Розістер дуо 20 мг/10 мг, таблетки

Извините, но текст, который вы прислали, содержит только заголовок инструкции (название препарата), а не сам раздел инструкции. Пришлите, пожалуйста, нужную секцию целиком — и я переведу её с сохранением всех плейсхолдеров и медицинской терминологии.

действующие вещества: розувастатин, эзетимиб; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 5 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг эзетимиба или 10 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг эзетимиба, или 20 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг эзетимиба, или 40 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг эзетимиба; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон К-29/32; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; пленочная оболочка: дозировка 5 мг/10 мг – Opadry Yellow 02 F 220026: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль (макрогол), железа оксид желтый (Е172), тальк, железа оксид красный (Е172); дозировка 10 мг/10 мг – Opadry Beige 02 F 270003: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 4000 (макрогол), тальк; дозировка 20 мг/10 мг – Vivacoat PC -2 P -308: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е171), тальк, полиэтиленгликоль 4000 (макрогол), железа оксид желтый (Е172); дозировка 40 мг/10 мг – Opadry White OY - L -28900: лактоза, моногидрат, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 4000 (макрогол).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: дозировка 5 мг/10 мг – светло-желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки диаметром около 10 мм с гравировкой «EL 5» с одной стороны; дозировка 10 мг/10 мг – бежевого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки диаметром около 10 мм с гравировкой «EL 4» с одной стороны; дозировка 20 мг/10 мг – желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки диаметром около 10 мм с гравировкой «EL 3» с одной стороны; дозировка 40 мг/10 мг – белого цвета, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки диаметром около 10 мм с гравировкой «EL 2» с одной стороны.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в комбинации с другими гиполипидемическими средствами. Розувастатин и эзетимиб. Код АТХ C 10 B A 06.

Лекарственное средство содержит эзетимиб и розувастатин – два гиполипидемических соединения с взаимодополняющими механизмами действия. Он снижает повышенные уровни общего холестерина (общего ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина B (Апо B), триглицеридов (ТГ) и холестерина не-ЛПВП (ХС не-ЛПВП), а также увеличивает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) путём двойного ингибирования абсорбции и синтеза холестерина. Розувастатин Механизм действия Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, лимитирующим скорость фермента, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения концентрации холестерина. Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, и приводит к подавлению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПНП и ЛПОНП. Фармакодинамические эффекты Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина ЛПНП (ХС ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов, несколько увеличивает количество холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП). Он уменьшает также количество аполипопротеина В, холестерина не-ЛПВП, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-I (см. таблицу 1). Розувастатин уменьшает также соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общего холестерина/ХС ЛПВП, ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП и соотношение аполипопротеина В/аполипопротеина А-I. Таблица 1 Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa и IIb) (скорректированное среднее изменение в % от исходного уровня) Доза N ХС ЛПНП Общий ХС ХС ЛПВП ТГ ХС не-ЛПВП Апо В Апо A-I Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 мг 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 мг 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 мг 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 мг 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели после начала лечения и сохраняется далее. Клиническая эффективность и безопасность Розувастатин показал свою эффективность у взрослых с гиперхолестеринемией с или без гипertriглицеридемии независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как пациенты с сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией в анамнезе. По объединённым данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС ЛПНП приблизительно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л). Эзетимиб Механизм действия Эзетимиб – представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно подавляют кишечную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличный от такового других классов холестеринснижающих препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), ответственный за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике. Эзетимиб локализуется на щёточной каёмке тонкой кишки и подавляет абсорбцию холестерина, уменьшая доставку кишечного холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54 % снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо. Фармакодинамические эффекты Имеющаяся информация о проведении серии доклинических исследований для определения селективности эзетимиба в отношении подавления абсорбции холестерина. Эзетимиб подавлял абсорбцию 14C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов A и D. В процессе исследования установлено, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и ХС ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВП. Одновременное применение эзетимиба со статинами показало эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и острыми коронарными синдромами в анамнезе. Клиническая эффективность и безопасность По опубликованным данным клинических исследований, применение эзетимиба как монотерапии или в комбинации со статинами значительно снижает уровень общего холестерина, ХС ЛПНП, аполипопротеина В (Апо В), триглицеридов и повышает уровень ХС ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией. Одновременное применение розувастатина и эзетимиба Клиническая эффективность Известно, что целью 6-недельного рандомизированного двойного слепого клинического испытания с участием параллельных групп была оценка безопасности и эффективности применения эзетимиба (10 мг), добавленного к постоянной терапии розувастатином, по сравнению с применением постепенно повышаемых доз розувастатина от 5 до 10 мг или от 10 до 20 мг (n = 440). Сводные данные продемонстрировали, что применение эзетимиба, добавленного к постоянной терапии розувастатином в дозе 5 мг или 10 мг, снижает уровень холестерина ЛПНП на 21 %. Напротив, удвоение дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг позволило снизить уровень холестерина ЛПНП на 5,7 % (разница между группами 15,2 %, р < 0,001). Отдельное применение схемы эзетимиб плюс розувастатин в дозе 5 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 10 мг (разница 12,3 %, р < 0,001), а применение схемы эзетимиб плюс розувастатин 10 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 20 мг (разница 17,5 %, р < 0,001). По опубликованным данным, 6-недельное рандомизированное исследование было разработано для изучения эффективности и безопасности применения розувастатина в дозе 40 мг как по отдельности, так и в комбинации с эзетимибом в дозе 10 мг для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (n = 469). В группе, получавшей розувастатин/эзетимиб, значительно большее количество пациентов достигло целевого согласно ATP III значения холестерина ЛПНП (< 100 мг/дл, 94,0 % против 79,1 %, р < 0,001), чем в группе монотерапии розувастатином. Применение розувастатина в дозе 40 мг обеспечило эффективное улучшение атерогенного липидного профиля в этой популяции с высоким риском. В рандомизированном открытом 12-недельном исследовании изучали уровень снижения ЛПНП в каждой группе лечения (розувастатин 10 мг/эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг/эзетимиб 10 мг, симвастатин 80 мг/эзетимиб 10 мг). В группах комбинаций с низкими дозами розувастатина снижение исходного уровня составило 59,7 %, что значительно превосходило результат в группах комбинаций с низкими дозами симвастатина (55,2 % (р < 0,05)). При применении комбинаций с высокими дозами розувастатина уровень холестерина ЛПНП снижался на 63,5 % по сравнению с 57,4 % при применении комбинаций с высокими дозами симвастатина (р < 0,001). Пациенты детского возраста Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство предоставлять результаты исследований применения препарата для снижения уровня холестерина во всех подгруппах пациентов детского возраста (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Комбинированная терапия розувастатином и эзетимибом

