Розуліп плюс 40 мг/10 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РОЗУЛИП Ò ПЛЮС (ROSULIP Ò PLUS)

Действующие вещества: розувастатин, эзетимиб; 1 капсула содержит две таблетки: 1 таблетку розувастатина 10 мг (в виде розувастатина цинка) и 1 таблетку эзетимиба 10 мг; или 1 таблетку розувастатина 20 мг (в виде розувастатина цинка) и 1 таблетку эзетимиба 10 мг; 1 капсула содержит три таблетки: 2 таблетки розувастатина по 20 мг каждая (в виде розувастатина цинка) и 1 таблетку эзетимиба 10 мг; вспомогательные вещества: для таблетки розувастатина: целлюлоза кремниевая микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; для таблетки эзетимиба: повидон, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, натрия лаурилсульфат, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, магния стеарат; состав капсулы по 10 мг / 10 мг: железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин; состав капсулы по 20 мг / 10 мг и 40 мг / 10 мг: железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин.

Твердые капсулы. Основные физико-химические свойства: капсулы по 10 мг / 10 мг: Твердые желатиновые капсулы типа Coni Snap, размером 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с крышечкой желтого цвета и корпусом желтого цвета, содержащие две таблетки. Одна белая или почти белая, без запаха или почти без запаха, круглая, плоская со скошенными краями таблетка эзетимиба 10 мг со стилизованным знаком «Е» с одной стороны таблетки и номером 612 с другой стороны таблетки. Одна белая или почти белая, без запаха или почти без запаха, круглая таблетка розувастатина 10 мг с маркировкой с одной стороны и без маркировки с другой стороны. Капсулы по 20 мг / 10 мг: Твердые желатиновые капсулы типа Coni Snap, размером 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с крышечкой карамельного цвета и корпусом желтого цвета, содержащие две таблетки. Одна белая или почти белая, без запаха или почти без запаха, круглая, плоская со скошенными краями таблетка эзетимиба 10 мг со стилизованным знаком «Е» с одной стороны таблетки и номером 612 с другой стороны таблетки. Одна белая или почти белая, без запаха или почти без запаха, круглая таблетка розувастатина 20 мг с маркировкой с одной стороны и без маркировки с другой стороны. Капсулы по 40 мг / 10 мг: Твердые желатиновые капсулы типа Coni Snap, размером 0, без маркировки, самозакрывающиеся, с крышечкой красного цвета и корпусом желтого цвета, содержащие три таблетки. Одна белая или почти белая, без запаха или почти без запаха, круглая, плоская со скошенными краями таблетка эзетимиба 10 мг со стилизованным знаком «Е» с одной стороны таблетки и номером 612 с другой стороны таблетки. Две белые или почти белые, без запаха или почти без запаха, круглые таблетки розувастатина 20 мг с маркировкой с одной стороны и без маркировки с другой стороны.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Код АТХ C10B A06.

Розувастатин. Механизм действия. Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, который регулирует скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез холестерина. Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что усиливает захват и катаболизм ЛПНП и, в свою очередь, приводит к подавлению синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Фармакодинамические эффекты. Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, несколько увеличивает количество холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Он также уменьшает количество аполипопротеина В, холестерина не-ЛПВП, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-I (см. таблицу 1). Розувастатин также уменьшает соотношение холестерина (ХС) ЛПНП / холестерина ЛПВП, общего холестерина / холестерина ЛПВП, холестерина не-ЛПНП / холестерина ЛПВП и соотношение аполипопротеина В / аполипопротеина А-I. Таблица 1. Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем) Доза N ХС-ЛПНП Общий ХС ХС-ЛПВП ТГ ХС-не-ЛПВП апоВ апоA-I Плацебо 13 –7 –5 3 –3 –7 –3 0 5 мг 17 –45 –33 13 –35 –44 –38 4 10 мг 17 –52 –36 14 –10 –48 –42 4 20 мг 17 –55 –40 8 –23 –51 –46 5 40 мг 18 –63 –46 10 –28 –60 –54 0 Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели после начала лечения. Эзетимиб. Механизм действия. Эзетимиб — представитель нового класса липидснижающих веществ, которые селективно подавляют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб активен при приеме внутрь и имеет механизм действия, отличный от других классов холестеринснижающих препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), производных кислот фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике. Эзетимиб локализуется на щеточной каемке тонкой кишки и подавляет абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54 % снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо. Фармакодинамические эффекты. Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности эзетимиба в отношении подавления абсорбции холестерина. Эзетимиб подавлял абсорбцию 14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и ХС ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВП. Влияние эзетимиба на сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность пока не продемонстрировано.

