Розувастатин IC 10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РОЗУВАСТАТИН ИС

активное вещество: розувастатин; 1 таблетка содержит розувастатина кальция 5,2 мг (в пересчёте на розувастатин 5 мг) или розувастатина кальция 10,4 мг (в пересчёте на розувастатин 10 мг), или розувастатина кальция 20,8 мг (в пересчёте на розувастатин 20 мг), или розувастатина кальция 41,6 мг (в пересчёте на розувастатин 40 мг); вспомогательные вещества: MicroceLac ® 100 (лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая), кальция гидрофосфат дигидрат, кросповидон, натрия гидрокарбонат, магния стеарат, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е 171), триацетин, полисорбат.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые плёночной оболочкой, белого цвета.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Розувастатин. Код АТХ С10А А07.

Механизм действия

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровня холестерина. Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также уменьшает уровень аполипопротеина В (АпоВ), холестерина, не связанного с липопротеинами высокой плотности (ХС-неЛПВП), ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I) (см. табл. 1). Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Таблица 1 Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза | N | ХС-ЛПНП | Общий ХС | ХС-ЛПВП | ТГ | ХС-неЛПВП | АпоВ | АпоА-I Плацебо | 13 | 7 | 5 | 3 | 3 | 7 | 3 | 0 5 | 17 | 45 | 33 | 13 | 35 | 44 | 38 | 4 10 | 17 | 52 | 36 | 14 | 10 | 48 | 42 | 4 20 | 17 | 55 | 40 | 8 | 23 | 51 | 46 | 5 40 | 18 | 63 | 46 | 10 | 28 | 60 | 54 | 0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала терапии лекарственным средством, 90 % максимального эффекта – через 2 недели. Максимальный терапевтический ответ обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией – с гипертриглицеридемией или без нее – независимо от расы, пола или возраста, а также в лечении пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией. По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровень ХС-ЛПНП у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП приблизительно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших розувастатин в дозе 10 мг, удалось достичь нормативного целевого уровня ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л). В большом исследовании с участием 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы, отмечали благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней при применении всех доз. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) уровень ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов был достигнут нормативный уровень ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л). В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг изучали у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %. В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдали аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровня ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (никотиновой кислотой) (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациентов в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемской шкале < 10 % в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом [определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)] были рандомизированы в две группы и принимали 1 один раз в сутки либо розувастатин в дозе 40 мг, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значимо замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал - 0,0196, - 0,0093; p < 0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год [-0,12 %/год (статистически незначимо)] в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год [1,12 %/год (p < 0,0001)] в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска сердечно-сосудистых нарушений продемонстрировано не было. В это исследование были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании JUPITER (Обоснование применения статинов для первичной профилактики: интервенционное исследование розувастатина) влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет). Участники исследования были случайным образом рандомизированы в две группы и принимали 1 один раз в сутки либо розувастатин в дозе 20 мг (n = 8901), либо плацебо (n = 8901) в среднем в течение 2 лет. Концентрация ХС-ЛПНП уменьшилась на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. По результатам post-hoc анализа в данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением > 20 % по Фрамингемской шкале (1558 участников) отмечали значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть вследствие сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,028), в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. Абсолютное снижение риска, выраженного по частоте событий, составило 8,8 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным в этой подгруппе высокого риска (р = 0,193). По результатам post-hoc анализа в данных подгруппы высокого риска (9302 участников всего) с исходным значением ≥ 5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников старше 65 лет) отмечали значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть вследствие сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,0003), в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. Абсолютное снижение риска, выраженного по частоте событий, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р = 0,076). В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приема розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения, были миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % – плацебо), абдоминальная боль (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % – плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % – плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % – плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % – плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % – плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % – плацебо).

Дети

В двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176; 97 участников мужского и 79 – женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173; 96 участников мужского и 77 – женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–V стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг в сутки либо плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования приблизительно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и приблизительно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно. Уровень ХС-ЛПНП уменьшился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо. В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составила 20 мг 1 раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л. После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, индекс массы тела (ИМТ) или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n = 176) не приемлемо для сравнения редких нежелательных явлений.

