Рупафін 1 мг/мл, раствор

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РУПАФИН (RUPAFIN)

действующее вещество: рупатадина фумарат; 1 мл раствора содержит рупатадина фумарата 1,28 мг, что соответствует 1 мг рупатадина; вспомогательные вещества: пропиленгликоль, кислота лимонная безводная, динатрия фосфат безводный, натрия сахарин, сахароза, метилпарагидроксибензоат (Е 218), хинолиновый желтый (Е 104), банановый ароматизатор, вода очищенная.

Раствор для приема внутрь. Основные физико-химические свойства: прозрачный желтый раствор с запахом и вкусом банана.

Средства, действующие на респираторную систему. Другие антигистаминные препараты для системного применения. Рупатадин. Код АТХ R06A X28. Фармакологические свойства

Рупатадин относится к антигистаминным препаратам второго поколения и является длительно действующим антагонистом гистамина с избирательной периферической антагонистической активностью к Н1-рецепторам. Некоторые из его метаболитов (дезлоратадин и его гидроксилированные метаболиты) сохраняют антигистаминную активность и могут частично вносить свой вклад в общую эффективность препарата. Исследования рупатадина in vitro в высокой концентрации показали торможение дегрануляции тучных клеток, вызванное иммунологическими и неиммунологическими раздражителями, а также выход цитокинов, в частности TNF a, из тучных клеток и моноцитов человека. Клиническое значение наблюдаемых экспериментальных данных ещё только предстоит подтвердить. Рупатадин, раствор для приема внутрь, имел сходный фармакокинетический профиль у детей в возрасте 6–11 лет и у пациентов старшего возраста (> 12 лет): фармакодинамический эффект (подавление отёка, антигистаминный эффект) наблюдался после 4 недель лечения. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое подтверждающее исследование с участием детей с персистирующим аллергическим ринитом в возрасте от 6 до 11 лет показало, что рупатадин в форме раствора для перорального применения имел лучший профиль в отношении уменьшения назальных симптомов (ринорея и зуд в носу, горле и/или ушах), чем плацебо, у детей с персистирующим аллергическим ринитом после 4 и 6 недель лечения. Кроме того, на протяжении всего исследования наблюдалось значительное улучшение качества жизни по сравнению с таковым при применении плацебо. Хроническую спонтанную крапивницу изучали как клиническую модель для оценки эффективности анти-H1 соединений при всех крапивницах, поскольку основной патофизиологический механизм сходен независимо от этиологии, и, как правило, пациентов с хроническими заболеваниями легче привлечь к клиническим исследованиям. Крапивница — это заболевание, вызванное тучными клетками, а гистамин и другие вещества (ФНО и цитокины) являются основными медиаторами развития всех поражений при крапивнице. Поскольку рупатадин способен блокировать высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления, ожидается, что он будет эффективным средством для облегчения симптомов других крапивниц, кроме хронической спонтанной крапивницы, как это рекомендовано в клинических руководствах. Эффективностьperорального раствора рупатадина при хронической спонтанной крапивнице у детей в возрасте 2–11 лет была продемонстрирована в многоцентровом рандомизированном исследовании с активным контролем и контролем с помощью плацебо. Всего в исследование было включено 206 детей. Из них 113 детей в возрасте от 2 до 5 лет и 93 ребёнок в возрасте от 6 до 11 лет. Дети получали рупатадин (n = 66), плацебо (n = 69) или дезлоратадин (n = 71). Доза рупатадина составляла 2,5 мг для детей с массой тела до 25 кг и 5 мг для детей с массой тела более 25 кг. Доза дезлоратадина составляла 1,25 мг для детей с массой тела до 25 кг и 2,5 мг для детей с массой тела более 25 кг. Статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо было продемонстрировано в среднем изменении еженедельного показателя активности крапивницы (UAS7; включает крапивницу и зуд) — основной конечной точки, оцениваемой через 6 недель лечения (рупатадин -11,77 против плацебо -5,55; р < 0,001). Средний процент уменьшения еженедельного количества случаев крапивницы на конечной точке исследования по сравнению с исходным уровнем составил 56,7 % при применении рупатадина, 49,4 % при применении дезлоратадина и 22,7 % при применении плацебо. Средний процент уменьшения случаев зуда на конечной точке исследования по сравнению с исходным уровнем составил 56,8 % при применении рупатадина, 46,7 % при применении дезлоратадина и 33,4 % при применении плацебо. При применении обоих активных препаратов (рупатадин и дезлоратадин) было достигнуто статистически значимо больших улучшений, чем при применении плацебо, в отношении уменьшения количества случаев крапивницы и зуда, тогда как статистически значимых различий между активными препаратами по этим результатам не было. Доля пациентов, ответивших более чем на 50 % по еженедельной шкале активности крапивницы (шкала UAS7; крапивница и зуд), составила 61 % в группе применения рупатадина по сравнению с 36 % в группе плацебо и 54 % в группе приёма дезлоратадина. Во время клинических исследований применение рупатадина в дозе от 2 мг до 100 мг у добровольцев (n = 393) и пациентов (n = 2650) с аллергическим ринитом и хронической идиопатической крапивницей не выявило значимого влияния препарата на результаты электрокардиографического исследования. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований препарата Рупафин, раствор для приёма внутрь, во всех подгруппах детской популяции при аллергическом рините и хронической крапивнице (см. раздел «Показания»).

