской этническим группам. В некоторых случаях гипербилирубинемия может возникнуть в первые дни лечения вследствие конкуренции на клеточном уровне между рифампицином и билирубином за печёночную экскрецию. Изолированная и умеренная гипербилирубинемия сама по себе не является показанием для прекращения лечения; решение о прекращении применения препарата следует принимать после повторного тестирования на основе наблюдаемых тенденций и с учётом клинического состояния пациента (см. раздел «Побочные реакции»). Помимо ежемесячного анализа симптомов, следует контролировать уровни печёночных ферментов (особенно АСТ и АЛТ) перед началом и периодически в течение лечения препаратом. Повышение уровней функциональных печёночных проб является распространённым явлением во время лечения препаратом. Если уровни печёночных проб крови возросли более чем в 3–5 раз, приём препарата необходимо прекратить. После возникновения гепатотоксичности в процессе лечения, если это целесообразно, возможно назначение повторного лечения, но только после исчезновения симптомов и восстановления лабораторных показателей. При назначении повторного лечения не рекомендуется применять препарат. В таком случае препараты рифампицина и изониазида следует назначать раздельно, в составе отдельных лекарственных средств, с постепенным увеличением доз, или применять альтернативные препараты. Периферическая нейропатия. Изониазид может вызвать симптоматическую недостаточность пиридоксина, проявляющуюся нейропатией, в частности у детей с выраженным недоеданием, получающих антиретровирусную терапию. У взрослых частота зависит от дозы и благоприятствующих состояний, таких как недоедание, алкоголизм и особенно у пожилых людей. Таким категориям пациентов рекомендуется одновременное применение пиридоксина (витамин B6) в дозе 5 – 10 мг в сутки для профилактики и в дозе 50-75 мг в сутки для лечения периферической нейропатии. Рекомендуется регулярное клиническое неврологическое обследование. Нарушения функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек, особенно медленных ацетиляторов, после применения изониазида может возрастать риск возникновения побочных реакций (например, периферической нейропатии). Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать. Как и другим пациентам, следует применять пиридоксин в соответствующем дозировании (см. выше) для снижения риска нейротоксичности. Нарушения свёртывания крови (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о случаях нарушения свёртывания крови при применении рифампицина, особенно в комбинации с препаратами класса цефалоспоринов (включая цефазолин). За пациентами из группы риска (пациенты с факторами риска, вызывающими дефицит витамина К или влияющими на другие механизмы свёртывания крови) следует осуществлять соответствующий мониторинг. При необходимости следует рассмотреть возможность дополнительного введения витамина К (например, при установленном дефиците витамина К, гипопротромбинемии). Влияние на функцию надпочечников. Приём препарата может декомпенсировать латентную недостаточность надпочечников, контролируемую назначением кортикостероидов (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому рекомендуется наблюдать за состоянием таких пациентов и проводить анализ функции коры надпочечников при малейшем сомнении. Медикаментозные взаимодействия. Препарат обычно не применяют: в комбинации с абиратероном, апиксабаном, атоваквоном, апремиластом, апрепитантом, аторвастатином, бедаквилином, бозентаном, некоторыми лекарственными средствами, разжижающими кровь, такими как клопидогрел (в отношении антагонистов витамина К см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), карбамазепином, циклофосфамидом, ципротероном (применяется как гормональный контрацептив), дабигатраном, дисульфирамом, доцетакселом, долутегравиром (только при резистентности к ингибиторам интегразы), дронедароном, этопозидом, фентанилом, флуконазолом, идалалисибом, дутастеридом, финастеридом, метаболизируемыми ингибиторами тирозинкиназы, иринотеканом, итраконазолом, ивакафтором, кетоконазолом, мацитентаном, миансерином, мидазоламом, налоксегол, невирапином, нимодипином, олапарибом, оксикодоном, паклитакселом, посаконазолом, кветиапином, хинином, ралтегравиром, ранолазином, регорафенибом, ривафорали­ном, симвароксабаном, ривафоралином, теамидом, апитантом, тикагрелором, телитромицином, улипристалом, комбинированными гормональными и прогестиновыми контрацептивами, вемурафенибом, цитотоксическими алкалоидами барвинка, висмодегибом и зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Контрацепция. Пероральные контрацептивы не обеспечивают надлежащей защиты от зачатия при одновременном применении с препаратом. Это, вероятно, также относится к другим формам гормональных контрацептивов (таким как контрацептивные пластыри, трансдермальные импланты). Следует применять барьерный метод контрацепции и другие негормональные методы контрацепции. Изменение цвета зубов и жидкостей организма. Применение препарата может вызвать изменение окраски на жёлтый, оранжевый, красный, коричневый цвет зубов, мочи, пота, мокроты и слёз, о чём следует предупредить пациента. Возможно стойкое окрашивание мягких контактных линз. Это вызвано действием рифампицина и не требует лечения. Влияние на результаты клинических исследований. Рифампицин может замедлять выведение с желчью контрастных веществ, используемых для рентгенологического исследования желчного пузыря. Во время лечения рифампицином нельзя использовать микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина B12 в плазме крови. Рифампицин временно конкурирует с билирубином и бромсульфофталеином (BSP). Чтобы избежать ложноположительных результатов, тест с бромсульфофталеином следует проводить утром перед приёмом рифампицина. Поскольку сообщалось о перекрёстной реакции с ложноположительными результатами мочи на опиаты у пациентов, принимавших рифампицин, в частности при выявлении методом KIMS (кинетическое взаимодействие микрочастиц в растворе), рекомендуется проверить результаты с помощью таких методов, как газовая хроматография/масс-спектрометрия. Вспомогательные вещества. Данное лекарственное средство содержит аспартам, являющийся производным фенилаланина. Это представляет опасность для больных фенилкетонурией.

