Розувастатин Крка 5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Розувастатин КРКА (Rosuvastatin KRKA)

действующее вещество: розувастатин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка: акрилатный сополимер, макрогол 6000, титана диоксид (Е 171), лактозы моногидрат.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 5 мг: белого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, со скошенными краями и с гравировкой «5» с одной стороны. 10 мг: белого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, со скошенными краями и с гравировкой «10» с одной стороны. 20 мг: белого цвета, круглые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, со скошенными краями. 40 мг: белого цвета, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки в форме капсулы.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A07.

Механизм действия Розувастатин – селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который ограничивает скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень – орган-мишень для снижения уровня холестерина. Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на клеточной поверхности, усиливая усвоение и катаболизм ЛПНП, и это подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), тем самым уменьшая общее количество частиц ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамические эффекты Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также снижает АпоB, ХС-неЛПВП, холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), липопротеиновый триглицеридный комплекс очень низкой плотности (ТГ-ЛПОНП) и повышает АпоA-I (см. таблицу 1). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий холестерин/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоB/АпоA-I.

Таблица 1 Ответ дозы у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIa и IIb) (скорректированное среднее процентное изменение от исходного уровня) Доза N ХС-ЛПНП общий ХС ХС-ЛПВП триглицеридный комплекс ХС-неЛПВП АпoB АпoA-I Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Терапевтический эффект получают в течение 1 недели после начала лечения, и 90 % максимального ответа достигается через 2 недели. Максимальный ответ обычно достигается через 4 недели и сохраняется после этого.

Клиническая эффективность и безопасность Розувастатин эффективен у взрослых с гиперхолестеринемией, с гипертриглицеридемией и без нее, независимо от расы, пола или возраста, и в особых группах населения, таких как диабетики или пациенты с семейной гиперхолестеринемией. Собранные данные фазы III доказывают, что розувастатин эффективен при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП составляет приблизительно 4,8 ммоль/л) до признанных руководящих целей Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); приблизительно 80 % пациентов, получавших 10 мг, достигли показателей EAS по уровню ХС-ЛПНП (<3 ммоль/л). В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали розувастатин от 20 мг до 80 мг в форсированном титровании. Все дозы оказали благоприятное влияние на показатели липидов и достижение целевых уровней. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снижался на 53 %. 33 % пациентов достигли рекомендаций EAS по уровню ХС-ЛПНП (<3 ммоль/л). При силовом титровании в открытом исследовании 42 пациентов (в том числе 8 пациентов с педиатрией) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивали ответ на 20 – 40 мг розувастатина. Среди общей совокупности среднее снижение уровня ЛПНП-22 составило 22 %. В клинических исследованиях с ограниченным количеством пациентов показано, что розувастатин имеет аддитивную эффективность при снижении триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и повышение уровня ХС-ЛПВП при применении в сочетании с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациентов в возрасте от 45 до 70 лет имеют низкий риск ишемической болезни сердца (определяется как риск Фрамингема <10 % за 10 лет) со средним показателем ХС-ЛПНП 4 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (выявленный с помощью толщины комплекса интима-медиа) были рандомизированы к 40 мг розувастатина 1 раз в сутки или плацебо в течение 2 лет. Розувастатин значительно замедлил скорость прогрессирования максимального CIMT для 12 участков сонной артерии по сравнению с плацебо на -0,0145 мм/год (95 % доверительный интервал: 0,0196 до -0,0093; p <0,0001]. Изменение от исходного уровня составило -0,0014 мм/год (0,12 %/год (незначительный)) для розувастатина по сравнению с прогрессией +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p <0,0001)) для плацебо. Еще не было продемонстрировано прямой корреляции между снижением CIMT и уменьшением риска сердечно-сосудистых событий. Популяция, изученная в METEOR, имеет низкий риск ишемической болезни сердца и не представляет целевой популяции 40 мг розувастатина. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией с высоким сердечно-сосудистым риском (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Обоснование применения статинов в первичной профилактике: в исследовании об интервенционной оценке розувастатина (JUPITER) влияние розувастатина на возникновение основных атеросклеротических заболеваний сердечно-сосудистой системы было оценено у 17802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет). Участникам исследования было рандомно назначено плацебо (n=8901) или розувастатин 20 мг 1 раз в сутки (n=8901), за ними вели наблюдение в среднем в течение 2 лет. Концентрация ХС-ЛПНП снижалась на 45 % (р< 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. При специальном анализе подгруппы с высоким риском пациентов с базовым показателем риска по Фрамингему >20 % (1558 пациентов) заметно уменьшилась комбинированная конечная точка сердечно-сосудистой смерти, инсульта и инфаркта миокарда (р=0,028) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение уровня риска в событиях на 1000 пациенто-лет составило 8,8. Общая смертность не изменилась в этой группе высокого риска (p=0,193). При специальном анализе подгруппы с высоким уровнем риска (всего 9302 пациентов) с базовым риском SCORE ≥ 5 % (экстраполировано на включение пациентов в возрасте от 65 лет) заметно уменьшилась комбинированная конечная точка сердечно-сосудистой смерти, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003) при лечении розувастатином против плацебо. Абсолютное снижение уровня риска в событиях составило 5,1 на 1000 пациенто-лет. Общая смертность не изменилась в этой группе высокого риска (p=0,076). В исследовании JUPITER было 6,6 % субъектов розувастатина и 6,2 % субъектов плацебо, прекративших применение исследуемого препарата из-за нежелательного события. Наиболее распространенными нежелательными событиями, приведшими к прекращению лечения, были: миалгия (0,3 % – розувастатин, 0,2 % – плацебо), боль в животе (0,03 % – розувастатин, 0,02 % – плацебо) и высыпания (0,02 % – розувастатин, 0,03 % – плацебо). Наиболее распространенными нежелательными событиями со скоростью, превышающей плацебо или равными инфекции мочевыводящих путей (8,7 % – розувастатин, 8,6 % – плацебо), назофарингит (7,6 % – розувастатин, 7,2 % – плацебо), боль в спине (7,6 % – розувастатин, 6,9 % – плацебо) и миалгия (7,6 % – розувастатин, 6,6 % – плацебо).