Совместное применение розувастатина и эзетимиба. Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба привело к 1,2-кратному увеличению AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие с точки зрения побочных эффектов между розувастатином и эзетимибом. Розувастатин. Всасывание. C max розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после перорального приёма. Биодоступность составляет примерно 20 %. Распределение. Розувастатин в значительной степени поглощается печенью, которая играет основную роль в синтезе холестерина и выведении ХС-ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Почти 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определёнными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Выведение. Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с фекалиями (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Остальная активная субстанция выводится с мочой. Почти 5 % обнаруживается в моче в неизменённом виде. Период полувыведения составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не меняется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печёночного захвата розувастатина вовлечён мембранный переносчик холестерина ОАТР-С. Переносчик играет важную роль в печёночной элиминации розувастатина. Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. После приёма нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не меняются. Особые группы пациентов. Возраст и пол. Нет клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобной или ниже, чем у взрослых добровольцев. Этнические группы. Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза медианы площади под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) и C max розувастатина у представителей монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза медианы AUC и C max. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас. Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-дисметила в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин) концентрация розувастатина в плазме в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесная концентрация розувастатина в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Пациенты с печёночной недостаточностью. Среди больных с различной степенью печёночной недостаточности не выявлено увеличения периода полувыведения розувастатина, если балл по шкале Чайлда — Пью не превышал 7. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда — Пью наблюдалось удлинение периода полувыведения не менее чем вдвое. Опыт применения розувастатина пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлда — Пью отсутствует. Генетический полиморфизм. В фармакокинетике ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, в том числе розувастатина, участвуют транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У больных с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного воздействия розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким воздействием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Два фармакокинетических исследования розувастатина (в форме таблеток), в которых участвовали пациенты в возрасте 10−18 или 6−18 лет (всего 214 пациентов) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, показали, что воздействие препарата у детей соответствует воздействию препарата у взрослых пациентов. Было изучено влияние розувастатина в зависимости от дозы и в течение 2 лет применения. Эзетимиб. Абсорбция. После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Средняя максимальная концентрация (С max ) в плазме крови эзетимиба-глюкуронида достигается через 1–2 ч, а эзетимиба — через 4–12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в воде. Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи. Распределение. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно. Метаболизм. Метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют приблизительно 10–20 % и 80–90 % от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет приблизительно 22 часа. Выведение. После приема добровольцами внутрь 20 мг 14 С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено приблизительно 93 % суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78 % и 11 % принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови не наблюдалось определяемых уровней радиоактивности. Особые группы пациентов. Возраст и пол. Концентрация в плазме общего эзетимиба немного выше (приблизительно на 20 %) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18–45 лет). Снижение ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. Пациенты с печеночной недостаточностью. После однократного приема 10 мг эзетимиба среднее значение площади под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) общего эзетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд — Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования применения эзетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлд — Пью) значения AUC общего эзетимиба возрастали примерно в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд — Пью) неизвестны, лекарственный препарат Розулип ® Плюс не рекомендован для применения данной категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с почечной недостаточностью. После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м 2 ) среднее значение AUC общего эзетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек. В этом исследовании у одного пациента (который имел почечный трансплантат и получал мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.

Лекарственный препарат назначать дополнительно к диете для лечения взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба в виде монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

Розулип® Плюс противопоказан: - пациентам с повышенной чувствительностью к активным веществам (розувастатину, эзетимибу) или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства; - пациентам с активным заболеванием печени, в том числе со стойким повышением уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любым повышением уровней трансаминаз в сыворотке в три раза и более выше верхней границы нормы (ВГН); - в период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции; - пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); - пациентам с миопатией; - пациентам, которые одновременно получают комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир; - пациентам, которые одновременно получают циклоспорин; - детям. Розулип® Плюс, капсулы 40 мг / 10 мг, противопоказан пациентам, имеющим повышенный риск развития миопатии/рабдомиолиза. К факторам такого риска относятся: – умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин); – гипотиреоз; – наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; – наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; – злоупотребление алкоголем; – состояния, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови; – принадлежность к монголоидной расе; – сопутствующее применение фибратов.