Эффективность и безопасность применения розувастатина также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского и 110 – женского пола, < II–V стадии развития по Таннеру). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг 1 раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до максимальной дозы 20 мг 1 раз в сутки. После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное методом наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы – от 6 до < 10 лет, от 10 до < 14 лет и от 14 до < 18 лет – среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное методом наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) соответственно. Результатом применения розувастатина в дозах 5, 10 и 20 мг были также статистически значимые средние изменения следующих вторичных переменных липидов и липопротеинов по сравнению с исходными показателями: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ, АпоВ/АпоА-I. Изменения каждого из этих показателей демонстрировали улучшение липидных реакций и сохранялись в течение 2 лет. После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрестном исследовании изучали эффективность применения розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, в ходе которой пациенты принимали розувастатин в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали розувастатин в дозе 20 мг. Пациенты, находившиеся на терапии эзетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение на протяжении всего исследования. Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдали статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р = 0,003) и АпоВ (17,1 %, р = 0,024). Также наблюдали снижение уровня ТГ, соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующим 6-недельным применением плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг. Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 % до 90 недель. В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдали в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований применения розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Всасывание Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 5 часов после перорального приёма. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %. Распределение Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Метаболизм Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является неспецифичным субстратом для метаболизма, опосредованного ферментами цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6. Основными определёнными метаболитами являются N-десметильный и лактоновый метаболиты. N-десметильный метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Выведение Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (вместе всосавшееся и невсосавшееся действующее вещество), остальное выводится с мочой (примерно 5 % – в неизменённом виде). Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса розувастатина составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации – 21,7 %). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печёночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортёра OATP-C, который играет важную роль в печёночной элиминации розувастатина. Линейность Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не меняются. Особые группы пациентов Возраст и пол Клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых не наблюдали. Экспозиция розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была сходной или ниже по сравнению с экспозицией у взрослых пациентов с дислипидемией (см. подраздел «Дети» этого раздела). Раса Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) примерно вдвое выше, чем у представителей европеоидной расы; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас. Почечная недостаточность В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений концентрации розувастатина или N-десметильного метаболита в плазме крови у пациентов с нарушениями лёгкой или умеренной степени тяжести отмечено не было. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови была в 3 раза выше, а концентрация N-десметильного метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Печёночная недостаточность В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени признаков повышенной экспозиции розувастатина у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлд–Пью, выявлено не было. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд–Пью системная экспозиция розувастатина была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыта применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлд–Пью, нет. Генетический полиморфизм Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. Отдельные формы полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA ассоциированы с повышением экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина. Дети Два исследования фармакокинетики розувастатина (в лекарственной форме таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция розувастатина у детей сходна или ниже по сравнению с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в зависимости от дозы и продолжительности приёма в течение более чем 2 лет наблюдений. Клинические характеристики.

Лечение гиперхолестеринемии. Взрослым, подросткам и детям от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным. Взрослым, подросткам и детям от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидснижающим средствам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случае, когда такое лечение является нецелесообразным.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений. Для предотвращения значительных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого осложнения (см. раздел «Фармакологические свойства»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Гиперчувствительность к розувастатину или к любому другому компоненту лекарственного средства. Заболевания печени в активной фазе, в том числе стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение трансаминаз в сыворотке, в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы (ВГН). Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин). Миопатия. Одновременное применение комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение циклоспорина. Период беременности или грудного вскармливания. Лекарственное средство противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции. Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: – умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл мл/мин); – гипотиреоз; – наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; – наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; – злоупотребление алкоголем; – ситуации, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови; – принадлежность к монголоидной расе; – сопутствующее применение фибратов (см. разделы «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Влияние сопутствующих лекарственных средств на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе транспортера печёночного захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, которые ингибируют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» (таблица 2), «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение розувастатина не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно повышать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы розувастатина с учётом ожидаемого роста его экспозиции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» (таблица 2), «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты) (≥ 1 г/сутки) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, потому что они могут вызывать миопатию при применении отдельно. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащими гидроксид алюминия и магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при применении антацидных средств через 2 часа после применения розувастатина. Клиническую значимость этого взаимодействия не изучали.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а C max – на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является неспецифическим субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдали клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Тикагрелор

Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, повышая риск его кумуляции. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинкиназы (КК) и развитию рабдомиолиза.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 2)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция (AUC) розувастатина возрастёт примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приёме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с ним; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу розувастатина снижать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до дозы, превышающей 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменения AUC розувастатина*

Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) | 1 раз в сутки, 15 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 7,4 раза