Детская популяция

У детей в возрасте 2–5 и 6–11 лет рупатадин быстро всасывался, а среднее значение C max составляло соответственно 1,9 и 2,5 нг/мл после многократного перорального приёма. Что касается экспозиции, то среднее значение общей площади под кривой (AUC) составляло 10,4 нг·ч/мл у детей в возрасте 2–5 лет и 10,7 нг·ч/мл у детей в возрасте 6–11 лет. Все эти значения сходны с полученными у взрослых и детей в возрасте от 12 лет. Средний период полувыведения рупатадина у детей в возрасте 2–5 лет составлял 15,9 ч, а у детей в возрасте 6–11 лет – 12,3 ч, что дольше, чем у взрослых и детей в возрасте от 12 лет при применении рупатадина в лекарственной форме таблеток.

Влияние приёма пищи

Исследование взаимодействия с пищей при применении перорального раствора рупатадина не проводилось. Влияние пищи изучали у взрослых и детей в возрасте от 12 лет при приёме таблеток рупатадина по 10 мг. Приём пищи увеличивал системную экспозицию (AUC) рупатадина примерно на 23 %. На максимальную концентрацию в плазме крови (C max) приём пищи не влиял. Эти различия не имели клинического значения.

Метаболизм и выведение

В ходе 7-дневного исследования экскреции у человека (40 мг 14 С-рупатадин) было установлено, что 34,6 % введённой с препаратом радиоактивности выводилось с мочой, а 60,9 % – с фекалиями. Рупатадин подвергается значительному пресистемному метаболизму при пероральном приёме. Неизменённая активная субстанция выявлялась в моче и фекалиях лишь в незначительном количестве. Это означает, что рупатадин почти полностью метаболизируется. Активный метаболит дезлоратадин и другие гидроксилированные производные достигали соответственно примерно 27 % и 48 % от общей системной экспозиции действующего вещества.

Исследования метаболизма in vitro в микросомах печени человека указывают на то, что рупатадин метаболизируется преимущественно цитохромом Р450 (CYP3A4). На основании исследований in vitro ингибирующий потенциал рупатадина в отношении CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 и UGT2B7 маловероятен. Не ожидается, что рупатадин будет ингибировать следующие транспортеры в системной циркуляции: OATP1B1, OATP1B3 и BCRP (белок резистентности рака молочной железы) – печёночный и кишечный. Кроме того, было выявлено умеренное подавление кишечного P-gp (P-гликопротеина). По данным исследования индукции CYP in vitro, риск индукции CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 в печени in vivo под воздействием рупатадина считается маловероятным. По данным исследования in vivo, рупатадин действует как слабый ингибитор CYP3A4.