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией привело к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза. Не исключена фармакодинамическая взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, что может привести к возникновению побочных реакций.

Розувастатин

Абсорбция

Максимальная концентрация (C max ) розувастатина в плазме достигается примерно через 5 часов после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90 % розувастатина связываются с белками плазмы, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Метаболизм розувастатина ограничен (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом для метаболизма на основе цитохрома Р450. CYP2C9 был основным изофер ментом, участвующим в метаболизме, тогда как изоферменты 2С19, 3А4 и 2D6 были вовлечены в меньшей степени. Основными определёнными метаболитами являются N-дезметил и лактон. Метаболит N-дезметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, а форма лактон считается клинически неактивной. Более 90 % фармакологической активности, направленной на подавление циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы, обеспечивается розувастатином.

Выведение

Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), а остаток выводится с мочой. Примерно 5 % выводится в неизменённом виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Средний геометрический клиренс из плазмы составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %).

Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина происходит с участием мембранного транспортёра OATP-C. Этот транспортёр играет важную роль в выведении розувастатина из печени.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приёме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не меняются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Нет клинически значимого влияния возраста или пола пациента на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была сходной с таковой у взрослых добровольцев.

Раса

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза медианы площади под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) и C max розувастатина у представителей монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза медианы AUC и C max . Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек болезнь почек лёгкой или средней степени не влияла на концентрацию розувастатина или его метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме увеличивалась в 3 раза, а концентрация N-дезметила – в 9 раз по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, получающих гемодиализ, были примерно на 50 % большими, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с печёночной недостаточностью

В исследовании с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени при печёночной недостаточности с показателями 7 и менее по классификации Чайлд – Пью повышения экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако повышенная системная экспозиция не менее чем вдвое наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9 по сравнению с пациентами с меньшими показателями по классификации Чайлд – Пью. Опыт применения пациентам с показателями 9 и более по классификации Чайлд – Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков OATP1B1 и BCRP. У больных с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного воздействия розувастатина. Отдельные типы полиморфизма SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким воздействием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Дети

Два фармакокинетических исследования розувастатина (в лекарственной форме таблеток), в которых приняли участие пациенты в возрасте 10−17 или 6−17 лет (всего 214 пациентов) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, показали, что воздействие препарата у детей соответствует воздействию препарата у взрослых пациентов. Воздействие розувастатина было предсказано в соответствии с дозой и продолжительностью приёма в течение более чем 2-летнего периода времени.