Одновременное применение противопоказано Циклоспорин Одновременное применение лекарственного средства Розулип ® Плюс с циклоспорином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Одновременное применение не рекомендуется Ингибиторы протеазы Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинированных препаратов ингибиторов протеаз возможно только после тщательной коррекции дозы розувастатина с учётом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», а также таблицу 2). Комбинация не подходит для начальной терапии. Начало лечения или коррекцию дозы, при необходимости, следует проводить только с монокомпонентами, и после установления нужных доз возможен переход на комбинацию соответствующей фиксированной дозы. Ингибиторы транспортных белков Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печёночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эфлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению его концентраций в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», а также таблицу 2 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Гемфиброзил и другие липидснижающие средства Одновременное применение лекарственного средства Розулип ® Плюс и гемфиброзила приводило к росту AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»). Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты) (1 г/сутки или более) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно за счёт того, что они могут вызывать миопатию при раздельном применении. Доза 40 мг / 10 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития холелитиаза и желчнокаменной болезни (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, показаны исследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Параллельный приём фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрации общего эзетимиба (приблизительно в 1,5–1,7 раза соответственно). Комбинированная терапия эзетимибом и другими фибратами не исследовалась. Фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе исследований на животных эзетимиб иногда увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с терапевтическим применением эзетимиба, не выявлен. Фузидовая кислота Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счёт сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина должно быть прекращено на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»). Тикагрелор Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях совместный приём тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизу. Рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК при одновременном применении тикагрелора и розувастатина. Другие взаимодействия Антациды Одновременное применение лекарственного средства Розулип ® Плюс с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 часа после приёма лекарственного средства Розулип ® Плюс. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась. Одновременный приём антацидов снижает степень абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции не считается клинически значимым. Эритромицин Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а C max — на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина. Ферменты цитохрома Р450 Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4). В доклинических исследованиях было выявлено, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие лекарственные средства. Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизирующимися цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 — или N-ацетилтрансферазой. Антагонисты витамина К Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может способствовать снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО. Одновременное применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были постмаркетинговые сообщения об увеличении МНО у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. При добавлении лекарственного средства Розулип ® Плюс к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону необходимо надлежащим образом проводить мониторинг МНО (см. раздел «Особенности применения»). Пероральные контрацептивы / гормональная заместительная терапия (ГЗТ) Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение концентраций в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинами в рамках клинических исследований и переносилась хорошо. Клинические исследования лекарственного взаимодействия эзетимиба не выявили влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включая этинилэстрадиол и левоноргестрел. Холестирамин При комбинированном применении с холестирамином среднее значение площади под кривой «концентрация в плазме — время» (AUC) суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55 %. При добавлении эзетимиба к холестирамину постепенное снижение холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) может замедлиться. Статины Никакого клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не было выявлено при комбинированном приёме эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином. Другие лекарственные средства По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается. В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не влиял на биодоступность эзетимиба. Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина При необходимости сопутствующего применения розувастатина с другими лекарственными средствами, которые увеличивают экспозицию розувастатина, дозы последнего должны быть скорректированы. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или выше, лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приёме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение), а при применении с комбинацией атазанавир/ритонавир — 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение). Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастёт менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не требуется, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина выше 20 мг. Таблица 2 Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины), по опубликованным данным клинических исследований Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг / 100 мг / 100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 7,4 раза Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев 10 мг один раз в сутки, 10 дней ↑ в 7,1 раза Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней 5 мг, разовая доза ↑ в 5,2 раза Регорафениб 160 мг один раз в сутки 14 дней 5 мг, разовая доза ↑ в 3,8 раза Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 3,1 раза Велпатасвир 100 мг один раз в сутки 10 мг, разовая доза ↓ в 2,7 раза Омбитасвир 25 мг / паритапревир 150 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки / дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней 5 мг, разовая доза ↓ в 2,6 раза Грразопревир 200 мг / элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней 10 мг, разовая доза ↓ в 2,3 раза Глекапревир 400 мг / пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней 5 мг