Розувасін 10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РОЗУВАСИН (ROSUVASYN)

действующие вещества: розувастатин; 1 таблетка содержит розувастатина 10 мг, или 20 мг, или 40 мг (в виде розувастатина кальция); вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный; пленочная оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза; гидроксипропилцеллюлоза; полиэтиленгликоль; титана диоксид (Е 171); железа оксид красный (Е 172) (для 10, 20 и 40 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 10 мг – розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «10» на одной стороне; таблетки 20 мг – розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «20» на одной стороне; таблетки 40 мг – розовые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «40» на одной стороне.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А07.

Механизм действия

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А в мевалонат, предшественник холестерина (ХС). Основным местом действия розувастатина является печень, которая играет ключевую роль в регуляции уровня холестерина. Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к подавлению синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего ХС и триглицеридов (ТГ), несколько увеличивает количество ХС-липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он уменьшает количество аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I) (таблица 1), уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПНП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.

Таблица 1 Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза | N | ХС-ЛПНП | Общий ХС | ХС-ЛПВП | ТГ | ХС-неЛПВП | АпоВ | АпоA-I Плацебо | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 10 | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 20 | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 40 | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и поддерживается в течение лечения.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией – с гипертриглицеридемией или без нее – независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как больные диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией. По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л). В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние препарата на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечалось при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП уменьшился на 53 %. У 33 % пациентов были достигнуты нормативные уровни ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л). В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение розувастатина в дозах 20-40 мг изучали у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП уменьшился в среднем на 22 %. В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациентов в возрасте 45-70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (ИБС) (определенным как риск по Фрамингемской шкале <10 % в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии – ТКИМСА) были рандомизированы в две группы и принимали 1 раз в сутки или 40 мг розувастатина, или плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p<0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ИБС, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет). Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n=8 901) или розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=8 901) и наблюдались в среднем в течение 2 лет. Концентрации холестерина-ЛПНП уменьшились на 45 % (p<0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20 % по Фрамингемской шкале (1 558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей летальный исход от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска составило 8,8 случая на 1 000 пациенто-лет. Показатель общей летальности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р=0,193). В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участников всего) с исходным значением ≥ 5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей летальный исход от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте событий, составило 5,1 случая на 1 000 пациенто-лет. Показатель общей летальности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р=0,076).

В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приема розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого препарата из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения, были: миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % – плацебо), абдоминальная боль (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % – плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % – плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % – плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % – плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % – плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % – плацебо).

Дети

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 участников мужского и 79 – женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n=173, 96 участников мужского и 77 – женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10-17 лет (на II–IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее чем 1 год назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сутки или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30 % пациентов были в возрасте 10-13 лет и примерно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно. Уровень ХС-ЛПНП уменьшился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо. К концу 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг 1 раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л. После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено какого-либо влияния на рост, массу, ИМТ или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Опыт клинического исследования детей и подростков ограничен, и долгосрочные эффекты розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны. Это исследование (n=176) не приемлемо для сравнения редких нежелательных явлений.

Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского и 110 – женского пола, стадия развития по Таннеру <II–V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки. После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное методом наименьших квадратов, составило –43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). В каждой возрастной группе среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное методом наименьших квадратов, составило –43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), –45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и –35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет соответственно. Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями следующих вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ, АпоВ/АпоА-I. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет. После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ [индекс массы тела] или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, получавшие терапию эзетимибом или аферезом, продолжали это лечение в течение всего исследования. Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Отмечалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р = 0,003) и АпоВ (17,1 %, р = 0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг. Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 пациентов снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от –12,1 % до –21,3 % до 90 недель.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований применения розувастатина для лечения во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» в отношении применения детям).

Всасывание и распределение

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после приёма внутрь. Биодоступность составляет примерно 20 %. Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объём его распределения составляет примерно 134 л. Почти 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10 %). Розувастатин является неспецифичным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-деметил- и лактоновые метаболиты. N-деметилрозувастатин примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Остальная часть выводится с мочой. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе печёночного захвата розувастатина участвует мембранный транспортёр OATP-C, который играет важную роль в печёночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приёме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не меняются.