Беременность

Рифампицин

Исследования на животных показали тератогенное действие на крыс и мышей в высоких дозах. До настоящего времени применение рифампицина при ограниченном количестве беременностей клинически не вызывало никаких особых пороков развития или фетотоксических эффектов. Хотя сообщалось, что рифампицин проникает через плацентарный барьер и появляется в пуповинной крови, необходимы дальнейшие исследования для оценки последствий воздействия во время беременности. Итак, применение рифампицина во время беременности следует рассматривать только при отсутствии терапевтической альтернативы.

Изониазид

Исследования на животных не выявили тератогенного действия изониазида. При отсутствии тератогенного эффекта у животных не ожидается мальформативного эффекта у человека. Известно, что вещества, вызывающие пороки развития у человека, оказались тератогенными у животных при надлежащим образом проведенных исследованиях на двух видах. Применение изониазида ограниченному количеству беременных женщин клинически не выявило никаких особых пороков развития или фетотоксических эффектов. Однако необходимы дополнительные исследования для оценки последствий воздействия во время беременности. Итак, применение данной комбинации во время беременности следует рассматривать только при необходимости, помня о том, что у беременных женщин эффективное лечение активного туберкулеза следует продолжать согласно назначению до беременности. Препарат желательно одновременно применять с пиридоксином из-за эффектов изониазида. При применении в конце беременности эта комбинация может привести к ранним кровотечениям у матери и новорожденного. При применении рифампицина повышается риск развития кровотечения. Профилактический прием витамина К 1 матерью в течение месяца, предшествующего родам, и соответствующее применение новорожденным после рождения являются эффективными. Рекомендовано одновременное применение с пиридоксином.

Период кормления грудью

Рифампицин и изониазид проникают в грудное молоко. Изониазид незначительно связывается с белками плазмы крови, поэтому было продемонстрировано проникновение в грудное молоко с концентрациями, эквивалентными концентрациям в плазме крови матери. Поскольку существует потенциальный риск дефекта ацетилирования у новорожденного и учитывая нейротоксичность и гепатотоксичность изониазида, кормление грудью не рекомендуется.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата на фертильность у мужчин или женщин.

О побочных реакциях, связанных с применением изониазида, сообщалось следующее: головокружение, нарушения зрения и психотические реакции (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам следует сообщать об этом и предупреждать, что в случае появления вышеуказанных симптомов они не должны управлять автомобилем, работать с механизмами или участвовать в любой деятельности, где эти симптомы могут подвергнуть опасности как самого пациента, так и других.

Для перорального применения. Дозовый режим для лечения туберкулёза в фазе продолжения: Масса тела Количество таблеток 4 – 7 кг 1 8 – 11 кг 2 12 – 15 кг 3 16 – 24 кг 4 Дет ям с массой тела от 25 кг рекомендуется применять дозировку для взрослых. Н е следует использовать для интермиттирующих схем лечения. Необходимое количество диспергируемых таблеток следует растворить примерно в 50 мл воды и выпить в течение 10 минут. После приёма следует немедленно выпить дополнительный объём воды. Рифампицин 75 мг и Изониазид 50 мг, диспергируемые таблетки следует принимать натощак (по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после еды). Если принимать препарат с пищей для улучшения переносимости желудочно-кишечного тракта, возможно нарушение биодоступности препарата. Если необходимо уменьшение дозы или отмена одного из действующих веществ препарата, следует применять отдельные лекарственные средства, содержащие рифампицин и/или изониазид. В случае пропуска приёма препарата пропущенную дозу следует принять как можно скорее, а следующую дозу принимать в обычное время. Однако не следует принимать пропущенную дозу, если следующую дозу необходимо принять в течение следующих 6 часов. Следует подождать и принять следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата с целью компенсации пропущенного приёма. Нарушение функции почек. В большинстве случаев коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек не требуется. Однако следует тщательно контролировать состояние пациентов на предмет признаков токсичности изониазида, особенно признаков периферической нейропатии. Пациентам с признаками изониазидной токсичности, относящимся к группе медленных ацетиляторов и имеющим тяжёлую форму почечной недостаточности (КК <25 мл/мин), может потребоваться снижение дозы до 2/3 от нормальной суточной дозы. В таком случае следует назначать отдельные препараты рифампицина и изониазида. Нарушение функции печени. Ограниченные данные указывают на то, что фармакокинетика рифампицина и изониазида изменяется у пациентов с печёночной недостаточностью. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени следует внимательно следить за признаками токсичности. Препарат не следует применять пациентам с тяжёлыми заболеваниями печени.