Доклинические данные по безопасности

Данные доклинических исследований не указывают на существование особого риска для организма человека на основании стандартных исследований фармакологической токсичности при повторном применении, генотоксичности и канцерогенности. Дозы рупатадина, в 100 раз превышавшие рекомендованную клиническую дозу (10 мг), не влияли на интервалы QTc и QRS и не вызывали симптомов аритмии у различных видов животных, например у крыс, морских свинок и собак. Рупатадин и его основной метаболит 3-гидроксидезлоратадин, обнаруживаемый в организме человека, не влияют на потенциал действия сердечной мышцы в волокнах Пуркинье у собак при концентрациях, которые минимум в 2000 раз выше максимальной концентрации в плазме человека при применении 10 мг препарата. При исследовании влияния рупатадина на клонированный ген специфического калиевого канала сердца он подавлял этот канал в концентрации, которая в 1685 раз превышала максимальную концентрацию в плазме, достигаемую при применении 10 мг препарата. Дезлоратадин, метаболит с наибольшей активностью, не оказывает никакого влияния при концентрации 10 мкмоль/л.

Исследования распределения в тканях крыс радиоактивно меченного рупатадина показали, что он не накапливается в тканях сердца. Наблюдалось значительное снижение фертильности как самцов, так и самок крыс при применении дозы 120 мг/кг/сутки, когда максимальная концентрация в 268 раз выше C max в организме человека, достигаемой при применении терапевтической дозы (10 мг/сутки). Сообщалось о токсическом воздействии на плод (задержка развития, неполное образование костного вещества, незначительные отклонения развития скелета) у крыс при дозах, токсичных для самок (25 и 120 мг/кг/сутки). В исследованиях на кроликах токсическое воздействие на развитие наблюдалось при применении доз до 100 мг/кг. Уровень, не оказывающий вредного действия, для крыс составляет 5 мг/кг/сутки, а для кроликов – 100 мг/кг/сутки, при этом C max соответственно в 45 и 116 раз выше концентрации, достигаемой при применении терапевтической дозы у человека (10 мг/сутки).

Клинические характеристики.

• аллергического ринита (включая персистирующий аллергический ринит) у детей в возрасте от 2 до 11 лет (см. раздел «Фармакологические свойства»);
• крапивницы у детей в возрасте от 2 до 11 лет (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.

Исследования взаимодействия Рупафина, раствора для приема внутрь, с участием детей не проводились. Исследования взаимодействия рупатадина в лекарственной форме таблеток по 10 мг проводились с участием только взрослых и детей в возрасте от 12 лет. Влияние других лекарственных средств на рупатадин Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, нефазодон) и с осторожностью применять сопутствующее лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (эритромицин, флуконазол, дилтиазем). Сопутствующий прием рупатадина 20 мг и кетоконазола или эритромицина увеличивает системную экспозицию рупатадина соответственно в 10 раз и в 2–3 раза. Эти изменения не были связаны с влиянием на интервал QT или с увеличением побочных реакций по сравнению с таковыми при раздельном применении препаратов. Взаимодействие с грейпфрутом Сопутствующий прием грейпфрутового сока увеличивал в 3,5 раза системную экспозицию рупатадина в лекарственной форме таблеток по 10 мг. Это происходит потому, что грейпфрут содержит одно или несколько соединений, которые ингибируют CYP3A4 и могут повышать плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью этого CYP3A4, таких как рупатадин. Кроме того, предполагают, что грейпфрут может влиять на транспортеры лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте, в частности на P-гликопротеин. Грейпфрутовый сок не следует принимать одновременно с рупатадином. Влияние рупатадина на другие лекарственные средства Следует соблюдать осторожность при одновременном применении рупатадина с другими препаратами с узким терапевтическим индексом, поскольку данные о влиянии рупатадина на другие лекарственные средства ограничены. Взаимодействие с алкоголем Рупатадин в дозе 10 мг, применявшийся после приема алкоголя, незначительно влиял на результаты некоторых психомоторных тестов – они существенно не отличались от полученных после приема только алкоголя. Доза 20 мг усиливала нарушения, вызванные приемом алкоголя. Взаимодействие с депрессантами ЦНС Как и для других антигистаминных препаратов, нельзя исключить взаимодействия с депрессантами ЦНС. Взаимодействие со статинами В клинических исследованиях рупатадина редко сообщалось о бессимптомном повышении креатинфосфокиназы. Риск взаимодействия со статинами, некоторые из которых также метаболизируются изоферментом цитохрома P450 CYP3A4, неизвестен. По этим причинам рупатадин следует с осторожностью применять одновременно со статинами. Взаимодействие с мидазоламом После применения 10 мг рупатадина в комбинации с 7,5 мг мидазоламa наблюдалось незначительное повышение экспозиции (C max и AUC) мидазоламa. Следовательно, рупатадин действует как слабый ингибитор CYP3A4.

