Розувастатин Крка 15 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Розувастатин КРКА (Rosuvastatin KRKA)

действующее вещество: розувастатин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 15 мг или 30 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, кроповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка: акрилатный сополимер, макрогол 6000, титана диоксид (Е 171), лактозы моногидрат.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 15 мг: белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «15» с одной стороны; 30 мг: белого цвета, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки в форме капсулы с насечкой с обеих сторон.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10A A07.

Механизм действия

Розувастатин – селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который ограничивает скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень – орган-мишень для снижения уровня холестерина. Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на клеточной поверхности, усиливая усвоение и катаболизм ЛПНП, и это подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также снижает АпоB, ХС-неЛПВП, холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), липопротеиновый триглицеридный комплекс очень низкой плотности (ТГ-ЛПОНП) и повышает АпоA-I (см. таблицу 1). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоB/АпоA-I.

Таблица 1 Ответ дозы у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb) (скорректированное среднее процентное изменение от исходного уровня)

Доза N ХС-ЛПНП общий ХС ХС-ЛПВП триглицеридный комплекс ХС-неЛПВП AпoB AпoA-I Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Терапевтический эффект получают в течение 1 недели после начала лечения, и 90 % максимального ответа достигается через 2 недели. Максимальный ответ обычно достигается через 4 недель и сохраняется после этого.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен у взрослых с гиперхолестеринемией, с гипертриглицеридемией и без неё, независимо от расы, пола или возраста, и в особых группах населения, таких как диабетики или пациенты с семейной гиперхолестеринемией. Собранные данные фазы III доказывают, что розувастатин эффективен при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП составляет приблизительно 4,8 ммоль/л) до признанных руководящих целей Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); приблизительно 80 % пациентов, получавших 10 мг, достигли показателей ЕАС по уровню ХС-ЛПНП (<3 ммоль/л). В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали розувастатин от 20 мг до 80 мг при форсированном титровании. Все дозы оказали благоприятное влияние на показатели липидов и достижение целевых уровней. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снижался на 53 %. 33 % пациентов достигли рекомендаций EAS по уровню ХС-ЛПНП (<3 ммоль/л). Во время силового титрования в открытом исследовании 42 пациентов (в том числе 8 пациентов из педиатрии) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивали ответ на 20 – 40 мг розувастатина. Среди общей совокупности среднее снижение уровня ЛПНП-22 составило 22 %. В клинических исследованиях с ограниченным количеством пациентов показано, что розувастатин имеет аддитивную эффективность при снижении триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и повышении уровня ХС-ЛПВП при применении в сочетании с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациентов в возрасте от 45 до 70 лет имеют низкий риск ишемической болезни сердца (определяется как риск Фрейминexample <10 % за 10 лет) со средним показателем ХС-ЛПНП 4 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (выявленным с помощью толщины комплекса интима-медиа) были рандомизированы к 40 мг розувастатина 1 раз в сутки или плацебо в течение 2 лет. Розувастатин значительно замедлил скорость прогрессирования максимального CIMT для 12 участков сонной артерии по сравнению с плацебо на -0,0145 мм/год (95 % доверительный интервал: 0,0196 до -0,0093; p <0,0001]. Изменение от исходного уровня составило -0,0014 мм/год (0,12 %/год (незначительный)) для розувастатина по сравнению с прогрессией +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p <0,0001)) для плацебо. Прямой корреляции между снижением CIMT и уменьшением риска сердечно-сосудистых событий ещё не было продемонстрировано. Популяция, изученная в METEOR, имеет низкий риск ишемической болезни сердца и не представляет целевой популяции 40 мг розувастатина. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией с высоким сердечно-сосудистым риском (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Обоснование применения статинов в первичной профилактике: в исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) влияние розувастатина на возникновение основных атеросклеротических заболеваний сердечно-сосудистой системы оценивали у 17802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет). Участникам исследования рандомизированно назначали плацебо (n=8901) или розувастатин 20 мг 1 раз в сутки (n=8901), за ними вели наблюдение в среднем в течение 2 лет. Концентрация ХС-ЛПНП снижалась на 45 % (р< 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. Во время специального анализа подгруппы с высоким риском пациентов с базовым показателем риска по Фрейминgemу >20 % (1558 пациентов) заметно уменьшилась комбинированная конечная точка сердечно-сосудистой смерти, инсульта и инфаркта миокарда (р=0,028) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение уровня риска в событии на 1000 пациенто-лет составило 8,8. Общая смертность не изменилась в этой группе высокого риска (p=0,193). Во время специального анализа подгруппы с высоким уровнем риска (всего 9302 пациентов) с базовым риском SCORE ≥ 5 % (экстраполировано на включение пациентов в возрасте от 65 лет) заметно уменьшилась комбинированная конечная точка сердечно-сосудистой смерти, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003) при лечении розувастатином против плацебо. Абсолютное снижение уровня риска в событии составило 5,1 на 1000 пациенто-лет. Общая смертность не изменилась в этой группе высокого риска (p=0,076). В исследовании JUPITER 6,6 % субъектов розувастатина и 6,2 % субъектов плацебо прекратили применение исследуемого препарата из-за нежелательного события. Наиболее распространёнными побочными событиями, приведшими к прекращению лечения, были: миалгия (0,3 % – розувастатин, 0,2 % – плацебо), боль в животе (0,03 % – розувастатин, 0,02 % – плацебо) и высыпания (0,02 % – розувастатин, 0,03 % – плацебо). Наиболее распространёнными побочными событиями с частотой, превышающей плацебо или равной ей, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % – розувастатин, 8,6 % – плацебо), назофарингит (7,6 % – розувастатин, 7,2 % – плацебо), боль в спине (7,6 % – розувастатин, 6,9 % – плацебо) и миалгия (7,6 % – розувастатин, 6,6 % – плацебо).