Педиатрическая популяция В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176,97 мужчин и 79 женщин) с последующим 40-недельным (n=173,96 мужчин и 77 женщин) открытым, с фазой титрования дозы розувастатина исследованием, пациенты в возрасте 10–17 лет (по шкале Таннера II – V, женского пола не менее 1 года после менархе) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали 5 мг, 10 мг или 20 мг розувастатина или плацебо ежедневно в течение 12 недель, а затем все получали розувастатин ежедневно в течение 40 недель. При вступлении в исследование примерно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % были по шкале Таннера II, III, IV и V соответственно. ХС-ЛПНП снижался на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % при применении розувастатина 5 мг, 10 мг и 20 мг соответственно, по сравнению с 0,7 % при применении плацебо. В конце 40-недельного открытого титрования до заданной точки (дозирование до 20 мг 1 раз в сутки) 70 из 173 пациентов (40,5 %) достигли цели ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л. После 52 недели исследуемого лечения не выявлено влияния на рост, массу тела, индекс массы тела (ИМТ) или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n=176) не подходило для сравнения редких нежелательных событий.

Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 – женского пола, стадия развития по Таннеру <II-V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки. После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет соответственно. Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями следующих вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет. После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии эзетимибом или афересе, продолжали получать это лечение в течение всего исследования. Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р=0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р=0,003) и апоВ (17,1 %, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг. При продолжении открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Абсорбция

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 5 часов после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Распределение

Розувастатин экстенсивно преобразуется в печени, которая является основным центром синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90 % розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается лишь минимальному метаболизму на основе Р450, и этот метаболизм не имеет клинического значения. CYP2C9 был основным изоферментом, участвующим в метаболизме, с 2С19, 3А4 и 2D6, вовлечёнными в меньшей степени. Основными определёнными метаболитами являются метаболиты N-дезметила и лактона. Метаболит N-дезметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин имеет более чем 90 % ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровотоке.

Выведение

Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с фекалиями (состоящими из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Примерно 5 % выводится в неизменённом виде с мочой. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при высокой дозировке. Геометрически средний клиренс плазмы крови составляет примерно 50 литров/час (коэффициент вариации 21,7 %).

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина вовлекает мембранный транспортёр OATP-C. Этот транспортёр важен для выведения розувастатина из печени.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально увеличению дозы. Не наблюдается никаких изменений фармакокинетических параметров после многократного ежедневного применения.

Группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была схожей с фармакокинетикой у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Раса

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) и Cmax розувастатина у представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза средних значений AUC и Cmax. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной расы.