один раз в сутки, 7 дней ↓ в 2,2 раза Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней 20 мг один раз в сутки, 7 дней ↑ в 2,1 раза Клопидогрель 300 мг нагрузочная доза, после которой 75 мг через 24 ч 20 мг, разовая доза ↑ в 2 раза Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней 80 мг, разовая доза ↑ в 1,9 раза Эltrombopag 75 мг один раз в сутки, 5 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 1,6 раза Дарунавир 600 мг / ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней 10 мг один раз в сутки, 7 дней ↑ в 1,5 раза Типранавир 500 мг / ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 1,4 раза Дронедарон 400 мг дважды в сутки Неизвестно ↑ в 1,4 раза Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 1,4 раза ** Снижение AUC розувастатина Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней 80 мг, разовая доза ↓ на 20 % Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней 20 мг, разовая доза ↓ на 47 % * Данные, указанные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, указанные в процентах, представляют собой процентную разницу относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение — ↓. ** Было проведено несколько исследований взаимодействия с различными дозами розувастатина — в таблице приведено наиболее значимое соотношение. Лекарственные средства/комбинации, не имевшие клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг, 7 дней, 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг, 11 дней, 1 раз в сутки; фосампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 8 дней, 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг, 7 дней, 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг, 7 дней, 1 раз в сутки; силимарин 140 мг, 5 дней, 3 раза в сутки. Комбинация не подходит для начальной терапии. Начало лечения или коррекцию дозы, если необходимо, следует проводить только с монокомпонентными препаратами, и после установления нужных доз возможен переход на комбинацию соответствующей фиксированной дозы.

Тяжелые кожные побочные реакции При применении розувастатина сообщалось о случаях тяжелых кожных побочных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут привести к летальному исходу. Назначая лекарственное средство, следует сообщать пациентам о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и внимательно за ними наблюдать. Если появляются симптомы, указывающие на эту реакцию, следует немедленно прекратить прием препарата и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса — Джонсона или медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), лечение необходимо немедленно прекратить и впоследствии никогда не применять этот препарат. В единичных случаях статины индуцировали de novo или обостряли уже имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить прием лекарственного средства Розулип® Плюс. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина. Влияние на скелетную мускулатуру Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно больше 20 мг. Были сообщения о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины одновременно с эзетимибом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии эзетимибом и очень редко при применении эзетимиба с другими средствами, с которыми связан риск возникновения рабдомиолиза. Если возникло подозрение на миопатию, проявляющуюся мышечной слабостью и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз ВГН, прием эзетимиба, любых статинов или других лекарственных средств, принимавшихся одновременно, необходимо немедленно прекратить. Пациенты, начинающие терапию лекарственным средством Розулип® Плюс, должны быть проинформированы о риске возникновения миопатии и должны немедленно сообщать о появлении любой мышечной боли, чувствительности или слабости (см. раздел «Побочные реакции»). Уровень креатинкиназы Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения КК, которые могут усложнять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН), в течение 5–7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, применение лекарственного средства начинать не следует. Перед началом лечения Розулип® Плюс, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: – нарушение функции почек; – гипотиреоз; – наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц; – наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; – злоупотребление алкоголем; – возраст > 70 лет; – ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»); – сопутствующее применение фибратов. У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН), лечение начинать не следует. В период лечения Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение препарата следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 × ВГН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно возобновить терапию розулипом или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КК у асимптоматических пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов. В исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших Розулип® Плюс и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять Розулип® Плюс в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении лекарственного средства Розулип® Плюс в комбинации с фибратами или ниацином необходимо тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Розулип® Плюс не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые судороги). Фузидовая кислота Лекарственное средство Розулип® Плюс не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами необходимо прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он ощущает симптомы, такие как мышечная слабость, боль или вялость. Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение лекарственного средства Розулип® Плюс и фузидовой кислоты возможно только под тщательным медицинским наблюдением. Влияние на печень Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевание печени. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после него. Применение препарата розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была больше при применении дозы 40 мг. У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала излечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию лекарственным средством Розулип® Плюс. Из-за неизвестных эффектов усиленного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренной или выраженной печеночной недостаточностью розувастатин/эзетимиб не рекомендуется применять этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Во время исследований у пациентов, применявших комбинацию статин/эзетимиб, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз (≥ 3 × ВГН). При приеме комбинации эзетимиба со статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и согласно рекомендациям относительно статина (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Влияние на почки Протеинурия, выявленная в результате анализа с помощью тест-полосок, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, леченных более высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или перемежающейся. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек. Раса Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами. Для таких пациентов необходима коррекция дозирования розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Для пациентов азиатской расы начальная доза розувастатина должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови отмечалась у азиатских пациентов (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Следует учитывать повышенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами розувастатина до 20 мг. Ингибиторы протеазы Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата розувастатин у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Интерстициальная болезнь легких При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось о единичных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить. Сахарный диабет Некоторые данные свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать гипергликемию, которая потребует лечения. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным инструкциям. В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития диабета. Розулип® Плюс как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении лекарственного средства Розулип® Плюс и других препаратов, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина. Фибраты Исследования по безопасности и эффективности одновременного применения эзетимиба с фибратами не проводились. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего розувастатин/эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Антикоагулянты При добавлении лекарственного средства Розулип® Плюс к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону необходим надлежащий мониторинг МНО. Циклоспорин См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Дети Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатина/эзетимиба детям (в возрасте до 18 лет) на данный момент не установлены, поэтому лекарственное средство Розулип® Плюс не рекомендуется этой возрастной группе. Заболевания печени и злоупотребление алкоголем Розулип® Плюс следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевание печени. Лекарственное средство Розулип® Плюс содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Розулип® Плюс противопоказан в период беременности или кормления грудью. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надлежащие средства контрацепции. Период беременности Розувастатин Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка забеременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить. Эзетимиб Нет клинических данных о применении эзетимиба в период беременности. Исследования на животных с применением эзетимиба в качестве монотерапии не выявили доказательств прямого или косвенного вредного воздействия на беременность, внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие. Период кормления грудью Розувастатин Нет данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека. Эзетимиб Нет данных о проникновении эзетимиба в грудное молоко человека. Фертильность Данные о влиянии эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, розувастатин при применении в высоких дозах оказывает токсическое воздействие на обезьян и собак.

Исследований по определению влияния розувастатина или эзетимиба на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами не проводилось. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, учитывая риск побочных реакций и придерживаясь действующих рекомендаций. Комбинированное лечение следует начинать только после определения необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов лекарственного средства. Коррекцию дозы можно проводить после 4 недель терапии. Рекомендуемая суточная доза — 1 капсула, которую принимают независимо от приема пищи. Розулип ® Плюс не подходит для начальной терапии. Начало лечения или коррекцию дозы, если это необходимо, следует проводить только монокомпонентными препаратами, и после установления необходимых доз возможен переход на комбинацию соответствующей фиксированной дозы. Капсулы Розулип ® Плюс 10 мг / 10 мг и 20 мг / 10 мг не применяют для лечения пациентов, которым требуется доза розувастатина 40 мг. Розулип ® Плюс следует принимать за ≥ 2 часа до или через ≥ 4 часа после приема секвестранта желчных кислот. Пациенты пожилого возраста. Пациентам старше 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг. Данный комбинированный лекарственный препарат не применяют в качестве терапии первой линии. Комбинированную терапию следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов. Пациенты с нарушением функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг розувастатина. Фиксированную комбинацию не применяют в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов. Капсулы Розулип ® Плюс 40 мг / 10 мг противопоказано применять пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение розувастатина противопоказано в любых дозах. Пациенты с печеночной недостаточностью. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд — Пью) коррекция дозы не требуется. Розулип ® Плюс не рекомендован пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлд — Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд — Пью) печеночной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Розулип ® Плюс противопоказан пациентам с острым заболеванием печени. Раса У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Розулип ® Плюс не применяют в качестве гиполипидемической терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов. Розулип ® Плюс 40 мг / 10 мг пациентам монголоидной расы противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Генетический полиморфизм. Известно, что некоторые типы генного полиморфизма повышают системное действие розувастатина. Для пациентов с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы лекарственного средства Розулип ® Плюс. Дозирование для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии. Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг. Фиксированную комбинацию не применяют в качестве гиполипидемической терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов. Розулип ® Плюс 40 мг / 10 мг пациентам с предрасположенностью к развитию миопатии противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующая терапия. Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме лекарственного средства Розулип ® Плюс вместе с определенными препаратами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (такими как циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром). Можно рассмотреть альтернативное лечение и, при необходимости, временно прекратить применение лекарственного средства Розулип ® Плюс. В ситуациях, когда одновременного введения этих препаратов вместе с лекарственным средством Розулип ® Плюс избежать невозможно, необходимо взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу лекарственного средства Розулип ® Плюс.