Педиатрическая популяция

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176,97 мужчин и 79 женщин) с последующим 40-недельным (n=173,96 мужчин и 77 женщин) открытым исследованием с фазой титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (по шкале Таннера II – V, женского пола не менее 1 года после менархе) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали 5 мг, 10 мг или 20 мг розувастатина или плацебо ежедневно в течение 12 недель, а затем все получали розувастатин ежедневно в течение 40 недель. При вступлении в исследование примерно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % были по шкале Таннера II, III, IV и V соответственно. ХС-ЛПНП снижался на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % при применении розувастатина 5 мг, 10 мг и 20 мг соответственно, по сравнению с 0,7 % при применении плацебо. В конце 40-недельного открытого титрования до заданной точки (дозирование до 20 мг 1 раз в сутки) 70 из 173 пациентов (40,5 %) достигли цели ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л. После 52 недели исследуемого лечения не выявлено влияния на рост, массу тела, индекс массы тела (ИМТ) или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n=176) не подходило для сравнения редких побочных событий.

Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 – женского пола, стадия развития по Таннеру <II–V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки. После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определённое методом наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определённое методом наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет соответственно. Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями следующих вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет. После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрёстном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, в течение которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрёстную фазу, состоящую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии эзетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение на протяжении всего исследования. Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р=0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р=0,003) и апоВ (17,1 %, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг. Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Абсорбция

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 5 часов после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90 % розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальному метаболизму на основе Р450, и этот метаболизм не имеет клинического значения. CYP2C9 был основным изоферментом, участвующим в метаболизме, с 2С19, 3А4 и 2D6, вовлеченными в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются метаболиты N-дезметила и лактона. Метаболит N-дезметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин имеет более чем 90 % ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровотоке.

Выведение

Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Примерно 5 % выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высокой дозировке. Геометрически средний клиренс плазмы крови составляет примерно 50 литров/час (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина involves мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер важен для выведения розувастатина из печени.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально увеличению дозы. Не наблюдается никаких изменений фармакокинетических параметров после многократного ежедневного приема.

Группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была схожей с фармакокинетикой у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Раса

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax розувастатина у представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза средних значений AUC и Cmax. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной расы.

Почечная недостаточность

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек легкое или умеренное заболевание почек не повлияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация в плазме крови увеличилась в 3 раза, а концентрация метаболита N-дезметила по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев – в 9 раз. Концентрация розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих сеансы гемодиализа, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени не было никаких доказательств повышения экспозиции розувастатина у пациентов с показателями 7 и менее по классификации Чайлд–Пью. Однако повышенная системная экспозиция (по меньшей мере в 2 раза) наблюдалась у 2 пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлд–Пью.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА AUC розувастатина повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или схожа с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более чем 2 лет наблюдений.