Почечная недостаточность

В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек лёгкое или умеренное заболевание почек не повлияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация в плазме крови увеличилась в 3 раза, а концентрация метаболита N-дезметила по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев – в 9 раз. Концентрация розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих сеансы гемодиализа, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Печёночная недостаточность

В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени не было никаких доказательств повышения экспозиции розувастатина у пациентов с показателями 7 и менее по классификации Чайлд–Пью. Однако повышенная системная экспозиция (не менее чем в 2 раза) наблюдалась у 2 пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлд–Пью.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА AUC розувастатина повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или схожа с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приёма в течение более чем 2 лет наблюдения.

Клинические характеристики.

Лечение гиперхолестеринемии У взрослых, подростков и детей в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным. У взрослых, подростков и детей в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение является неуместным. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений Предотвращение значительных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого осложнения (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Дозы 5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг противопоказаны: - пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому неактивному ингредиенту; - пациентам с заболеванием печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раз выше верхней границы нормы; - пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); - пациентам с миопатией; - пациентам, которые одновременно принимают циклоспорин; - пациентам, которые одновременно принимают софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - пациентам с уже существующими факторами для миотоксических осложнений; - в период беременности или кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции; - детям в возрасте до 6 лет. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны: - пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому неактивному ингредиенту; - пациентам с активным заболеванием печени, включая неизвестное, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и любое повышение трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раз выше верхней границы нормы; - пациентам, которые одновременно принимают циклоспорин; - в период беременности или кормления грудью и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции; - детям; - пациентам с миопатией или уже существующими факторами для миопатии/рабдомиолиза; такие факторы включают: умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин); гипотиреоз; наличие в личном или семейном анамнезе врожденных нарушений со стороны мышц; наличие в анамнезе токсичности со стороны мышц, вызванной другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы или фибратом; алкогольную зависимость; ситуации, когда может быть увеличение уровней в плазме крови (например, тяжелая печеночная недостаточность); азиатское происхождение; одновременное применение фибратов; возраст старше 70 лет.

Влияние одновременно принимаемых лекарственных средств на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для определённых транспортных белков, включая транспортёр печёночного захвата OATP1B1 и эффлюксный транспортёр BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и к повышенному риску миопатии (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и таблицу 1).

Циклоспорин

При одновременном лечении розувастатином и циклоспорином значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раза выше, чем наблюдаемые у здоровых добровольцев (см. таблицу). Розувастатин противопоказан пациентам, получающим сопутствующий циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное введение не влияло на плазменные концентрации циклоспорина.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, сопутствующее применение ингибиторов протеазы может сильно увеличить воздействие розувастатина (см. таблицу). Например, в фармакокинетическом исследовании совместное введение 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев было связано с увеличением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раза соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы может быть рассмотрено после тщательного рассмотрения коррекции дозы розувастатина на основании ожидаемого увеличения экспозиции розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы» и таблицу).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила привело к удвоенному увеличению C max и AUC розувастатина (см. раздел «Особенности применения»). На основании данных специфических исследований взаимодействия не ожидается соответствующего фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом, однако может происходить фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и дозы липидов (≥1 г в сутки) никотиновой кислоты (ниацин) повышают риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, потому что они могут вызывать миопатию, если их назначают самостоятельно. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны при одновременном применении фибрата (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Этим пациентам следует начинать также дозу 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба привело к увеличению в 1,2 раза AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу). Однако фармакодинамическое взаимодействие, с точки зрения нежелательных эффектов, между розувастатином и эзетимибом исключить невозможно (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные средства

Одновременное дозирование розувастатина с антацидной суспензией, содержащей гидроксид алюминия и магния, привело к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был смягчён, когда антацид был применён через 2 часа после приёма Розувастатина КРКА. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина привело к уменьшению AUC0-t на 20 % и снижению C max розувастатина на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано повышением моторики кишечника, вызванным эритромицином.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Следовательно, лекарственные взаимодействия вследствие метаболизма, опосредованного цитохромом Р450, не ожидаются. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу)

Когда необходимо одновременно применять розувастатин с другими лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают воздействие розувастатина, дозы розувастатина следует скорректировать. Необходимо начинать с дозы розувастатина 5 мг 1 раз в сутки, если ожидаемое увеличение AUC примерно в 2 раза или выше. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать так, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина, скорее всего, не превышала дозу 40 мг суточного розувастатина, принятую без взаимодействия лекарственных средств, например, доза 20 мг розувастатина с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза) и доза 10 мг розувастатина с комбинацией атазанавир/ритонавир (3,1-кратное увеличение).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более, чем в 2 раза