Циклоспорин от 75 мг 2 раза в сутки до 200 мг 2 раза в сутки, 6 месяцев | 10 мг | 1 раз в сутки, 10 дней | ↑ в 7,1 раза

Даролутамид | 600 мг 2 раза в сутки, 5 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ в 5,2 раза

Регорафениб | 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ в 3,8 раза

Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг | 1 раз в сутки, 8 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 3,1 раза

Велпатасвир 100 мг | 1 раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2,7 раза

Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг | 1 раз в сутки/ дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ в 2,6 раза

Терифлуномид | Данные отсутствуют | | ↑ в 2,5 раза

Глекапревир 200 мг/элбасвир 50 мг | 1 раз в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2,3 раза

Гразопревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг | 1 раз в сутки, 7 дней | 5 мг | 1 раз в сутки, 7 дней | ↑ в 2,2 раза

Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг | 2 раза в сутки, 17 дней | 20 мг | 1 раз в сутки, 7 дней | ↑ в 2,1 раза

Капматиниб 400 мг | 2 раза в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2, 1 раза

Клопидогрель | 300 мг однократная нагрузочная доза, затем 75 мг через 24 часа | 20 мг, однократная доза | ↑ в 2,0 раза

Фостаматиниб 100 мг | 2 раза в день | 20 мг, однократная доза | ↑ в 2,0 раза

Фебуксостат 120 мг | 1 раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1,9 раза

Гемфиброзил 600 мг | 2 раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↑ в 1,9 раза

Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменения AUC розувастатина*

Елтромбопаг 75 мг | 1 раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1,6 раза

Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг | 2 раза в сутки, 7 дней | 10 мг | 1 раз в сутки, 7 дней | ↑ в 1,5 раза

Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг | 2 раза в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1,4 раза

Дронедарон 400 мг | 2 раза в сутки | Данные отсутствуют | ↑ в 1,4 раза

Итраконазол 200 мг | 1 раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1,4 раза **

Эзетимиб 10 мг | 1 раз в сутки, 14 дней | 10 мг | 1 раз в сутки, 14 дней | ↑ в 1,2 раза **

Снижение AUC розувастатина

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменения AUC розувастатина*

Эритромицин 500 мг | 4 раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↓ на 20 %

Байкалин 50 мг | 3 раза в сутки, 14 дней | 20 мг, однократная доза | ↓ на 47 %

* Данные, представленные как изменение в «х» раз, являются соотношением между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, являются % разницей относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено значком «↑», уменьшение – «↓».

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 2 указано наиболее значимое соотношение.

Такие лекарственные средства/комбинации не оказывали клинически значимого влияния на AUC розувастатина при их сопутствующем применении: а леглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки, 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки, 11 дней; фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз в сутки, 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки, 5 дней.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале терапии розувастатином или при увеличении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такие повышения концентраций в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данные о фармакокинетике розувастатина и препаратов гормонозаместительной терапии при их сопутствующем применении отсутствуют, поэтому нельзя исключать подобного эффекта при применении такой комбинации. Однако комбинация широко применялась женщинами в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследований взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводили. Риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза, может быть увеличен при сопутствующем применении препаратов фузидовой кислоты системного действия со статинами. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамического или фармакокинетического, либо обоих видов взаимодействия одновременно) пока не выяснен. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших эту комбинацию лекарственных средств. Если применение препарата фузидовой кислоты системного действия необходимо, лечение розувастатином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Также см. раздел «Особенности применения».

