Розуліп 40 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РОЗУЛИП Ò (ROSULIP Ò)

действующее вещество: розувастатин ; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5,34 мг, или 10,68 мг, или 21,36 мг, или 42,72 мг розувастатина цинка (что соответствует 5 мг, или 10 мг, или 20 мг, или 40 мг розувастатина соответственно) ; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, повидон, кросповидон, магния стеарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 5 мг: белого или почти белого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой стилизованной буквы Е с одной стороны и номером 591 — с другой, без или почти без запаха; таблетки по 10 мг: белого или почти белого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой стилизованной буквы Е с одной стороны и номером 592 — с другой, без или почти без запаха; таблетки по 20 мг: белого или почти белого цвета, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой стилизованной буквы Е и номером 593 с одной стороны, без или почти без запаха; таблетки по 40 мг: белого или почти белого цвета, овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой стилизованной буквы Е и номером 594 с одной стороны, без или почти без запаха.

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C 10 A A 07.

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, который регулирует скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Главной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез холестерина. Розувастатин увеличивает количество печёночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП и, в свою очередь, приводит к подавлению синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов, несколько увеличивает количество холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Он уменьшает также количество аполипопротеина В, холестерина не-ЛПВП, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-I. Розувастатин уменьшает также соотношение холестерина ЛПНП/холестерина ЛПВП, общего холестерина/холестерина ЛПВП, холестерина не-ЛПНП/холестерина ЛПВП и соотношение аполипопротеина В/аполипопротеина А-I. Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели после начала лечения.

Всасывание. Cmax розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после перорального приёма. Биодоступность составляет примерно 20 %. Распределение. Объём распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Почти 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10 %). Розувастатин является слабым субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP 2 C 19, CYP 3 A 4 и CYP 2 D 6 менее активны. Главными обнаруженными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактонные метаболиты. N-десметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактонные метаболиты фармакологически неактивны. Более 90 % фармакологической активности, направленной на подавление циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы, обеспечивается розувастатином. Выведение. Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с фекалиями (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Остальная часть активного вещества выводится также с мочой. Почти 5 % обнаруживается в моче в неизменённом виде. Период полувыведения составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечён мембранный переносчик холестерина ОАТР-С. Переносчик играет важную роль в печёночной элиминации розувастатина. Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. После приёма нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются. Особые группы пациентов. Возраст и пол не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина. Этнические группы. Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатина у больных монголоидной расы показали увеличение AUC и Cmax примерно вдвое по сравнению с показателями представителей европеоидной расы, проживающих в Европе и Азии. Влияния генетических факторов и факторов окружающей среды на различия в фармакокинетических параметрах не выявлено. Фармакокинетический анализ различных этнических групп не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике пациентов европеоидной и монголоидной рас. Больные с почечной недостаточностью. У пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек концентрация розувастатина и N-десметила в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесная концентрация розувастатина в плазме у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Больные с печёночной недостаточностью. Среди больных с различной степенью печёночной недостаточности не выявлено увеличения периода полувыведения розувастатина, если балл по шкале Чайлд-Пью не превышал 7. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью наблюдалось удлинение периода полувыведения не менее чем вдвое. Опыт применения розувастатина пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Клинические характеристики.

Лечение гиперхолестеринемии. Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным. При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидснижающим методам лечения (например, афересу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение неуместно. Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

- Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата; - пациентам с активным заболеванием печени, в том числе стойкими повышениями сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любыми повышениями трансаминаз в сыворотке, превышающими верхнюю границу нормы (ВГН) в три раза; - тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); - миопатия; - одновременное применение циклоспорина; - детский возраст; - женщинам репродуктивного возраста, не применяющим эффективных методов контрацепции. Доза 40 мг противопоказана пациентам, имеющим повышенный риск развития миопатии/рабдомиолиза. Такими факторами являются: - почечная недостаточность средней степени (клиренс креатинина < 60 мл/мин); - гипотиреоз; - наличие наследственных заболеваний мышц в индивидуальном или семейном анамнезе; - миотоксичность, вызванная другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами в анамнезе; - злоупотребление алкоголем; - состояния, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови; - принадлежность к монголоидной расе; - одновременное применение фибратов.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печёночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эфлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение Розулипа® с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения препарата Розулип® и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розулип® противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Розулип® и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы препарата Розулип®, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства

Одновременное применение препарата Розулип® и гемфиброзила приводило к росту AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»). Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (≥ или равные 1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счёт того, что они могут вызывать миопатию при применении по отдельности. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение препарата Розулип® в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между препаратом Розулип® и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные препараты