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменения AUC розувастатина*

Софосбувир / велпатасвир / воксилапревир (400 мг-100 мг-100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 7, 4 раза

Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев | 10 мг один раз в сутки, 10 дней | ↑ 7, 1 раза

Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ 5,2 раза

Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ 3,8 раза

Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 3,1 раза

Велпатасвир 100 мг один раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ 2,7 раза

Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки/ дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ 2,6 раза

Терифлуномид | Данные отсутствуют | ↑ 2,5 раза

Грazопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 2,3 раза

Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней | 5 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ 2,2 раза

Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней | 20 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ 2,1 раза

Капматиниб 400 мг дважды в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ 2,1 раза

Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часов | 20 мг, однократная доза | ↑ 2 раза

Фостаматиниб 100 мг дважды в день | 20 мг, однократная доза | ↑ 2,0 раза

Фебуксостат 120 мг один раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,9 раза

Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↑ 1,9 раза

Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменения AUC розувастатина*

Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,6 раза

Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней | 10 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ 1,5 раза

Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,4 раза

Дронедарон 400 мг дважды в сутки | Данные отсутствуют | ↑ 1,4 раза

Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,4 раза **

Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней | 10 мг один раз в сутки, 14 дней | ↑ 1,2 раза **

Снижение AUC розувастатина

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменения AUC розувастатина*

Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↓ 20%

Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней | 20 мг, однократная доза | ↓ 47%

*Данные, представленные как изменение в х раз, являются соотношением между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, являются % разницей относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение – ↓.

**Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице приведено наиболее значимое соотношение.

Следующие лекарственные средства или их комбинации не имели клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: Алеглитазар 0,3 мг 7 дней дозирования; Фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней; Флуконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 11 дней; Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней; Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки 7 дней; Рифампицин 450 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней; Силимарин 140 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней.

Влияние розувастатина на одновременно применяемые лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начатое лечение или дозирование Розувастатином КРКА у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), может привести к увеличению международного нормализованного отношения (MHO). Прекращение или снижение титрования Розувастатином КРКА может привести к снижению MHO. В таких ситуациях желателен соответствующий мониторинг MHO.

Пероральная контрацепция/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов привело к увеличению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Эти повышенные уровни в плазме крови следует учитывать при выборе доз пероральных контрацептивов. Нет фармакокинетических данных у пациентов, принимающих одновременно розувастатин и ЗГТ, поэтому подобный эффект нельзя исключить. Однако комбинация широко применялась у женщин в клинических испытаниях и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

На основании данных специфических исследований взаимодействия не ожидается клинически значимого взаимодействия с дигоксином.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может быть увеличен при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о рабдомиолизе (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если необходимо лечение системной фузидовой кислотой, лечение розувастатином следует прекратить на протяжении всего периода применения фузидовой кислоты. Также см. раздел «Особенности применения».

Лопинавир/ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC (0-24) и Смах для розувастатина соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучалось.

Тикагрелор

Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. В некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функцию почек и КФК.

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия в педиатрической популяции неизвестна.