Безопасность применения Рупафина, раствора для приема внутрь, детям в возрасте до 2 лет не установлена. Следует избегать комбинации рупатадина с мощными ингибиторами CYP3A4, а с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует назначать с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы чувствительных субстратов CYP3A4 (например симвастатина, ловастатина) и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, эверолимуса, цизаприда), поскольку рупатадин может повышать концентрации этих препаратов в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется принимать рупатадин с грейпфрутовым соком (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кардиальная безопасность применения рупатадина в лекарственной форме таблеток по 10 мг оценивалась в тщательном исследовании QT/QTc у взрослых. Рупатадин в дозах, которые в 10 раз превышают терапевтическую, не влияет на ЭКГ и, следовательно, не демонстрирует негативного влияния на сердце. Однако рупатадин следует с осторожностью применять пациентам с известным удлинением интервала QT, пациентам с некорригированной гипокалиемией, пациентам с текущими проаритмическими состояниями, такими как клинически значимая брадикардия, острая ишемия миокарда. Повышение уровня креатинфосфокиназы, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови, а также отклонения от нормы показателей функции печени являются редкими побочными реакциями, о которых сообщалось при применении рупатадина в лекарственной форме таблеток по 10 мг, у взрослых. Данное лекарственное средство содержит сахарозу, поэтому может быть вредным для зубов. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, мальабсорбции глюкозы/галактозы или недостаточности сахаразы-изомальтазы не следует принимать данное лекарственное средство. Данное лекарственное средство содержит метилпарагидроксибензоат, который может вызывать аллергические реакции (возможно, отсроченные). Данное лекарственное средство содержит 200 мг пропиленгликоля на 1 мл. Может вызывать симптомы, похожие на те, что возникают при употреблении алкоголя. Одновременное применение с любым субстратом алкогольдегидрогеназы, таким как этанол, может вызывать нежелательные эффекты у детей в возрасте до 5 лет. Хотя не было доказано, что пропиленгликоль вызывает репродуктивную токсичность или вредно влияет на развитие у животных или людей, он может проникать в организм плода и был обнаружен в грудном молоке. Как следствие, применение пропиленгликоля беременным или женщинам, кормящим грудью, следует рассматривать в каждом конкретном случае отдельно. Пациентам с нарушениями функций почек или печени необходим медицинский надзор, поскольку сообщалось о различных нежелательных явлениях, связанных с пропиленгликолем, таких как нарушения функции почек (острый тубулярный некроз), острая почечная недостаточность и нарушения функции печени. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 мл, то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Существуют ограниченные данные о применении рупатадина беременными женщинами. Исследования на животных не свидетельствуют о непосредственном или опосредованном вредном воздействии на эмбрион/плод, пери- и постnatalное развитие (см. раздел «Фармакологические свойства»). В качестве превентивной меры следует избегать приёма рупатадина во время беременности.