Клинические характеристики.

Лечение гиперхолестеринемии У взрослых, подростков и детей старше 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, в том числе гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным. У взрослых, подростков и детей старше 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение неуместно. Профилактика сердечно-сосудистых нарушений Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

- Повышенная чувствительность к розувастатину или к любому неактивному ингредиенту; - заболевания печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии (стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке крови более чем в 3 раза выше верхней границы нормы); - тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин); - сопутствующий приём циклоспорина; - пациентам, которые сопутствующе принимают софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - противопоказано во время беременности и в период грудного вскармливания, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции; - наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция; - детям (в возрасте до 17 лет) – противопоказано применять дозы 30 мг и более; - миопатия или факторы развития миопатии/рабдомиолиза; такие факторы включают: умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл мл/мин); гипотиреоз; наличие в личном или семейном анамнезе врождённых нарушений со стороны мышц; наличие в анамнезе токсичности со стороны мышц, вызванной другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы или фибратом; алкогольную зависимость; состояния, которые могут привести к увеличению уровня розувастатина в плазме крови (например, тяжелая печеночная недостаточность); монголоидная раса; сопутствующее применение фибратов; возраст старше 70 лет.

Влияние одновременно принимаемых лекарственных средств на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для определённых транспортных белков, включая транспортёр печёночного захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортёр BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и к повышенному риску миопатии (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и таблицу 1).

Циклоспорин

При одновременном лечении розувастатином и циклоспорином значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раза выше, чем наблюдаемые у здоровых добровольцев (см. таблицу). Розувастатин противопоказан пациентам, получающим сопутствующий циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное введение не влияло на плазменные концентрации циклоспорина.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно увеличить воздействие розувастатина (см. таблицу). Например, в фармакокинетическом исследовании совместное введение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев было связано с увеличением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раза соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы может быть рассмотрено после тщательного рассмотрения коррекции дозы розувастатина на основе ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и таблицу).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила привело к удвоенному увеличению C max и AUC розувастатина (см. раздел «Особенности применения»). На основании данных специфических исследований взаимодействия не ожидается соответствующего фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом, однако может происходить фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и дозы липидов (≥1 г в сутки) никотиновой кислоты (ниацин) повышают риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, потому что они могут вызывать миопатию, если их дают самостоятельно. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны при одновременном применении фибрата (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Этим пациентам следует начинать также дозу 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба привело к увеличению в 1,2 раза AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу). Однако фармакодинамическое взаимодействие, с точки зрения нежелательных эффектов, между розувастатином и эзетимибом исключить нельзя (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные средства

Одновременное дозирование розувастатина с антацидной суспензией, содержащей гидроксид алюминия и магния, привело к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был смягчён, когда антацид был применён через 2 часа после приёма Розувастатина КРКА. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина привело к уменьшению AUC0-t на 20 % и снижению C max розувастатина на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано повышением моторики кишечника, вызванным эритромицином.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Таким образом, лекарственные взаимодействия вследствие метаболизма, опосредованного цитохромом Р450, не ожидаются. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу)

Когда необходимо одновременно применять розувастатин с другими лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают воздействие розувастатина, дозы розувастатина следует скорректировать. Необходимо начинать с дозы розувастатина 5 мг 1 раз в сутки, если ожидаемое увеличение AUC примерно в 2 раза или выше. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина, скорее всего, не превышала дозу 40 мг суточного розувастатина, принятую без взаимодействия лекарственных средств, например, доза 20 мг розувастатина с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза) и доза 10 мг розувастатина с комбинацией атазанавир/ ритонавир (3,1-кратное увеличение).