Препарат не применять детям с массой тела до 4 кг.

Симптомы. У взрослых сообщалось о проявлениях передозировки при приёме 9 г рифампицина и о случаях летальной передозировки при приёме 14 г рифампицина. Наблюдаемые симптомы чаще всего связаны с передозировкой изониазида, летальная доза которого составляет 200 мг/кг. Анорексия, тошнота, рвота, головокружение, галлюцинации и/или нарушения зрения, покраснение кожных покровов и мочи (из-за содержания рифампицина), гипербилирубинемия, увеличение печени, умеренное повышение щелочной фосфатазы и трансаминаз, возникающие в течение 30 минут – 3 часов после приёма изониазида. При передозировке рифампицина сообщалось о случаях артериальной гипотензии, синусовой тахикардии, желудочковой аритмии, судорог и остановки сердца, некоторые из которых закончились летальным исходом. Наблюдались отёки лица или периорбитальный отёк. Минимальная острая летальная или токсическая доза точно не установлена. Минимальная летальная доза сильно варьирует и, в частности, зависит от наличия сопутствующих заболеваний (печеночная недостаточность, злоупотребление алкоголем). Возможно возникновение судорог, комы и гипоксии, которая может привести к летальному исходу. Типичными лабораторными проявлениями при передозировке являются метаболический ацидоз, кетонурия и гипергликемия. Лечение. Необходимо промывание желудка в специализированном учреждении, меры, направленные на борьбу с ацидозом, сердечно-лёгочная реанимация, назначение противосудорожных средств и высоких доз пиридоксина. В тяжёлых случаях лечение может проводиться с помощью гемодиализа.