Особые популяции пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была сходной с фармакокинетикой у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Этнические группы

Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатина у пациентов монголоидной расы, проживающих в Азии, показали увеличение AUC и C max примерно вдвое по сравнению с показателями пациентов европеоидной расы, проживающих в Европе и Азии; у индийцев медианные значения AUC и C max повышены примерно в 1,3 раза. Влияния генетических факторов и факторов окружающей среды на полученные различия в фармакокинетических параметрах не выявлено. Фармакокинетический анализ среди различных этнических групп не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной рас.

Больные с почечной недостаточностью

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-деметилрозувастатина в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-деметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Среди пациентов с различными степенями печёночной недостаточности не выявлено увеличения периода полувыведения розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью наблюдалось удлинение периода полувыведения не менее чем вдвое. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. Индивидуальный полиморфизм SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связан с соответствующим увеличением экспозиции розувастатина (AUC) примерно в 1,7 и 2,4 раза по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция лекарственного средства у детей ниже или сходна с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина соответствовала прогнозируемым значениям в зависимости от дозы и продолжительности приёма в течение более чем 2 лет наблюдения.

Клинические характеристики.

Лечение гиперхолестеринемии. Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным. Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение является нецелесообразным. Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Розувастатин противопоказан: – пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ препарата; – пациентам с активным заболеванием печени, в том числе со стойкими повышениями сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любыми повышениями трансаминаз в сыворотке крови, превышающими в три раза верхнюю границу нормы (ВГН); – пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренсом креатинина <30 мл/мин); – пациентам с миопатией; – пациентам, одновременно получающим комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); – пациентам, одновременно получающим циклоспорин; – в период беременности или грудного вскармливания, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надлежащие средства контрацепции. Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: – умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин); – гипотиреоз; – наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; – наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; – злоупотребление алкоголем; – ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови; – принадлежность к монголоидной расе; – сопутствующее применение фибратов (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин Ингибиторы транспортных белков Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата OATP1B1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2). Циклоспорин При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови. Ингибиторы протеазы Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира и 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы розувастатина, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2). Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы (> или равные 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию при применении по отдельности. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг. Эзетимиб Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»). Антацидные препараты Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при применении антацидных средств через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась. Эритромицин Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а C max – на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина. Тикагрелор Тикагрелор может вызывать почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолизу. Ферменты цитохрома Р450 Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами вследствие метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4). Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2) При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина следует скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не требуется, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы лекарственного средства Розувасин свыше 20 мг. Таблица 2 Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг / 100 мг / 100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 7,4 раза Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев 10 мг 1 раз в сутки, 10 дней ↑ в 7,1 раза Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней 5 мг, однократная доза ↑ в 5,2 раза Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней 5 мг, однократная доза ↑ в 3,8 раза Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 3,1 раза Велпатасвир 100 мг один раз в сутки 10 мг, однократная доза ↑ в 2,7 раза Омбитасвир 25 мг / паритапревир 150 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки / дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней 5 мг, однократная доза ↑ в 2,6 раза Терифлуномид Данные отсутствуют ↑ в 2,5 раза Грazопревир 200 мг / элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 2,3 раза Глекапревир 400 мг / пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней 5 мг один раз в сутки, 7 дней ↑ в 2,2 раза Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней 20 мг 1 раз в сутки, 7 дней ↑ в 2,1 раза Капматиниб 400 мг дважды в сутки 10 мг, однократная доза ↑ в 2,1 раза Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часа 20 мг, однократная доза ↑ в 2 раза Фостаматиниб 100 мг дважды в день 20 мг, однократная доза ↑ в 2,0 раза Фебуксостат 120 мг один раз в сутки 10 мг, однократная доза ↑ в 1,9 раза Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней 80 мг, однократная доза ↑ в 1,9 раза Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 1,6 раза Дарунавир 600 мг / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки, 7 дней ↑ в 1,5 раза Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 1,4 раза Дронедарон 400 мг дважды в сутки Данные отсутствуют ↑ в 1,4 раза Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 1,4 раза ** Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней ↑ в 1,2 раза ** Снижение AUC розувастатина Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 80 мг, однократная доза ↓ на 20 % Байкалин 50 мг трижды в сутки, 14 дней 20 мг, однократная доза ↓ на 47 % * Данные, представленные как изменение в х раз, являются соотношением между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, являются % разницы относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение – ↓. ** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице приведено наиболее значимое соотношение. Лекарственные средства / комбинации, которые не имели клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней 1 раз в сутки; силимарин 140 мг 5 дней 3 раза в сутки. Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства. Антагонисты витамина К Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение Международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО. Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ) Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинацию широко применяли женщинам в рамках клинических исследований, и переносилась она хорошо. Другие лекарственные средства Дигоксин По данным специальных исследований взаимодействия клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается. Фузидовая кислота Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, в т.ч. с рабдомиолизом, может быть увеличен вследствие сопутствующего применения системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или и то и другое) пока не выяснен. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе некоторые смертельные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Также см. раздел «Особенности применения». Дети Исследования взаимодействия проводили только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Вliyaniye na pochki: Protein̆uriya, vyyavlennaya v rezul'tate analiza po test-polosk i preimushchestvenno kanal'tsevogo proiskhozhdeniya, nablyudalas' u patsiyentov, kotorye lechilis' vysshimi dozami Rozuvasina, v chastnosti 40 мг, i v bol'shinstve sluchayev byla vremennoy ili peremezhayushcheysya. Protein̆uriya ne byla predvestnikom ostroy ili progressiruyushchey bolezni pochek (sm. razdel «Pobochnye reaktsii»). Chastota soobshcheniy o ser'eznykh yavleniyakh so storony pochek v postmarketingovykh issledovaniyakh vyshe pri primenenii dozy 40 мг. U patsiyentov, prinimayushchikh lekarstvennyy preparat v doze 40 мг, sleduet regulyarno proveryat' funktsiyu pochek.