Влияние на почки У пациентов, принимавших лекарственное средство Розувастатин КРКА в высоких дозах, особенно в дозе 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определяемой по «тесту-полоске»), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 30 или 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно. Влияние на скелетную мускулатуру Поражения скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко – рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении любых доз Розувастатина КРКА, а особенно при дозах больше 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением Розувастатина КРКА, в постмаркетинговый период встречались чаще при дозе 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющейся стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкиназы, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами. В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. «Побочные реакции»). При обострении симптомов применение розувастатина следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при повторном приеме того же или другого статина. Определение уровня креатинфосфокиназы (КФК) Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут мешать интерпретации результатов. Если исходный уровень КФК значительно повышен (более чем в 5 раз от верхней границы нормы (ВГН)), в течение 5-7 дней необходимо провести дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень, который более чем в 5 раз превышает ВГН, начинать лечение не следует. Перед лечением Розувастатин КРКА, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся: · нарушение функции почек; · гипотиреоз; · наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; · наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами; · злоупотребление алкоголем; · возраст >70 лет; · ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови; · одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо сравнить риск и возможную пользу от применения препарата, также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительно повышенном исходном уровне КФК (>5 × ВГН). В период лечения Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровень КФК. Необходимо прекратить лечение, если уровень КФК значительно повышен (>5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровень КФК ≤ 5 × ВГН). Если симптомы проходят, уровень КФК возвращается к норме, Розувастатин КРКА или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется. Существуют очень редкие сообщения об иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами, включая розувастатин. Клинически ИОНМ характеризуется слабостью мышц проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы (КК) в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами. В исследованиях у небольшого количества пациентов, принимавших Розувастатин КРКА и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечено. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе с гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеаз и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому Розувастатин КРКА не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении Розувастатина КРКА с фибратами или ниацином следует сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение Розувастатина КРКА в дозе 30 или 40 мг и фибратов противопоказано. Розувастатин не следует применять одновременно с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в сочетании (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует предупредить, чтобы они немедленно обратились к врачу, если испытывают любые симптомы мышечной слабости, боли или болевой чувствительности. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда требуется длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения статина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением. Розувастатин КРКА не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые вызывают развитие миопатии или повышают риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги). Влияние на печень Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розувастатин КРКА следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Функцию печени рекомендовано проверить перед началом применения препарата и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает ВГН, применение Розувастатина КРКА следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышении уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение Розувастатина КРКА. Раса В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов азиатской расы по сравнению с европейцами (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакокинетика»). Ингибиторы протеаз Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у пациентов, получавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеаз в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу снижения липидов при применении розувастатина у ВИЧ-пациентов, получающих ингибиторы протеаз, так и потенциал повышения плазменных концентраций розувастатина при инициации и титровании доз розувастатина у пациентов, получавших ингибиторы протеаз. Одновременное применение с ингибиторами протеаз не рекомендуется, если не будет скорректирована доза розувастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Непереносимость лактозы Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат. Интерстициальное заболевание легких Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов следует прекратить. Сахарный диабет Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов, имеющих высокий риск возникновения диабета в будущем, могут вызывать уровень гипергликемии, если формальная помощь при диабете целесообразна. Однако этот риск перевешивает снижение сосудистого риска статинами, поэтому не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Пациентов с риском (глюкоза натощак 5,6 - 6,9 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м 2, повышение триглицеридов, гипертензия) следует контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями. В исследовании JUPITER сообщалось, что общая частота сахарного диабета составила 2,8 % у розувастатина и 2,3 % у плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак 5,6 - 6,9 ммоль/л. Тяжелые кожные побочные реакции При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. При назначении пациентам следует сообщить о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этой реакции, применение розувастатина следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента возникла такая серьезная реакция, как ССД или DRESS при применении розувастатина, нельзя возобновлять лечение пациента этим препаратом. Дети Оценка линейного роста (роста), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Розувастатин КРКА противопоказан в период беременности и грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического воздействия на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить. Поскольку другой лекарственный препарат этого класса попадает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которым требуется лечение розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от грудного вскармливания. Существуют ограниченные данные из опубликованных отчетов, свидетельствующие о попадании розувастатина в грудное молоко человека. Розувастатин попадает в молоко крыс. Вследствие механизма действия розувастатина существует потенциальный риск побочных реакций у младенцев. Розувастатин противопоказан в период лактации. Фертильность Нет данных о влиянии розувастатина на фертильность.