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменения AUC розувастатина * | Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более

Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир + (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) | 1 раз в сутки в течение 15 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 7,4 раза

Циклоспорин от 75 мг 2 раза в сутки до 200 мг 2 раза в сутки, 6 месяцев | 10 мг | 1 раз в сутки, 10 дней | ↑ 7,1 раза

Даролутамид | 600 мг 2 раза в сутки, 5 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ 5,2 раза

Регорафениб | 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней | 5 мг | 1 раз в сутки | ↑ 3,8 раза

Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг | 1 раз в сутки, 8 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 3,1 раза

Велпатасвир 100 мг | 1 раз в сутки | 10 мг | 1 раз в сутки | ↑ 2,7 раза

Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг | 1 раз в сутки/ дасабувир 400 мг | 2 раза в сутки, 14 дней | 5 мг | 1 раз в сутки | ↑ 2,6 раза

Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг | 1 раз в сутки, 11 дней | 10 мг | 1 раз в сутки | ↑ 2,3 раза

Глесапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг | 1 раз в сутки, 7 дней | 5 мг | 1 раз в сутки, 7 дней | ↑ 2,2 раза

Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг | 2 раза в сутки, 17 дней | 20 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ 2,1 раза

Клопидогрел | 300 мг доза нагрузки, последующая – по 75 мг в сутки | 20 мг, однократная доза | ↑ 2 раза

Гемфиброзил | 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↑ 1,9 раза

Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза

Элтромбопаг | 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,6 раза

Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг | 2 раза в сутки, 7 дней | 10 мг | 1 раз в сутки, 7 дней | ↑ 1,5 раза

Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг | 2 раза в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,4 раза

Дронедарон 400 мг | 2 раза в сутки | Неизвестно | ↑ 1,4 раза

Итраконазол 200 мг | 1 раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,4 раза **

Эзетимиб 10 мг | 1 раз в сутки, 14 дней | 10 мг | 1 раз в сутки, 14 дней | ↑ 1,2 раза **

Снижение AUC розувастатина

Эритромицин 500 мг | 4 раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↓ 20 %

Байкалин 50 мг | 3 раза в сутки, 14 дней | 20 мг, однократная доза | ↓ 47 %

* Данные, представленные как изменение в х раз, являются соотношением между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, являются % разницей относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение – ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице приведено наиболее значимое соотношение.

Следующие лекарственные средства или их комбинации не имели клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: Алеглитазар 0,3 мг 7 дней дозирования; Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней; Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 11 дней; Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней; Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки 7 дней; Рифампицин 450 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней; Силимарин 140 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней.

Влияние розувастатина на лекарственные средства, применяемые совместно

Антагонисты витамина К

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начатое лечение или дозирование Розувастатином КРКА у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение или снижение титрования Розувастатином КРКА может привести к снижению МНО. В таких ситуациях желателен соответствующий мониторинг МНО.

Пероральная контрацепция/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов привело к увеличению этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Эти повышенные уровни в плазме крови следует учитывать при выборе доз пероральных контрацептивов. Нет фармакокинетических данных у пациентов, принимающих одновременно розувастатин и ЗГТ, поэтому подобный эффект нельзя исключить. Однако комбинация широко применялась у женщин в клинических испытаниях и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

На основании данных специфических исследований взаимодействия не ожидается клинически значимого взаимодействия с дигоксином.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может быть увеличен при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о рабдомиолизе (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если необходимо лечение системной фузидовой кислотой, лечение розувастатином следует прекратить на протяжении всего периода применения фузидовой кислоты. Также см. раздел «Особенности применения».

Лопинавир/ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC (0-24) и Cmax для розувастатина соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучали.

Тикагрелор

Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. В некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функцию почек и КФК.

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия в педиатрической популяции неизвестна.