Публикованных данных о передозировке розувастатина нет. Не существует специфического лечения при передозировке розувастатина. В клинических исследованиях применение эзетимиба 50 мг/сутки 15 здоровым добровольцам в течение до 14 дней или 40 мг/сутки 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в течение 56 дней в целом хорошо переносилось. У животных не наблюдалось токсичности после однократного перорального введения доз 5000 мг/кг эзетимиба крысам и мышам и 3000 мг/кг собакам. Сообщалось о нескольких случаях передозировки эзетимиба; в большинстве случаев это не вызвало нежелательных явлений. Наблюдавшиеся нежелательные явления не были серьезными. При передозировке следует проводить симптоматические и поддерживающие мероприятия. Необходим контроль функции печени и уровней КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Краткий обзор профиля безопасности. Побочные реакции при применении розувастатина, как правило, были лёгкими и обратимыми. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, выбыли из исследования из-за нежелательных реакций. В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель применяли только эзетимиб 10 мг в сутки в общей сложности 2396 пациентам: вместе со статинами — 11 308 пациентам или с фенофибратом — 185 пациентам. Побочные реакции, как правило, были лёгкими и обратимыми. Общая частота побочных реакций была сходной при применении эзетимиба и плацебо, как и частота прекращения лечения вследствие нежелательных побочных реакций. Имеются данные клинических исследований, в которых 1200 пациентов принимали комбинацию розувастатина и эзетимиба. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с комбинированным применением розувастатина и эзетимиба, у пациентов с гиперхолестеринемией были повышение уровней печеночных трансаминаз, желудочно-кишечные нарушения и боль в мышцах. Это известные побочные реакции на применение действующих веществ лекарственного средства. Однако нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Фармакологические свойства»). Нежелательные реакции, наблюдаемые при применении розувастатина, как правило, лёгкие и временные. В таблице 3 представлены побочные реакции на применение розувастатина, определённые на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований. Нежелательные реакции классифицируются по системам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100); редко (≥ 1/10000 — < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным). Система органов Нежелательные реакции Частота Розувастатин Эзетимиб Со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения 2,3 Редко Неизвестно Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк 2 Редко – Реакции гиперчувствительности, включая высыпания, крапивницу и анафилактические реакции 3 – Неизвестно Со стороны эндокринной системы Сахарный диабет 1,2 Часто – Со стороны обмена веществ и питания Снижение аппетита 3 – Нечасто Со стороны психики Депрессия 2,3 Неизвестно Неизвестно Со стороны нервной системы Головная боль 2,3 Часто Часто Головокружение 2,3 Часто Неизвестно Полиневропатия 2 Очень редко – Потеря памяти 2 Очень редко – Периферическая невропатия 2 Неизвестно – Расстройства сна (включая бессонницу и ночные кошмары) 2 Неизвестно – Парестезия 3 – Нечасто Миастения гравис Неизвестно – Со стороны органов зрения Глазная миастения Неизвестно – Со стороны сосудов Приливы 3, артериальная гипертензия 3 – Нечасто Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель 2,3 Неизвестно Нечасто Одышка 2,3 Неизвестно Неизвестно Со стороны желудочно-кишечного тракта Запор 2,3 Часто Неизвестно Тошнота 2,3 Часто Нечасто Абдоминальная боль 2,3 Часто Часто Панкреатит 2,3 Редко Неизвестно Диарея 2,3 Неизвестно Часто Сухость во рту 3 – Нечасто Гастрит 3 – Нечасто Метеоризм 3 – Часто Диспепсия 3, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 3 – Нечасто Со стороны желчевыводящей системы Повышение уровня печеночных трансаминаз 2 Редко – Желтуха 2 Очень редко – Гепатит 2,3 Очень редко Неизвестно Желчнокаменная болезнь 3 – Неизвестно Холецистит 3 – Неизвестно Со стороны кожи и подкожных тканей Зуд 2,3 Нечасто Нечасто Высыпание 2,3 Нечасто Нечасто Крапивница 2,3 Нечасто Нечасто Синдром Стивенса — Джонсона 2 Неизвестно – Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS) 2 Неизвестно – Мультиформная эритема 3 – Неизвестно Со стороны мышц и соединительной ткани Миалгия 2,3 Часто Часто Миопатия (в том числе миозит) 2 Редко Неизвестно Рабдомиолиз 2 Редко Неизвестно Артралгия 2,3 Очень редко Нечасто Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия 2 Неизвестно – Нарушения со стороны сухожилий, иногда осложнённые разрывами 2 Неизвестно – Боль в спине 3 – Нечасто Мышечная слабость 3 – Нечасто Боль в конечностях 3 – Нечасто Мышечный спазм, боль в шее 3 – Нечасто Волчаночноподобный синдром 2 Редко – Разрыв мышц 2 Редко – Со стороны почек и мочевыводящей системы Гематурия 2 Очень редко – Со стороны половых органов и молочных желёз Гинекомастия 2 Очень редко – Общие нарушения Астения 2,3 Часто Нечасто Отёк 2 Неизвестно – Периферический отёк 3 – Нечасто Утомляемость 3 – Часто Боль в груди 3, боль 3 – Нечасто Данные исследований Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) 3 – Часто Повышение уровня КФК в сыворотке крови 3, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы 3, отклонения в показателях функциональных печёночных проб 3 – Нечасто 1 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) — для розувастатина. 