Эзетимиб

Абсорбция

После приёма внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). В плазме крови среднее значение C max эзетимиба-глюкуронида достигается через 1−2 ч, а эзетимиба – через 4−12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в воде для инъекций. Одновременный приём пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба, в том числе эзетимиба в дозе 10 мг. Эзетимиб можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно.

Метаболизм

Метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путём конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют примерно 10–20 % и 80–90 % от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печёночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет примерно 22 часов.

Выведение

После приёма добровольцами внутрь 20 мг 14 С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93 % суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Примерно 78 % и 11 % принятой радиоактивной дозы были выведены с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови не наблюдалось определяемых уровней радиоактивности.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика эзетимиба одинакова у взрослых и детей в возрасте от 6 лет. Данные фармакокинетических исследований с участием детей в возрасте до 6 лет недоступны. Клинический опыт применения эзетимиба детям и взрослым включал пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация общего эзетимиба в плазме крови примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18–45 лет). Снижение ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печёночной недостаточностью

После однократного приёма 10 мг эзетимиба средние значения площади под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) общего эзетимиба были в 1,7 раза выше у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд – Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени (7–9 баллов по шкале Чайлд – Пью) значения AUC общего эзетимиба возрастали примерно в 4 раза на 1-й и на 14-й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печёночной недостаточностью лёгкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печёночной недостаточностью средней или тяжёлой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд – Пью) неизвестны, эзетимиб не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приёма 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м 2) среднее значение AUC общего эзетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек. В этом исследовании у одного пациента (имевшего почечный трансплантат и получавшего мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз.

Пол

Концентрация общего эзетимиба в плазме несколько выше (примерно на 20 %) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола пациента.

Клинические характеристики.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Как заместительная терапия для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба как монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

Первичная гиперхолестеринемия/ гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Как вспомогательная терапия к диете или другим немедикаментозным мерам (например, физические упражнения, снижение массы тела) для лечения взрослых пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба как монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