Одновременное применение препарата Розулип® с суспензиями антацидов, содержащими гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при применении антацидных средств через 2 часа после препарата Розулип®. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение препарата Розулип® и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а C max – на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2 C 9 и CYP 3 A 4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2 A 6 и CYP 3 A 4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости применения препарата Розулип® с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу препарата Крестор нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастёт примерно в 2 или более раз, применение Розулипа® следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу препарата Розулип® следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приёме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза Розулипа® составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза), при одновременном применении с циклоспорином – 5 мг (увеличение в 7,1 раза).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменения AUC розувастатина* Циклоспорин: от 75 мг два раза в сутки до 200 мг два раза в сутки, 6 месяцев | 10 мг один раз в сутки, 10 дней | ↑ 7, 1 раза Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 3,1 раза Симепревир 150 мг один раз в сутки, 7 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 2,8 раза Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 17 дней | 20 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ 2,1 раза Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↑ 1,9 раза Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,6 раза Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 7 дней | 10 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ 1,5 раза Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг два раза в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,4 раза Дронедарон 400 мг два раза в сутки | Не известно | ↑ 1,4 раза Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,4 раза ** Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней | 10 мг один раз в сутки, 14 дней | ↑ 1,2 раза ** Фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 8 дней | 10 мг, однократная доза | ↔ Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней | 40 мг, 7 дней | ↔ Силимарин 140 мг три раза в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↔ Фенофибрат 67 мг три раза в сутки, 7 дней | 10 мг, 7 дней | ↔ Рифампин 450 мг один раз в сутки, 7 дней | 20 мг, однократная доза | ↔ Кетоконазол 200 мг два раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↔ Флуконазол 200 мг один раз в сутки, 11 дней | 80 мг, однократная доза | ↔ Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↓ 20% Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней | 20 мг, однократная доза | ↓ 47%

* Данные, указанные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, указанные в виде % изменения, представляют собой % разницы относительно показателей при применении розувастатина по отдельности. Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение – ↓. ** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах препарата Розулип®, в таблице приведено наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения препарата Розулип® или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение Международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения препарата Розулип® или снижение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение препарата Розулип® и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно применяющих Розулип® и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинами в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидиевая кислота: риск миопатии, в том числе рабдомиолиза, может возрастать при сопутствующем применении фузидиевой кислоты со статинами.

Лопинавир/ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение Розулипа® и комбинированного препарата, содержавшего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC (0-24) и C max для розувастатина соответственно. Взаимодействие между Розулипом® и другими ингибиторами протеазы не изучалось.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Вплияние на почки Протеинурия, выявленная при анализе тест-полосками и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших более высокие дозы Розулипа®, в том числе 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек. Влияние на скелетную мускулатуру Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших Розулип® в любых дозах, особенно более 20 мг. Единичные случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключить возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением Розулипа®, в постмаркетинговом периоде была выше при дозе 40 мг. Есть сообщения о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющейся стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкиназы, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами. Уровень креатинкиназы Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при возможных альтернативных причинах повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (>5 раз выше ВГН), в течение 5-7 дней необходимо провести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, начинать применение препарата не следует. Перед началом лечения Розулипом®, как и другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: – нарушение функции почек; – гипотиреоз; – наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц; – наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; – злоупотребление алкоголем; – возраст > 70 лет; – ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»); – сопутствующее применение фибратов. У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая его с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (>5 раз выше ВГН), лечение начинать не следует. В период лечения Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение препарата следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (>5 х раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 х ВГН). В случае исчезновения симптомов и возврата уровня КК к норме можно возобновить терапию препаратом Крестор или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КК у асимптоматичных пациентов не требуется. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов. В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших Розулип® и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять Розулип® в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата Розулип® в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Розулип® не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые судороги). Влияние на печень Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розулип® следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после него. Применение Розулипа® следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационном периоде была выше при применении дозы 40 мг. У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию Розулипом®. В пострегистрационном периоде редко сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения Розулипом® развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, немедленно прекратите прием препарата. Если другие причины не выявлены, не следует возобновлять лечение Розулипом®. Раса Фармакокинетические исследования свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами. Таким пациентам необходима коррекция дозирования препарата Розулип® (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Для пациентов азиатской расы начальная доза Розулипа® должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови отмечалась у азиатских пациентов (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Следует учитывать повышенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг. Ингибиторы протеазы Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует взвесить как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Розулип® у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Розулипа® у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Розулипа® не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Непереносимость лактозы Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять данный препарат. Интерстициальная болезнь легких При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить. Сахарный диабет Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, перевешивает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным инструкциям. В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л. Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост HbA 1 c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать пороговое значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития диабета. В клинических исследованиях было показано, что Розулип® в качестве монотерапии не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Розулип® и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спironолактона и циметидина. Дети Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 10 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 1 год. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт клинических исследований применения препарата детям и подросткам ограничен, и долгосрочные эффекты применения розувастатина (>1 год) на половое созревание неизвестны. В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Розулип® противопоказан в период беременности или грудного вскармливания. Женщинам детородного возраста следует использовать надлежащие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечение следует немедленно прекратить. Поскольку другой лекарственный препарат этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которым необходимо лечение препаратом Розулип®, следует рекомендовать воздержаться от грудного вскармливания. Данных о проникновении препарата в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования влияния препарата Розулип® на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства препарата, маловероятно, что Розулип® будет оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, придерживаясь действующих согласованных рекомендаций. Розулип® можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетку не следует разжевывать или раздавливать. Таблетку глотать целиком, запивая водой. Лечение гиперхолестеринемии Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые ранее не применяли статины, так и для пациентов, которые до этого применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов и будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. далее). В случае необходимости через 4 недель дозу можно увеличить. Поскольку при применении дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах, титровать дозу до максимального уровня 40 мг следует только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в том числе у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при дозе 20 мг и которые должны находиться под регулярным наблюдением. В начале применения дозы 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста. Профилактика сердечно-сосудистых нарушений Во время исследования по снижению риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата составляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и соблюдать рекомендации по дозированию для лечения гиперхолестеринемии. Применение пациентам пожилого возраста Рекомендованная начальная доза для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг. Иная коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Дозирование для пациентов с нарушением функции почек Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендованная начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек умеренной степени тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение Розулипа® противопоказано в любых дозах. Дозирование для пациентов с нарушением функции печени Не наблюдалось роста системной экспозиции розувастатина у пациентов с показателем 7 баллов по шкале Чайлда-Пью. Однако усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата пациентам с показателем 9 баллов по шкале Чайлда-Пью отсутствует. Розулип® противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени наблюдалось повышение экспозиции розувастатина, поэтому им применять Розулип® в дозе выше 10 мг следует с осторожностью. Раса У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказано. Максимальная суточная доза составляет 20 мг. Дозирование для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии. Рекомендованная начальная доза для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов. Максимальная суточная доза составляет 20 мг. Генетический полиморфизм Генотипы SLCO 1 B 1 (OATP 1 B 1) c.521 CC и ABCG 2 (BCRP) c.421 AA по сравнению с генотипами SLCO 1 B 1 c.521 TT и ABCG 2 c.421 CC ассоциированы с повышением экспозиции (AUC) розувастатина. Для пациентов с генотипами c.521CC или c.421AA максимальная рекомендованная суточная доза розувастатина составляет 20 мг. Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме Розулипа® вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (такими как циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром). В случае возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, при необходимости, временно прекратить лечение Розулипом®. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с Розулипом® избежать невозможно, нужно взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу Розулипа®.