Vliyaniye na skeletnuyu muskulaturu: Porazheniya skeletnoy muskulatury, naprimer mialgiya, miopatiya i redko – rabdomioliz, nablyudalis' u patsiyentov pri primenenii vsekh doz rozuvastatina, a osobenno pri dozakh bol'she 20 мг. Pri primenenii ezetimiba v kombinatsii s ingibitorami GMG-KoA-reduktazy ochen' redko soobshchali o sluchayakh razvitiya rabdomiolizа. Ne mozhno isklyuchat' vozmozhnosti farmakodinamicheskoy vzaimodeystviya, a potomu takuyu kombinatsiyu sleduet primenyat' s ostorozhnost'yu. Kak i v sluchae primeneniya drugikh ingibitorov GMG-KoA-reduktazy, sluchai rabdomiolizа, svyazannye s primeneniyem rozuvastatina, vstrechalis' chashche pri doze 40 мг.

Uroven' kreatinkinazy: Urovni kreatinkinazy (KK) ne sleduet izmeryat' posle znachitel'nykh fizicheskikh nagruzok ili pri nalichii vozmozhnykh al'ternativnykh prichin povysheniya urovnya etogo fermenta, kotorye mogut prepyatstvovat' interpretatsii rezul'tatov. Esli iskhodnye urovni KK znachitel'no povysheny (> 5 × VMN) v techenie 5-7 dney, neobkhodimo sdelat' dopolnitel'nyy podtverzhdayushchiy analiz. Esli rezul'tat povtornogo analiza podtverzhdayet iskhodnyy uroven' > 5 × VMN, nachinat' lechenie ne sleduet. Pered lecheniyem Rozuvasin, kak i ostal'nye ingibitory GMG-KoA-reduktazy, sleduet s ostorozhnost'yu naznachat' patsiyentam s faktorami, sposobstvuyushchimi razvitiyu miopatii/rabdomiolizа. K takim faktoram otnosyatsya: - narusheniye funktsii pochek; - gipotireoz; - nalichiye v individual'nom ili semeynom anamneze nasledstvennykh myshechnykh zabolevaniy; - nalichiye v anamneze miotoksichnosti, vyzvannoy drugimi ingibitorami GMG-KoA-reduktazy ili fibratami; - zloupotreblenie alkogolem; - vozrast > 70 let; - situatsii, kotorye mogut privesti k povysheniyu urovney preparata v plazme krovi (sm. razdely «Sposob primeneniya i dozy», «Vzaimodeystviye s drugimi lekarstvennymi sredstvami i drugiye vidy vzaimodeystviy» i «Farmakokinetika»); - odnovremennoye primeneniye fibratov. U takikh patsiyentov svyazannyy s lecheniyem risk nuzhno otsenivat', sravnivaya s ozhidaemoy pol'zoy; takzhe rekomendovan klinicheskiy monitoring. Esli iskhodnye urovni KK znachitel'no povysheny (>5 raz vyshe VMN), lechenie nachinat' ne sleduet. V period lecheniya Patsiyentov sleduet predupredit' o neobkhodimosti nemedlenno soobshchat' o nez'yasnennoy myshechnoy boli, myshechnoy slabosti ili sudorogakh, osobenno esli oni soprovozhdayutsya nezdorov'yem ili povysheniyem temperatury. U takikh patsiyentov sleduet opredelit' urovni KK. Sleduet prekratit' lechenie, esli urovni KK znachitel'no povysheny (> 5 × VMN) ili esli myshechnyye simptomy tyazhelyye i vyzyvayut diskomfort v povsednevnoy zhizni (dazhe esli urovni KFK ≤ 5 × VMN). Esli simptomy minayut i uroven' KK vozvrashchayetsya k norme, Rozuvasin ili al'ternativnyy ingibitor GMG-KoA-reduktazy mozhno poprobovat' primenit' snova, no v minimal'nykh dozakh i pod tshchatel'nym