2 Профиль нежелательных реакций на применение розувастатина по данным клинических исследований и большого опыта постмаркетингового применения. 3 Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях эзетимиба (применяли как монотерапию или одновременно со статином) или при постмаркетинговом применении эзетимиба (как отдельно, так и со статином). У пациентов, получавших эзетимиб (n = 2396), побочные реакции наблюдались с большей частотой, чем при приёме плацебо (n = 1159), а у пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином (n = 11308), — с большей частотой, чем при применении только статина (n = 9361). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы. Влияние на почки Протеинурия, выявленная при анализе с помощью тест-полосок, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у < 1 % пациентов в некоторых временных точках при применении препарата в дозах 10 и 20 мг и примерно у 3 % — при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания белка от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным исследований и постмаркетинговых наблюдений на данный момент не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований, их частота мала. Влияние на скелетную мускулатуру Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё, отмечались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни КК повышены (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на печень Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления: - расстройство половой функции; - отдельные случаи интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»). Частота сообщений о рабдомиолизе, серьёзных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печёночных трансаминаз) выше при применении розувастатина в дозе 40 мг. Показатели лабораторных исследований В контролируемых клинических исследованиях монотерапии эзетимибом клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 × ВГН) было сходным при применении эзетимиба (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В исследованиях комбинированной терапии повышение в большинстве случаев было бессимптомным и не было связано с холестазом. Частота появления составила 1,3 % у пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и 0,4 % у пациентов, принимавших только статин. Показатели нормализовались после прекращения лечения или при продолжении терапии (см. раздел «Особенности применения»). Во время клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, рост КФК > 10 × ВГН был зафиксирован у 4 из 1674 (0,2 %) и у 1 из 786 (0,1 %) пациентов группы плацебо. Такой же рост КФК был зафиксирован у 1 из 917 (0,1 %) пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и у 4 из 929 (0,4 %) пациентов, принимавших только статин. Не было зафиксировано повышения частоты миопатии или рабдомиолиза, связанных с лечением эзетимибом, по сравнению с контрольными группами (плацебо или монотерапия статином) (см. раздел «Особенности применения»). Дети Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Розулип® Плюс детям (в возрасте до 18 лет) на данный момент не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»). Розувастатин Повышение уровня креатинкиназы > 10 × ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми. Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходным с таковым у взрослых. Эзетимиб В исследовании с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 138) повышение уровня АЛТ и/или АСТ (≥ 3 × ВГН) наблюдалось у 1,1 % (1 пациент) в группе эзетимиба по сравнению с 0 % в группе плацебо. Повышения КК не было (≥ 10 × ВГН). Случаи миопатии не сообщались. В исследовании с участием подростков в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248) повышение уровня АЛТ и/или АСТ (≥ 3 × ВГН) наблюдалось у 3 % (4 пациентов) в группе эзетимиба/симвастатина по сравнению с 2 % (2 пациентами) в группе монотерапии симвастатином; эти показатели составили соответственно 2 % (2 пациентов) и 0 % по повышению КК (≥ 10 × ВГН). Случаи миопатии не сообщались. В этом исследовании редкие побочные реакции на препарат не сравнивались. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет .

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС». Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 9900, г. Керменд, ул. Матяш кирай 65, Венгрия. 1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфелди, 118-120, Венгрия.