Применение препарата детям должно проводиться только специалистом. Применяют детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики на стадии развития II и выше по Таннеру и девочки, у которых менструации начались не менее года назад). Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки. Препарат обычно принимают перорально в дозах от 5 мг до 20 мг один раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Безопасность и эффективность препарата в дозах более 20 мг в данной популяции не изучались. Таблетки по 40 мг не применять детям. Дети в возрасте до 10 лет Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата небольшому количеству пациентов (в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, розувастатин не рекомендуется применять детям в возрасте до 10 лет.

Специфического лечения передозировки нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется поддерживающая терапия. Необходим контроль функции печени и уровней КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

Нежелательные явления, отмечаемые при применении Розулипа®, обычно лёгкие и временные. Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отёк. Эндокринные расстройства: сахарный диабет 1. Психические расстройства: депрессия. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, полинейропатия, потеря памяти; периферическая невропатия, расстройства сна (в том числе бессонница и ночные кошмары). Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель, одышка. Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, тошнота, абдоминальная боль, панкреатит, диарея. Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печёночных трансаминаз, желтуха, гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: миалгия, миопатия (в том числе миозит), рабдомиолиз, артралгия, нарушения со стороны сухожилий, иногда осложнённые разрывами, иммуноопосредованная некротizирующая миопатия. Со стороны почек и мочевыводящей системы: гематурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, отёк. 1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы. Влияние на почки. Протеинурия, выявленная по результатам анализа тест-полосками и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших Розулип®. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у <1 % пациентов в некоторых временных точках в ходе применения препарата в дозах 10 и 20 мг и примерно у 3 % – при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на данный момент не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. На фоне применения препарата Розулип® отмечались случаи гематурии; по данным клинических исследований её частота мала. Влияние на скелетную мускулатуру. Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё, отмечались при применении любых доз Розулипа®, особенно при дозах > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. Если уровни КК повышены (>5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровней HbA1c. На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления: расстройство половой функции; отдельные случаи интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»). Частота сообщений о рабдомиолизе, серьёзных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печёночных трансаминаз) выше при применении препарата в дозе 40 мг. В процессе пострегистрационного применения препарата Розулип® выявлена такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печёночная недостаточность. Поскольку о данной реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределённой численности, невозможно достоверно оценить её частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата. Редко в пострегистрационном периоде сообщалось о нарушениях когнитивных функций (например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутанность сознания), ассоциированных с применением статинов. Такие когнитивные проблемы сообщались в связи со всеми статинами. Явления, о которых идёт речь в сообщениях, обычно имеют лёгкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют различное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана – 3 недели). Дети. Повышение уровня креатинкиназы >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был подобен таковому у взрослых.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере; по 2, 4 или 8 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС». Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Для дозировки 5 мг: 1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфелди, 11 8-120, Венгрия. Для дозировки препарата 10 мг, 20 мг и 40 мг: 99 00, г. Кёрменд, ул. Матьяш Кирай, 65, Венгрия. 1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфелди, 11 8-120, Венгрия.