nablyudeniyem. Regulyarnyy kontrol' urovnya KK u patsiyentov bez vyshеukazannykh simptomov ne nuzhen. Ochen' redko soobshchalos' o sluchayakh immunoopосредovannoy nekroziruyushchey miopatii (IONM) vo vremya ili posle terapii statinami, v tom chisle rozuvastatinom. Klinicheskimi proyavleniyami IONM yavlyayutsya slabost' proksimal'nykh myshts i povysheniye urovnya kreatinkinazy v syvorotke krovi, kotoroye sokhranyayetsya dazhe posle prekrashcheniya primeneniya statinov. Soobshchalos', chto v nekotorykh sluchayakh statiny vyzyvayut ili obostryayut predvaritel'no sushchestvuyushchuyu miasteniyu gravis ili glaznuyu miasteniyu (sm. razdel «Pobochnye reaktsii»). V sluchae obostreniya simptomov primeneniye lekarstvennogo preparata Rozuvasin sleduet prekratit'. Soobshchalos' o retsidivakh pri pervom ili povtornom primenenii togo zhe ili drugogo statina. V khode issledovaniy u nebol'shogo kolichestva patsiyentov, primenyayushchikh rozuvastatin i soputstvuyushchiye preparaty, usilennogo vliyaniya na skeletnuyu muskulaturu ne otmechalos'. Odnako povyshennaya chastota sluchayev miozita i miopatii nablyudalas' u patsiyentov, primenyayushchikh drugiye ingibitory GMG-KoA-reduktazy s proizvodnymi fibroyevoy kisloty, v tom chisle gemfibrozilom, ciklosporinom, nikotinovoy kislotoy, azol'nymi protivogribkovymi sredstvami, ingibitorami proteazy i makrolidnymi antibiotikami. Gemfibrozil povyshayet risk razvitiya miopatii pri sopute-stvuyushchem primenenii s nekotorymi ingibitorami GMG-KoA-reduktazy, poetomu Rozuvasin ne rekomendovano primenyat' v kombinatsii s gemfibrozilom. Blagopriyatnyy vliyaniye dal'neyshikh izmeneniy urovnya lipidov pri odnovremennom primenenii Rozuvasina s fibratami ili niatsinom sleduet sravnit' s potentsial'nymi riskami pri primenenii takoy kombinatsii. Odnovremennoye primeneniye Rozuvasina v doze 40 мг i fibratov protivopokazano (sm. razdely «Vzaimodeystviye s drugimi lekarstvennymi sredstvami i drugiye vidy vzaimodeystviy» i «Pobochnye reaktsii»). Rozuvasin ne sleduet primenyat' sovmestno s sistemnoy fuzidovoy kislotoy ili v techenie 7 dney posle prekrashcheniya lecheniya fuzidovoy kislotoy. Patsiyentam, dlya kotorykh primeneniye sistemnoy fuzidovoy kisloty schitayetsya neobkhodimym, lechenie statinami sleduet prekratit' na ves' srok lecheniya fuzidovoy kislotoy. Soobshchalos' o rabdomiolize (v tom chisle neskol'ko smertel'nykh sluchayev) u patsiyentov, poluchavshikh kombinatsiyu fuzidovoy kisloty i statinov (sm. razdel «Vzaimodeystviye s drugimi lekarstvennymi sredstvami i drugiye vidy vzaimodeystviy»). Patsiyentam sleduet posovetovat' nemedlenno obratit'sya za meditsinskoy pomoshch'yu, esli oni ispytyvayut lyubyye simptomy myshechnoy slabosti, boli ili bolezhennoy chuvstvitel'nosti. Terapiyu statinami mozhno vozobnovit' cherez sem' dney posle priyema poslednyey dozy fuzidovoy kisloty. V vyklyuchitel'nykh sluchayakh, kogda neobkhodima prolongirovannaya sistemnaya