Влияние на почки У пациентов, принимавших лекарственное средство Розувастатин КРКА в высоких дозах, особенно в дозе 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определяемой по «тесту-полоске»), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 30 или 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно. Влияние на скелетную мускулатуру Поражения скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко – рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении любых доз Розувастатина КРКА, а особенно при дозах более 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением Розувастатина КРКА, в постмаркетинговый период встречались чаще при дозе 40 мг. Есть сообщения о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющейся стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкиназы, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами. В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. «Побочные реакции»). При обострении симптомов применение розувастатина следует прекратить. Сообщалось о рецидивах, когда повторно принимали тот же или другой статин. Определение уровня креатинфосфокиназы (КФК) Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут мешать интерпретации результатов. Если исходный уровень КФК значительно повышен (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН)), в течение 5-7 дней необходимо провести дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень, который более чем в 5 раз превышает ВГН, начинать лечение не следует. Перед лечением Розувастатином КРКА, как и другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся: · нарушение функции почек; · гипотиреоз; · наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; · наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами; · злоупотребление алкоголем; · возраст >70 лет; · ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови; · одновременное применение фибратов. У таких пациентов нужно сопоставить риск и возможную пользу от применения препарата, также рекомендуется клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительно повышенном исходном уровне КФК (>5 × ВГН). В период лечения Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровень КФК. Нужно прекратить лечение, если уровень КФК значительно повышен (>5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровень КФК ≤ 5 × ВГН). Если симптомы проходят, уровень КФК возвращается к норме, Розувастатин КРКА или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы можно попробовать назначить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется. Существуют очень редкие сообщения об иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, включая розувастатин. Клинически ИОНМ характеризуется слабостью мышц проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы (КК) в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами. В исследованиях у небольшого количества пациентов, принимавших Розувастатин КРКА и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе с гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому Розувастатин КРКА не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятный эффект дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении Розувастатина КРКА с фибратами или ниацином следует сопоставить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение Розувастатина КРКА в дозе 30 или 40 мг и фибратов противопоказано. Розувастатин не следует применять одновременно с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в сочетании (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Пациентов следует предупредить, чтобы они немедленно обратились к врачу, если испытывают любые симптомы мышечной слабости, боли или болевой чувствительности. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения статина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением. Розувастатин КРКА не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые вызывают развитие миопатии или повышают риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги). Влияние на печень Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розувастатин КРКА следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Функцию печени рекомендуется проверить перед началом применения препарата и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает ВГН, применение Розувастатина КРКА следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышении уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение Розувастатина КРКА. Раса В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов азиатской расы по сравнению с европейцами (см. «Способ применения и дозы», « Противопоказания », «Фармакокинетика»). Ингибиторы протеазы Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у пациентов, получавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу снижения липидов при применении розувастатина у ВИЧ-пациентов, получающих ингибиторы протеазы, так и потенциал повышения плазменных концентраций розувастатина при инициации и титровании доз розувастатина у пациентов, получавших ингибиторы протеазы. Одновременное применение с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если не будет скорректирована доза розувастатина (см. разделы « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий » и «Способ применения и дозы»). Непереносимость лактозы Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять данный препарат. Интерстициальное заболевание легких Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. К симптомам нарушения относятся диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов необходимо прекратить. Сахарный диабет Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов, имеющих высокий риск возникновения диабета в будущем, могут вызывать уровень гипергликемии, при котором формальная помощь при диабете целесообразна. Однако этот риск превышает снижение сосудистого риска статинами, поэтому не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Пациентов с риском (глюкоза натощак 5,6 - 6,9 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м 2 , повышение триглицеридов, гипертензия) следует контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями. В исследовании JUPITER сообщалось, что общая частота сахарного диабета составила 2,8 % у розувастатина и 2,3 % у плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак 5,6 - 6,9 ммоль/л. Тяжелые кожные побочные реакции При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасны для жизни или летальны. Во время назначения пациентам следует сообщить о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этой реакции, следует немедленно прекратить применение розувастатина и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента возникла такая серьезная реакция, как ССД или DRESS во время применения розувастатина, нельзя возобновлять лечение пациента этим препаратом. Дети Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Розувастатин КРКА противопоказан в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить. Поскольку другой лекарственный препарат этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьёзные нежелательные реакции у грудных детей, женщинам, которым требуется лечение розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования по определению влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами не проводились. Если исходить из фармакодинамических свойств розувастатина, то вероятность такого влияния незначительна. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гиперхолестеринемическую диету, которой следует придерживаться и на протяжении лечения. Дозу нужно подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, применяя действующие согласованные рекомендации. Розувастатин КРКА можно принимать в любое время суток независимо от приёма пищи. Таблетку следует глотать целиком, запивая водой. Таблетку не следует разжёвывать или измельчать.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг или 10 мг, внутрь 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и для пациентов, которые до этого применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов и будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. далее). При необходимости через 4 недель дозу можно увеличить до следующей. Поскольку при применении дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах, титровать дозу до 30 мг или до 40 мг следует только для пациентов с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в том числе у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при применении дозы 20 мг и которые должны находиться под регулярным наблюдением. В начале применения дозы 30 мг или 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых событий

В исследовании по снижению риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата составляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и соблюдать рекомендации по дозированию при лечении гиперхолестеринемии.