Дети

Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Влияние на почки Протеинурия преимущественно канальцевого происхождения, выявленная при анализе с помощью тест-полосок, наблюдалась у пациентов, принимавших более высокие дозы розувастатина, в том числе 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях розувастатина выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек. Влияние на скелетную мускулатуру Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгию, миопатию и изредка рабдомиолиз, наблюдали у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечали при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период выше при применении дозы 40 мг. Уровень креатинкиназы Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, начинать применение лекарственного средства не следует. Перед началом лечения Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: – нарушение функции почек; – гипотиреоз; – наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц; – наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; – злоупотребление алкоголем; – возраст > 70 лет; – ситуации, которые могут привести к повышению уровня розувастатина в плазме (см. разделы «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»); – сопутствующее применение фибратов. У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 × ВГН), лечение начинать не следует. В период лечения Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщить врачу о возникших мышечных болях, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровень КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (> 5 × ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КК ≤ 5 × ВГН). При исчезновении симптомов и нормализации уровня КК можно возобновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровень КК у асимптоматических пациентов нет необходимости. Очень редко сообщали о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в сыворотке, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов. В нескольких случаях сообщали, что лечение статинами вызывало возникновение de novo или приводило к обострению уже имеющейся миастении гравис или глазной формы миастении (см. раздел «Побочные реакции»). Применение лекарственного средства Розувастатин ИС следует прекратить в случае усиления симптомов. Сообщали о рецидивах после повторного применения того же или другого статина. В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечали у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, с циклоспорином, ниацином (никотиновой кислотой), азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейших изменений уровней липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином (никотиновой кислотой) следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Розувастатин не следует применять одновременно с препаратами фузидовой кислоты системного действия или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, у которых применение препаратов фузидовой кислоты системного действия считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Сообщали о случаях рабдомиолиза (в том числе несколько случаев с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью, если они испытывают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима длительная терапия препаратами фузидовой кислоты системного действия, например для лечения тяжелых инфекционных заболеваний, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать в каждом конкретном случае и осуществлять под тщательным медицинским контролем. Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, масштабное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые судороги). Влияние на печень Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяцев после него. Применение розувастатина следует прекратить или необходимо уменьшить дозу, если уровни трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раз превышают верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровней трансаминаз печени) в постмаркетинговый период выше при применении дозы 40 мг. В постмаркетинговый период применение розувастатина изредка сопровождалось сообщениями о случаях печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом, у пациентов, принимавших статины, в частности розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить применение розувастатина. Если других причин не выявлено, не следует возобновлять лечение розувастатином. У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию розувастатином. Тяжелые кожные побочные реакции При применении розувастатина сообщали о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона и индуцированную лекарственным средством реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом терапии лекарственным средством Розувастатин ИС пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций. Во время лечения необходимо тщательно наблюдать состояние пациентов на предмет появления этих характерных симптомов. При появлении симптомов, указывающих на тяжелые кожные побочные реакции, следует немедленно прекратить прием лекарственного средства и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента в связи с применением лекарственного средства Розувастатин ИС развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса – Джонсона или DRESS-синдром, такому пациенту возобновлять лечение препаратом нельзя. Расовая принадлежность Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции розувастатина у пациентов монголоидной расы примерно в 2 раз по сравнению с представителями европеоидной расы (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Ингибиторы протеазы Повышенную системную экспозицию розувастатина наблюдали у лиц, применявших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в комбинации с ритонавиром. Следует оценить как пользу от снижения уровней липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у этой группы пациентов. Одновременное применение розувастатина с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Непереносимость лактозы Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять данное лекарственное средство. Интерстициальная болезнь легких При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщали о единичных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить. Сахарный диабет Некоторые факты свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным руководствам. В клиническом исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % – в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль ммоль/л. Дети Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакологические свойства»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 × ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдали чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Лекарственный препарат противопоказан в период беременности или грудного вскармливания. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения розувастатина в период беременности. Данные исследований на животных о токсическом влиянии на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения лекарственного средства Розувастатин ИС, лечение следует немедленно прекратить. Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении розувастатина в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводили. Однако, учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, маловероятно, что лекарственное средство будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями действующих общепринятых руководств. Лекарственный препарат Розувастатин ИС можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи. Лечение гиперхолестеринемии Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые ранее не применяли статины, так и для пациентов, переведенных на прием розувастатина с приема другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровень холестерина у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недель (см. раздел «Фармакологические свойства»). Учитывая, что на фоне применения лекарственного препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до 40 мг следует только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в том числе пациентам с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). В начале приема лекарственного препарата в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение врача. Профилактика сердечно-сосудистых нарушений В исследовании по снижению риска сердечно-сосудистых событий розувастатин применяли в дозе 20 мг в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты пожилого возраста Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Иная коррекция дозы в связи с возрастом не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Пациентам с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг таким пациентам противопоказана. Применение розувастатина пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»). Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с нарушениями функции печени, оцениваемыми в 7 или менее баллов по шкале Чайлд‒Пью, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдали. Однако у пациентов с нарушениями в 8 и 9 балла по шкале Чайлд‒Пью системная экспозиция возрастала (см. раздел «Фармакологические свойства»). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыта применения розувастатина пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлд‒Пью, нет. Розувастатин противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе (см. раздел «Противопоказания»). Расовая принадлежность У пациентов монголоидной расы наблюдали повышенную системную экспозицию розувастатина (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Доза 40 мг таким пациентам противопоказана. Генетический полиморфизм Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина. Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при сопутствующем применении розувастатина с определенными лекарственными препаратами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например с циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Если это возможно, следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных препаратов и при необходимости временно прервать терапию розувастатином. Если сопутствующего применения этих лекарственных препаратов с розувастатином избежать невозможно, следует тщательно оценить соотношение польза/риск одновременного применения лекарственных препаратов и соответствующим образом скорректировать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение лекарственного средства детям должно проводиться только специалистом. Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (˂ II‒V стадии развития по Таннеру) Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки. • Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5‒10 мг перорально 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах свыше 10 мг пациентам этой популяции не изучали. • Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5‒20 мг перорально 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах свыше 20 мг пациентам этой популяции не изучали. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг 1 раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза составляет 5‒10 мг 1 раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предшествующего применения статинов. Повышать дозу до максимальной ‒ 20 мг 1 раз в сутки ‒ следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Опыт применения розувастатина в дозах свыше 20 мг пациентам этой популяции ограничен. Таблетки по 40 мг детям не применяют. Дети в возрасте до 6 лет Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучали. Поэтому лекарственное средство не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Специфического лечения передозировки нет. Лечение должно быть симптоматическим, при необходимости следует проводить поддерживающие мероприятия. Нужно проводить мониторинг функции печени и уровней креатинкиназы. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Небелательные реакции, отмечаемые при применении розувастатина, обычно легкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, выбыли из исследования из-за небелательных реакций. Ниже приведен профиль небелательных реакций, связанных с применением розувастатина, по данным клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения. Небелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам. По частоте небелательные реакции распределены следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестной частоты (невозможно оценить по имеющимся данным). Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; очень редко – полиневропатия, потеря памяти; частота неизвестна – периферическая невропатия, нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары), миастения гравис. Со стороны органа зрения: частота неизвестна – глазная форма миастении. Со стороны психики: частота неизвестна – депрессия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор, тошнота, абдоминальная боль; редко – панкреатит; частота неизвестна – диарея. Со стороны гепатобилиарной системы: редко – повышение уровней печеночных трансаминаз; очень редко – желтуха, гепатит. Со стороны эндокринной системы: часто – сахарный диабет [частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)]. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна – кашель, одышка. Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна – синдром Стивенса – Джонсона, индуцированная лекарственным средством реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: часто – миалгия; редко – миопатия (в том числе миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц; очень редко – артралгия; частота неизвестна – нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия. Со стороны почек и мочевыводящей системы: очень редко – гематурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – гинекомастия. Общие расстройства: часто – астения; частота неизвестна – отек. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота небелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы. Влияние на почки Протеинурию преимущественно канальцевого происхождения, выявленную в результате анализа тест-полосками, наблюдали у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от 0 или следов до значения «++» или более наблюдали у < 1 % пациентов в некоторые временные точки при применении розувастатина в дозах 10 и 20 мг и примерно у 3 % – в дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания белка в моче от 0 или следов до значения «+» наблюдали при применении розувастатина в дозе 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или протеинурия исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодня не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. На фоне применения розувастатина отмечали случаи гематурии; по данным клинических исследований их частота незначительна. Влияние на скелетную мускулатуру Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в частности миозит) и изредка рабдомиолиз, в том числе с острой почечной недостаточностью, отмечали при применении розувастатина в любых дозах, особенно > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдали дозозависимый рост уровня креатинкиназы; в большинстве случаев явление было незначительным, бессимптомным и временным. Если уровень КК повышен (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на печень Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение уровней трансаминаз; в большинстве случаев явление было незначительным, бессимптомным и временным. На фоне применения некоторых статинов отмечали такие небелательные явления, как нарушение половой функции; отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»). Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении розувастатина в дозе 40 мг. Дети Повышение уровня креатинкиназы > 10 × ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдали чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей был схожим с таковым у взрослых. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в упаковке.

Вы не предоставили текст для перевода. Пожалуйста, вставьте секцию инструкции на украинском языке, которую нужно перевести на русский, и я переведу её, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде.

Общество с дополнительной ответственностью «ИНТЕРХИМ».

Украина, 65025, г. Одесса, 21-й км. Старокиевской дороги, 40-А.