deystvie fuzidovoy kisloty, naprimer dlya lecheniya tyazhelykh infektsiy, odnovremennoye primeneniye Rozuvasina i fuzidovoy kisloty sleduet rassmatrivat' v kazhdom konkretnom sluchaye i provodit' pod tshchatel'nym meditsinskim nablyudeniyem. Rozuvasin ne sleduet primenyat' patsiyentam s ostrymi, ser'eznymi sostoyaniyami, sposobstvuyushchimi razvitiyu miopatii ili povyshayushchimi risk razvitiya pochechnoy nedostatochnosti na fone rabdomiolizа (takimi kak sepsis, gipotenziya, znachitel'noye khirurgicheskoye vmeshatel'stvo, travma, tyazhelyye metabolicheskiye, endokrinnyye ili elektrolitnyye narusheniya ili nekontroliruyemyye sudorogi). Tyazhelyye kozhnyye pobochnyye reaktsii: Pri primenenii rozuvastatina soobshchalos' o tyazhelykh kozhnykh pobochnykh reaktsiyakh, vklyuchaya sindrom Stivensa – Dzhonsona (SSD) i reaktsiyu na lekarstvennyy preparat s eozinofiliyey i sistemnymi simptomami (DRESS), kotorye mogli byt' opasnymi dlya zhizni ili letal'nymi (sm. razdel «Pobochnye reaktsii»). Pri naznachenii lekarstvennogo preparata nuzhno informirovat' patsiyentov o priznakakh i simptomakh tyazhelykh kozhnykh reaktsiy i osushchestvlyat' tshchatel'nyy nadzor za sostoyaniyem patsiyentov vo vremya lecheniya. Esli voznikayut priznaki i simptomy, ukazyvayushchiye na etu reaktsiyu, nuzhno nemedlenno prekratit' primeneniye Rozuvasina i rassmotret' al'ternativnoye lecheniye. Esli u patsiyenta razvilas' ser'eznaya reaktsiya, takaya kak SSD ili DRESS, v svyazi s primeneniyem Rozuvasina, takomu patsiyentu lechenie Rozuvasinom vosstanavlivat' nel'zya. Vliyaniye na pechen': Kak i drugiye ingibitory GMG-KoA-reduktazy, Rozuvasin sleduet s ostorozhnost'yu primenyat' patsiyentam, kotorye zloupotreblyayut alkogolem i/ili imeyut zabolevaniya pecheni v anamnezе. Funktsiyu pecheni rekomendovano proverit' pered nachalom primeneniya preparata i cherez 3 mesyatsev lecheniya. Esli uroven' transaminaz v syvorotke krovi bolee chem v tri raza prevyshayet VMN, primeneniye Rozuvasina sleduet prekratit'. O ser'eznykh narusheniyakh funktsii pecheni (preimushchestvenno povysheniye urovnya pechenochnykh transaminaz) soobshchalos' chashche pri primenenii dozy 40 мг. U patsiyentov s vtorichnoy giperkholesterinemiyey, vyzvannoy gipotireozom ili nefroticheskim sindromom, snachala sleduet provesti lecheniye osnovnogo zabolevaniya, a zatem nachinat' primeneniye Rozuvasina. Rasovaya prinadlezhnost': Issledovaniya farmakokinetiki svidetel'stvuyut o roste ekspozitsii u patsiyentov mongoloidnoy rasy po sravneniyu s evropeytsami (sm. razdely «Sposob primeneniya i dozy», «Protivopokazaniya» i «Farmakokinetika»). Ingibitory proteazy: Povyshennaya sistemnaya ekspozitsiya k rozuvastatinu nablyudalas' u lits, primenyavshikh rozuvastatin soputstvuyushche s razlichnymi ingibitorami proteazy v sochetanii s ritonavirom. Sleduet obdumat' kak pol'zu ot snizheniya urovnya lipidov s pomoshch'yu rozuvastatina u patsiyentov s