Грудное вскармливание

Рупатадин выделяется в молоко животных. Неизвестно, проникает ли рупатадин из организма женщины, кормящей грудью, в молоко. Нужно принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от применения рупатадина с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют. Исследования на животных свидетельствуют о значительном снижении фертильности при концентрациях, превышающих максимальные терапевтические концентрации у человека (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Влияние рупатадина в дозе 10 мг на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами незначительное. Однако следует быть осторожным при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами, пока реакция организма на рупатадин не определена.

Дети в возрасте от 2 до 11 лет Дозировка для детей с массой тела от 25 кг: 5 мл (5 мг рупатадина) раствора для приема внутрь 1 раз в сутки, во время еды или без еды. Дозировка для детей с массой тела от 10 кг до 25 кг: 2,5 мл (2,5 мг рупатадина) раствора для приема внутрь 1 раз в сутки, во время еды или без еды. Дети в возрасте до 2 лет Не рекомендуется назначать препарат детям в возрасте до 2 лет из-за отсутствия данных о применении в этой популяции пациентов (см. раздел «Особые указания»). Взрослые и дети в возрасте от 12 лет Взрослым и детям в возрасте от 12 лет более целесообразно применение рупатадина в лекарственной форме таблеток по 10 мг. Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью Поскольку нет клинического опыта применения препарата пациентам с нарушениями функций почек или печени, применение рупатадина таким пациентам в настоящее время не рекомендуется. Продолжительность лечения определяет врач. Способ применения Для приема внутрь. Инструкция по применению: - Чтобы открыть флакон, нажмите на колпачок и поверните его против часовой стрелки. - Возьмите шприц, вставьте его в перфорированную пробку и переверните флакон вверх дном. - Наберите в шприц назначенную дозу. - Вводите препарат в полость рта непосредственно из шприца-дозатора. - Промойте шприц после использования.

Данный лекарственный препарат не рекомендуется назначать детям в возрасте до 2 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

О передозировках препарата не сообщалось. В ходе исследования клинической безопасности рупатадин хорошо переносился в суточной дозе 100 мг в течение 6 дней. Наиболее распространённой побочной реакцией является сонливость. При случайном приёме внутрь очень высоких доз рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия.

В клинических исследованиях перорального раствора рупатадина приняли участие 626 детей в возрасте от 2 до 11 лет. Из них 147 пациентов получали рупатадин в дозе 2,5 мг, 159 пациентов – в дозе 5 мг, 249 пациентов получали плацебо и 71 пациент – дезлоратадин. Частота побочных реакций распределена следующим образом: - часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) - нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100) Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов, получавших пероральный раствор рупатадина во время клинических исследований Системы органов Термин класса Рупатадин 2,5 мг Рупатадин 5 мг Плацебо Частота Предпочтительный термин (n = 147) (n = 159) (n = 249) Инфекции и инвазии Нечасто Грипп 0 1 (0,63 %) 0 Назофарингит 1 (0,68%) 0 0 Инфекция верхних дыхательных путей 1 (0,68 %) 0 0 Заболевания крови и лимфатической системы Нечасто Эозинофилия 0 1 (0,63 %) 0 Нейтропения 0 1 (0,63 %) 0 Нарушения со стороны нервной системы Часто Головная боль 2 (1,36 %) 4 (2,52 %) 4 (1,61 %) Сонливость 0 2 (1,26 %) 0 Нечасто Головокружение 0 1 (0,63 %) 1 (0,40 %) Желудочно-кишечные расстройства Нечасто Тошнота 0 1 (0,63 %) 2 (0,80 %) Заболевания кожи и подкожной клетчатки Нечасто Экзема 0 1 (0,63 %) 1 (0,40 %) Ночная потливость 0 1 (0,63 %) 0 Общие нарушения Нечасто Утомляемость 0 1 (0,63 %) 0 Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

30 месяцев.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 120 мл во флаконе. По 1 флакону объёмом 125 мл с крышкой из перфорированной пробки и неразрушаемым колпачком вместе со шприцем объёмом 5 мл в картонной упаковке.

За рецептом

Итальфармако, С.А.

Калле де Сан Рафаэль, 3, Индустриальный район Алькобендас, Алькобендас, 28108, Испания.