Исследования по определению влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами не проводились. Если исходить из фармакодинамических свойств розувастатина, то вероятность такого влияния незначительна. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой следует придерживаться и в течение лечения. Дозу нужно подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, применяя действующие согласованные рекомендации. Розувастатин КРКА можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи. Таблетку глотать целиком, запивая водой. Таблетку не следует разжевывать или измельчать. Лечение гиперхолестеринемии Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг или 10 мг, перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые ранее не применяли статины, так и для пациентов, которые до этого применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов и будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. далее). При необходимости через 4 недель дозу можно увеличить до следующей. Поскольку при применении дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах, титровать дозу до 30 мг или до 40 мг следует только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в том числе у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при применении дозы 20 мг и которые должны находиться под регулярным наблюдением. В начале применения дозы 30 мг или 40 мг рекомендуется наблюдение специалиста. Профилактика сердечно-сосудистых событий В исследовании снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата составляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и соблюдать рекомендации по дозированию при лечении гиперхолестеринемии. Применение пациентам пожилого возраста Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте от 70 лет составляет 5 мг. Иной коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. Дозирование для пациентов с нарушениями функции почек Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушениями функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 30 мг и 40 мг противопоказана пациентам с нарушениями функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек применение лекарственного средства Розувастатин КРКА противопоказано в любых дозах. Дозирование для пациентов с нарушениями функции печени Не наблюдалось повышения системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлд-Пью. Однако усиление системной экспозиции отмечалось у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Розувастатин КРКА противопоказан к применению пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени наблюдалось повышение экспозиции розувастатина, поэтому им применять Розувастатин КРКА в дозе выше 10 мг следует с осторожностью. Раса Повышенная системная экспозиция наблюдается у азиатских субъектов (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг для пациентов азиатского происхождения. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны этим пациентам. Генетические полиморфизмы Известны конкретные типы генетических полиморфизмов, которые могут привести к усилению действия розувастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам, которые, как известно, имеют такие специфические виды полиморфизмов, рекомендуется более низкая суточная доза розувастатина. Дозирование у пациентов, склонных к миопатии Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг у пациентов, склонных к миопатии (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны некоторым из этих пациентов (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующая терапия Розувастатин является субстратом различных белков-транспортеров (например, OATP1B1 и BCRP). Риск возникновения миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении Розувастатина КРКА с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать плазменную концентрацию розувастатина вследствие взаимодействия с этими транспортерными белками (например, циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). По возможности следует рассмотреть альтернативные препараты и, если необходимо, рассмотреть возможность временного прекращения терапии розувастатином. В ситуациях, когда совместное применение этих лекарственных средств с розувастатином неизбежно, следует тщательно рассмотреть пользу и риск одновременного лечения и корректировку дозирования розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Застосування лекарственного средства детям должно проводиться только специалистом. Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂II-V). Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки. · Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 10 мг в этой популяции не изучались. · Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не изучались. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предшествующего применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Опыт лечения этой популяции в дозах более 20 мг ограничен. Таблетки по 40 мг не применяют детям. Дети в возрасте до 6 лет. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, розувастатин не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Специфического лечения при передозировке нет. Лечение симптоматическое. При необходимости проводят поддерживающие мероприятия. Следует проверить уровни КФК и провести тест на функциональность печени. Польза от проведения гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции, наблюдаемые при применении Розувастатина КРКА, обычно слабые и транзиторные. Со стороны крови: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, в том числе ангионевротический отёк. Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет 1,2. Психические расстройства: депрессия. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, полиневропатия, потеря памяти, периферическая нейропатия, нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары), миастения гравис. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, диспноэ. Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): запор, тошнота, боль в животе, панкреатит, диарея. Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха, гепатит, повышение активности печёночных трансаминаз. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, высыпания и крапивница, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: миалгия, миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз, волчаноподобный синдром, разрыв мышц, артралгия, иммуноопосредованная некротическая миопатия, заболевания сухожилий, иногда осложнённые их разрывом. Со стороны мочевыделительной системы: гематурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: гинекомастия. Со стороны органов зрения: глазная миастения. Общие расстройства: астения, отёки. 1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций зависит от дозы.

Влияние на почки: у пациентов, принимавших Розувастатин КРКА, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определяемой с помощью «тест-полоски»). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более были зарегистрированы через некоторое время у <1 % пациентов, принимавших розувастатин в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. По данным исследований, на сегодня не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. Гематурия, наблюдавшаяся у пациентов, принимавших розувастатин, по данным, имела низкую частоту.

Влияние на скелетную мускулатуру: изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), редко – рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без неё, наблюдались при применении любых доз Розувастатина КРКА, особенно при применении доз >20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, иногда ассоциированных с почечной недостаточностью, сообщалось при применении розувастатина, а также других статинов. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровня КФК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровень КФК повышен (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить.

Влияние на печень: как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При применении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных явлениях: депрессия. Нарушения сна, в том числе бессонница и ночные кошмары. Расстройства половой функции. Отдельные случаи интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительной терапии. Частота случаев рабдомиолиза, серьёзных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень трансаминаз) была большей при применении дозы 40 мг.

Педиатрическая популяция: повышение уровня КК > 10 х ВГН и мышечные симптомы после физических нагрузок или повышения физической активности наблюдались чаще у детей и подростков по сравнению со взрослыми в 52-недельном клиническом исследовании (см. раздел «Особенности применения»). С другой стороны, профиль безопасности розувастатина был схожим у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях: сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Лекарственное средство не требует особых температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3, 6 или 9 блистеров в картонной коробке.

За рецептом

КРКА, д.д., Ново место, Словения.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.