VICH, poluchayushchikh ingibitory proteazy, tak i vozmozhnost' povysheniya kontsentratsiy rozuvastatina v plazme krovi v nachale terapii i pri povyshenii dozy rozuvastatina u patsiyentov, poluchayushchikh ingibitory proteazy. Odnovremennoye primeneniye preparata s ingibitorami proteazy ne rekomenduyetsya, esli doza rozuvastatina ne skorrektirovana (sm. razdel «Sposob primeneniya i dozy» i «Vzaimodeystviye s drugimi lekarstvennymi sredstvami i drugiye vidy vzaimodeystviy»). Intersticial'noye zabolevaniye legkikh: Vo vremya primeneniya nekotorykh statinov, osobenno pri dlitel'nom lechenii, soobshchalos' o vyklyuchitel'nykh sluchayakh intersticial'noy bolezni legkikh (sm. razdel «Pobochnye reaktsii»). K proyavleniyam etoy bolezni mozhno otnesti zadyshku, neproduktivnyy kashel' i obshcheye uhudshenie sostoyaniya (utomlyayemost', snizheniye massy tela i likhoradka). V sluchae podozreniya na intersticial'nuyu bolezn' legkikh primeneniye statinov sleduet prekratit'. Sakharnyy diabet: Nekotoryye fakty svidetel'stvuyut, chto statiny povyshayut uroven' glyukozy v krovi i u nekotorykh patsiyentov, kotorym grozit vysokiy risk razvitiya diabeta v budushchem, mogut vyzyvat' giperglikemiyu takogo urovnya, pri kotorom neobkhodimo nadlezhashcheye lechenie diabeta. Etu ugrozu, odnako, previshayet snizheniye riska sosudistykh narusheniy pri primenenii statinov, i poetomu ona ne dolzhna byt' osnovaniyem dlya prekrashcheniya terapii statinami. Za patsiyentami gruppy riska (uroven' glyukozy natoshchak 5,6-6,0 ммоль/l, IMT >30 кг/m 2, povyshennyy uroven' trigliceridov, arterial'naya gipertenziya) sleduet ustanovit' kak klinicheskiy, tak i biokhimicheskiy kontrol' v sootvetstvii s natsional'nymi rukovodstvami. V issledovanii JUPITER zaregistrirovannaya obshchaya chastota sakharnogo diabeta sostavila 2,8 % v gruppe priyema rozuvastatina i 2,3 % − v gruppe placebo, preimushchestvenno u patsiyentov s urovnem glyukozy natoshchak ot 5,6 do 6,9 ммоль/l. Deti: Otsenka lineynogo rosta (rost), massy tela, IMT (indeksa massy tela) i vtorichnykh kharakteristik polovogo sozrevaniya po Tannery u detey v vozraste ot 6 do 17 let, kotoryye prinimali rozuvastatin, ogranichena periodom prodolzhitel'nost'yu 2 gody. Posle 2 let issleduyemogo lecheniya nikakogo vliyaniya na rost, massu tela, IMT ili polovoye sozrevaniye vyyavleno ne bylo (sm. razdel «Farmakodinamika»). V klinicheskom issledovanii u detey i podrostkov, kotoryye prinimali rozuvastatin v techenie 52 nedel', povysheniye urovnya KK >10 raz vyshe VNMN i simptomy so storony myshts posle fizicheskoy nagruzki ili povyshennoy fizicheskoy aktivnosti nablyudalis' chashche po sravneniyu s takimi u vzroslykh (sm. razdel «Pobochnye reaktsii»). Neperenosimost' laktozy: Preparat soderzhit laktozu. Patsiyentam s redkoy nasledstvennoy neperenosimost'yu galaktozy, defitsitom laktazy Laappa ili malabsorbtsiyey glyukozy-galaktozy ne sleduet primenyat' etot preparat.