Частота всех побочных реакций определяется следующим образом: часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (≤ 1/10000), неизвестно. Побочные реакции, связанные с применением рифампицина и изониазида. Рифампицин и изониазид обычно хорошо переносятся в рекомендуемых дозах. Общие расстройства и реакции в месте введения Часто: парадоксальная реакция (повторное появление или новое появление симптомов туберкулеза, клинических и рентгенологических признаков у пациента, у которого ранее наблюдалось улучшение после соответствующего противотуберкулезного лечения, называется парадоксальной реакцией. Такая реакция диагностируется после исключения плохого соблюдения пациентом режима и схемы лечения, резистентности к лечению, побочных реакций от лечения туберкулеза и вторичных бактериальных/грибковых инфекций). Побочные реакции, связанные с применением рифампицина Реакции на рифампицин, возникающие during непрерывного или периодического лечения: Инфекции и инвазии Частота неизвестна: псевдомембранозный колит, гриппоподобный синдром и боль в костях, которые чаще всего возникают между 3-м и 6-м месяцами лечения. Частота синдрома различна, но может возникать у 50 процентов пациентов, получающих лечение 1 раз в неделю в дозах 25 мг/кг или более. Со стороны системы крови и лимфатической системы Часто: тромбоцитопения с пурпурой или без нее, обычно связанная с периодическим лечением. Это явление обратимо, если лечение приостановить при первых проявлениях пурпуры. Нечасто: лейкопения. Частота неизвестна: сообщалось о случаях дисseminированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом, эозинофилия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, нарушения свертывания крови. Со стороны иммунной системы Частота неизвестна: анафилактические реакции (крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек), анафилактический шок. Эндокринные нарушения Частота неизвестна: декомпенсация латентной надпочечниковой недостаточности или компенсированной лечением кортикостероидами с появлением проявлений острой надпочечниковой недостаточности (см. раздел «Особенности применения»). Метаболические расстройства Частота неизвестна: снижение аппетита. Психические нарушения Частота неизвестна: сообщалось об отдельных случаях психических или психологических расстройств. Со стороны нервной системы Часто: головная боль, головокружение. Частота неизвестна: в случаях развития пурпуры применение рифампицина следует прекратить, поскольку сообщалось о случаях летальных церебральных кровоизлияний при продолжении или возобновлении применения. Со стороны органов зрения Частота неизвестна: изменение окраски слезной жидкости. Рифампицин может необратимо окрасить контактные линзы. Со стороны сосудов Частота неизвестна: шок, вазомоторные реакции, васкулит, кровоизлияния. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Частота неизвестна: одышка, респираторные и астматические расстройства, аномальная окраска мокроты, интерстициальное заболевание легких (включая пневмонию). Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: тошнота, рвота. Нечасто: диарея. Частота неизвестна: другие желудочно-кишечные расстройства, такие как боль в животе, метеоризм, изменение цвета зубов (может быть необратимым). Со стороны гепатобилиарной системы Частота неизвестна: гепатит, гипербилирубинемия, холестаз (см. раздел «Особенности применения»). Поражение печени или гепатит могут наблюдаться как симптом реакции гиперчувствительности на рифампицин, чаще всего в течение первого месяца лечения. Могут наблюдаться проявления прямой печеночной токсичности рифампицина (см. раздел «Особенности применения»). В первые дни лечения может возникнуть транзиторная гипербилирубинемия (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны кожи и подкожной клетчатки Частота неизвестна: мультиформная эритема, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром гиперчувствительности к препарату с гиперэозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. раздел «Особенности применения»), реакции гиперчувствительности кожи, зуд с сыпью или без нее, крапивница; аллергический дерматит, пемфигоидные реакции, изменение окраски пота. Со стороны костно-мышечной системы Частота неизвестна: мышечная слабость, миопатия, боль в костях. Со стороны почек и мочевыделительной системы Частота неизвестна: острая почечная недостаточность вследствие некроза почечных канальцев или тубулоинтерстициального нефрита, хроматурия (изменение окраски мочи). Также сообщалось о корковом некрозе. Беременность, послеродовой и перинатальный периоды Частота неизвестна: послеродовое кровотечение. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Частота неизвестна: нарушения менструального цикла. Врожденные, семейные и генетические расстройства Частота неизвестна: порфирия. Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто: фебрильные эпизоды (лихорадка), озноб. Частота неизвестна: отек. Лабораторные исследования Часто: повышение в крови уровня билирубина, повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Частота неизвестна: снижение артериального давления, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня печеночных ферментов в плазме крови. Побочные реакции, связанные с применением изониазида Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Гинекомастия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Синдром гиперчувствительности к препарату с гиперэозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. раздел «Особенности применения»), сыпь, акне, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона (см. раздел «Особенности применения»), эксфолиативный дерматит, пузырчатка. Со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота, рвота, боль в эпигастрии. Частота неизвестна: панкреатит. Гепатобилиарные нарушения Гепатотоксичность: относительно частое повышение уровня трансаминаз, билирубинурия, редкие острые гепатиты (с желтухой или без нее), некоторые из которых могут протекать тяжело и иногда с летальным исходом. Гепатотоксичность усиливается при взаимодействии с рифампицином за счет механизма индукции ферментов. Другие индукторы ферментов могут иметь такой же эффект (барбитураты). Сосудистые нарушения Частота неизвестна: васкулит. Со стороны нервной системы Нейротоксичность (вероятно, через саму действующую речество вследствие дефицита пиридоксина): периферическая нейропатия, проявляющаяся дистальными парестезиями, которые возникают особенно у медленных ацетиляторов, пациентов с расстройствами питания и пациентов, страдающих алкоголизмом. Судороги. Частота неизвестна: мозжечковый синдром, включая мозжечковую атаксию, дисдиадохокинез, нарушения равновесия, нистагм, расстройства речи, дисметрия. Психические расстройства Психические расстройства по типу нервно-психического возбуждения: гиперактивность, эйфория, бессонница. В случае склонности, особенно при сопутствующем применении этионамида, наблюдались маниакальные приступы, острые бред или депрессия. Анорексия. Со стороны органов зрения Неврит и атрофия зрительного нерва. Общие расстройства и реакции в месте введения Лихорадка. Со стороны костно-мышечной системы Миалгия, артралгия. В особых случаях: ревматоидный синдром, альгодистрофия (синдром плечо-кисть), волчаночноподобный синдром. Со стороны иммунной системы Многие токсические эффекты связаны с гиперчувствительностью и/или применением высоких доз (более 10 мг/кг). Реакции гиперчувствительности Редко: лихорадка, сыпь, акне, желтуха или гепатит, лимфадения, эозинофилия, дискразия крови. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https ://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток в стрипе, по 3 стрипа в картонной упаковке.

За рецептом.

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Примечание: в данном тексте нет переводимого содержания — это название компании-производителя, которое обычно не переводится и пишется в латинской транслитерации в оригинальном виде.

Фаза II, Плот № 12, 15, 21, 23, 24, 25, 26, 27, 28 и 30, Сюрвей № 366, Премьер Индастриал Истейт, Качигам, Даман, 396210, Индия.