Применение пациентам пожилого возраста

Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте от 70 лет составляет 5 мг. Иная коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек

Для пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушениями функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 30 мг и 40 мг противопоказана пациентам с нарушениями функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек применение лекарственного средства Розувастатин КРКА противопоказано в любых дозах.

Дозирование для пациентов с нарушениями функции печени

Не наблюдалось увеличения системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлд-Пью. Однако усиление системной экспозиции отмечалось у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Розувастатин КРКА противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени наблюдалось повышение экспозиции розувастатина, поэтому им применять Розувастатин КРКА в дозе выше 10 мг следует с осторожностью.

Раса

Повышенная системная экспозиция наблюдается у азиатских субъектов (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг для пациентов азиатского происхождения. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны этим пациентам.

Генетические полиморфизмы

Известны конкретные типы генетических полиморфизмов, которые могут привести к усилению действия розувастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам, у которых известны такие специфические виды полиморфизмов, рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина.

Дозирование у пациентов, склонных к миопатии

Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг у пациентов, склонных к миопатии (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны некоторым из этих пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующая терапия

Розувастатин является субстратом различных белков-транспортеров (например, OATP1B1 и BCRP). Риск возникновения миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении Розувастатина КРКА с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать плазменную концентрацию розувастатина вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и определёнными ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). По возможности следует рассмотреть альтернативные препараты и, при необходимости, рассмотреть возможность временного прекращения терапии розувастатином. В ситуациях, когда совместное применение этих лекарственных средств с розувастатином неизбежно, следует тщательно рассмотреть пользу и риск одновременного лечения и корректировку дозирования розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Застосування лекарственного средства детям должно проводиться только специалистом. Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂II-V). Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки. · Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 10 мг в этой популяции не изучались. · Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не изучались. Увеличивать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и во время лечения. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предшествующего применения статинов. Увеличивать до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и во время лечения. Опыт лечения этой популяции в дозах более 20 мг ограничен. Таблетки по 40 мг детям не применяют. Дети в возрасте до 6 лет. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, розувастатин не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Специфического лечения при передозировке не существует. Лечение симптоматическое. При необходимости проводят поддерживающие мероприятия. Следует проверить уровни КФК и провести тест на функциональность печени. Польза от проведения гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции, наблюдаемые при применении Розувастатина КРКА, обычно слабые и транзиторные. Со стороны крови: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, в том числе ангионевротический отек. Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет 1,2. Психические расстройства: депрессия. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, полиневропатия, потеря памяти, периферическая нейропатия, расстройства сна (включая бессонницу и ночные кошмары), миастения гравис. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, диспноэ. Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): запор, тошнота, боль в животе, панкреатит, диарея. Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь и крапивница, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: миалгия, миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц, артралгия, иммуноопосредованная некротическая миопатия, заболевания сухожилий, иногда осложненные их разрывом. Со стороны мочевыделительной системы: гематурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия. Со стороны органов зрения: глазная миастения. Общие расстройства: астения, отеки. 1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м 2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций зависит от дозы. Влияние на почки: у пациентов, применявших Розувастатин КРКА, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определяемой по «тесту полоски»). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более зарегистрированы через некоторое время у <1 % пациентов, принимавших розувастатин в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. По данным исследований, на сегодняшний день не выявлено причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. Гематурия, наблюдавшаяся у пациентов, применявших розувастатин, по данным, имела низкую частоту. Влияние на скелетную мускулатуру: изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), редко – рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз Розувастатина КРКА, особенно при применении доз >20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, иногда ассоциированных с почечной недостаточностью, сообщалось при применении розувастатина, а также других статинов. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровня КФК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровень КФК повышен (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить. Влияние на печень: как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При применении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных явлениях: депрессия; нарушения сна, в том числе бессонница и ночные кошмары; расстройства половой функции; отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии. Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень трансаминаз) была большей при применении дозы 40 мг. Педиатрическая популяция: повышение уровня КК> 10 х ВГН и мышечные симптомы после физических нагрузок или повышения физической активности наблюдались чаще у детей и подростков по сравнению со взрослыми в 52-недельном клиническом испытании (см. раздел «Особенности применения»). С другой стороны, профиль безопасности розувастатина был сходным у детей и подростков по сравнению со взрослыми. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях: сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Лекарственное средство не требует особых температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3, 6 или 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место, Словения.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.