Розувастатин противопоказан в период беременности или грудного вскармливания. Женщинам репродуктивного возраста в период лечения Розувастатином необходимо применять соответствующие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить. Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования по изучению влияния розувастатина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства, маловероятно, что Розувасин будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, применяя действующие согласованные рекомендации. Розувасин можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи. Таблетку не разжевывать и не измельчать, глотать целиком, запивая водой.

Лечение гиперхолестеринемии: рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые ранее не применяли статины, так и для пациентов, которые до этого применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При подборе начальной дозы следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов и будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. далее). В случае необходимости через 4 недель дозу можно увеличить до следующей. Поскольку при применении дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах, титровать дозу до максимального уровня 40 мг следует только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в том числе у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата дозой 20 мг и которые должны находиться под регулярным наблюдением. В начале применения дозы 40 мг рекомендуется наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений: в ходе исследований снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата составляла 20 мг.

Применение пациентам пожилого возраста: рекомендуемая начальная доза для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг. Нет необходимости в другой коррекции дозы в зависимости от возраста.

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек: для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение Розувасина противопоказано в любых дозах.

Дозирование для пациентов с нарушением функции печени: не наблюдалось увеличения системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлд-Пью. Однако усиление системной экспозиции отмечалось у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем выше 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Розувасин противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии.

Раса: у пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказано.

Генетический полиморфизм: определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дозирование для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии: рекомендуемая начальная доза для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов.

Сопутствующее применение: розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме Розувасина вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, при необходимости, временно прекратить лечение Розувасином. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с Розувасином избежать невозможно, нужно взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу Розувасина.

Применение препарата детям должен проводить только специалист. Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂II-V). Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки. • Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 10 мг в этой популяции не изучались. • Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не изучались. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Таблетки по 40 мг не предназначены для применения детям. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предшествующего применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует с учетом индивидуального ответа ребенка на лечение и переносимости препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Опыт лечения этой популяции в дозах более 20 мг ограничен. Таблетки по 40 мг не применяют детям. Дети в возрасте до 6 лет Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, розувастатин не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Специфического лечения передозировки нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется поддерживающая терапия. Необходим контроль функции печени и уровней КК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Побочные реакции, наблюдаемые при применении Розувасина, обычно слабые и временные. Побочные реакции приведены ниже в соответствии с частотой возникновения: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1 000, <1/100); редко (> 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек. Со стороны эндокринной системы: часто – сахарный диабет 1. Психические расстройства: частота неизвестна – депрессия. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; очень редко – полиневропатия, потеря памяти; частота неизвестна – периферическая невропатия, расстройства сна (в том числе бессонница и ночные кошмары), миастения гравис. Со стороны органов зрения: частота неизвестна – глазная миастения. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: частота неизвестна – кашель, одышка. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор, тошнота, абдоминальная боль; редко – панкреатит; частота неизвестна – диарея. Со стороны гепатобилиарной системы: редко – повышение уровня печеночных трансаминаз; очень редко – желтуха, гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – зуд, сыпь и крапивница; частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона, индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS-синдром). Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – миалгия; редко – миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц; очень редко – артралгия; частота неизвестна – нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – гинекомастия. Со стороны почек и мочевыводящей системы: очень редко – гематурия. Общие расстройства: часто – астения; частота неизвестна – отек. Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций зависит от дозы. 1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м 2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе). Влияние на почки У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определяемой тест-полоской). Изменения содержания белка в моче от «отсутствия» или «следов» до «++» или более зарегистрированы спустя некоторое время у < 1 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения уровня белка в моче от «отсутствия» или «следов» до «+» наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. Анализ данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на данный момент не выявил причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. У пациентов, принимавших препараты розувастатина, с низкой частотой наблюдалась гематурия. Влияние на скелетную мускулатуру Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг. При применении розувастатина, а также других статинов сообщалось о редких случаях рабдомиолиза, которые иногда были связаны с почечной недостаточностью. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни КК повышены (> 5 × верхней границы нормы (ВГН)), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на печень Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления: нарушение половой функции. Отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»). Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении лекарственного средства в дозе 40 мг. Дети Повышение уровня креатинкиназы > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

2 лет.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 6 блистеров в картонной коробке (таблетки 10 мг); по 3 блистера в картонной коробке (таблетки по 20 и 40 мг).

По рецепту.

Эвертоджен Лайф Сайенсиз Лимитед / Evertogen Life Sciences Limited.

Участок №: С-8, С-9, С-13/П и С-14/П ТИ Эс Ай Ай Си, Фарма СЭЗ, Грин Индастриал Парк, Полепалли (В), Джадчерла (М), Махабубнагар, Телангана, IN-509 301, Индия / Plot No: S-8, S-9, S-13/P & S-14/P TSIIC, Pharma SEZ, Green Industrial Park, Polepally (V), Jadcherla (M), Mahabubnagar, Telangana, IN-509 301, Индия ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РОЗУВАСИН (ROSUVASYN)