Лекарственный препарат противопоказан при: - повышенной чувствительности к действующим веществам или к любым другим компонентам лекарственного средства; - активном заболевании печени, в том числе стойком повышении уровней сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любых повышениях уровней трансаминаз в сыворотке, которые в три раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН) (см. раздел «Особенности применения»); - тяжёлых нарушениях функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); - миопатии (см. раздел «Особенности применения»); - сопутствующем лечении циклоспорином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - одновременном применении комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - беременности и грудном вскармливании, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Лекарственное средство в дозировке 40 мг/10 мг противопоказано пациентам с миопатией или с факторами развития миопатии/рабдомиолиза, такими как: умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин); гипотиреоз; наличие наследственных заболеваний мышц в индивидуальном или семейном анамнезе; наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами; злоупотребление алкоголем; состояния, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови; принадлежность к монголоидной расе; сопутствующее применение фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Одновременное применение противопоказано Циклоспорин Одновременное применение лекарственного средства с циклоспорином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Одновременное применение не рекомендуется Ингибиторы протеазы Сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно повышать системную экспозицию розувастатина, хотя точный механизм этого взаимодействия неизвестен (см. таблицу 2). Согласно опубликованным данным, в фармакокинетическом исследовании сопутствующее применение розувастатина 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно трехкратным и семикратным увеличением показателей равновесного AUC и С max розувастатина соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинированных препаратов ингибиторов протеаз возможно только после тщательной коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», а также таблицу 2 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ингибиторы транспортных белков Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению его концентраций в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», а также таблицу 2 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Фибраты Сопутствующее применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза С max и AUC розувастатина (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая данные специальных исследований, значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск развития миопатии при сопутствующем приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они могут вызывать миопатию при их приеме отдельно. Доза 40 мг/10 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам необходимо начинать терапию с дозы 5 мг розувастатина. У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития холелитиаза и желчнокаменной болезни (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Параллельный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрацию общего эзетимиба (примерно в 1,5–1,7 раза соответственно). Комбинированная терапия эзетимибом и другими фибратами не изучалась. Фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе доклинических исследований на животных эзетимиб увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов животных. Риск образования камней, связанный с применением эзетимиба, не может быть исключен. Статины При одновременном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином не было выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий. Циклоспорин В исследовании с участием восьми пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина > 50 мл/мин, получавших стабильные дозы циклоспорина, однократная доза 10 мг эзетимиба привела к увеличению в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раза) среднего значения AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем у здоровых участников контрольной группы, получавших эзетимиб отдельно, в другом исследовании (n = 17). В другом исследовании у пациента после трансплантации почки с тяжелой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и многие другие препараты, экспозиция общего эзетимиба в 12 раз превышала таковую у контрольных участников, получавших только эзетимиб. В перекрестном исследовании с двумя периодами, в котором приняли участие 12 здоровых добровольцев, ежедневное применение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней и однократный прием циклоспорина в дозе 100 мг на 7-й день привели к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (в диапазоне от снижения на 10 % до повышения на 51 %) по сравнению с применением только циклоспорина в дозе 100 мг однократно. Контролируемое исследование влияния эзетимиба при его одновременном применении с циклоспорином на экспозицию циклоспорина у пациентов после трансплантации почки не проводилось. Следует соблюдать осторожность при начале приема эзетимиба с циклоспорином. Следует контролировать концентрацию циклоспорина у пациентов, получающих эзетимиб и циклоспорин (см. раздел «Особенности применения»). Фузидовая кислота Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться из-за сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, применение розувастатина должно быть прекращено на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»). Другие взаимодействия Эзетимиб Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к возникновению побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Антациды Одновременный прием антацидов снижает степень абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции не считается клинически значимым. Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащих гидроксид алюминия и гидроксид магния, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при применении антацидных средств через 2 часа после приема розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась. Антикоагулянты Одновременное применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. При добавлении эзетимиба к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону необходимо надлежащим образом осуществлять мониторинг МНО (см. раздел «Особенности применения»). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение МНО. Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО. Эритромицин Известно, что одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а C max − на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина. Ферменты цитохрома Р450 Исследования in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Следовательно, лекарственные взаимодействия через метаболизм, опосредованный цитохромом Р450, не ожидаются. Клинически значимое взаимодействие между розувастатином и флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP 2 C 9 и CYP 3 A 4) или кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP 2 A 6 и CYP 3 A 4) не наблюдалось. Результаты исследования свидетельствуют, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, которые метаболизируют препарат. Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизирующимися цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – или N-ацетилтрансферазой. В клинических исследованиях взаимодействий при одновременном применении эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. При одновременном приеме с эзетимибом циметидин не влиял на биодоступность эзетимиба. Холестирамин При комбинированном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55 %. При добавлении эзетимиба к холестираминy постепенное снижение ХС ЛПНП может замедлиться (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дигоксин Учитывая данные специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается. Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства Антагонисты витамина К Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале лечения или при повышении дозы розувастатина одновременное применение антагонистов витамина К (например варфарина или другого кумаринового антикоагулянта) может привести к увеличению международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения или снижение дозы розувастатина может привести к уменьшению МНО. В таких ситуациях желателен соответствующий контроль МНО. Пероральные контрацептивы/гормональная заместительная терапия (ГЗТ) Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо. Тикагрелор Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях совместный прием тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизу. Рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК при одновременном применении тикагрелора и розувастатина. Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина При необходимости сопутствующего применения лекарственных средств, увеличивающих экспозицию розувастатина, дозы последнего должны быть скорректированы. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или выше, лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы его ожидаемая экспозиция не превышала таковую при приеме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение), а при применении с комбинацией атазанавир/ритонавир — 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не требуется, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы лекарственного средства до более 20 мг. Таблица 2 Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 7,4 раза Циклоспорин от 75 мг до 200 мг два раза в сутки, 6 месяцев 10 мг один раз в сутки, 10 дней ↑ в 7,1 раза Даролутамид 600 мг два раза в сутки, 5 дней 5 мг, однократная доза ↑ в 5,2 раза Регорафениб 160 мг один раз в сутки 14 дней 5 мг, однократная доза ↑ в 3,8 раза Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 3,1 раза Симепревир 150 мг один раз в сутки, 7 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 2,8 раза Велпатасвир 100 мг один раз в сутки 10 мг, однократная доза ↓ в 2,7 раза Омбитасвир 25 мг / паритапревир 150 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки / дасабувир 400 мг два раза в сутки, 14 дней 5 мг, однократная доза ↓ в 2,6 раза Терифлуномид Данные отсутствуют ↓ в 2,5 раза Гразопревир 200 мг / элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней 10 мг, однократная доза ↓ в 2,3 раза Глекапревир 400 мг / пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней 5 мг один раз в сутки, 7 дней ↓ в 2,2 раза Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 17 дней 20 мг один раз в сутки, 7 дней ↑ в 2,1 раза Капматиниб 400 мг два раза в сутки 10 мг, однократная доза ↑ в 2,1 раза Клопидогрел 300 мг нагрузочная доза, после которой 75 мг через 24 ч 20 мг, однократная доза ↑ в 2 раза Фостаматиниб 100 мг два раза в день 20 мг, однократная доза ↑ в 2 ,0 раза Фебуксостат 120 мг один раз в сутки 10 мг, однократная доза ↑ в 1,9 раза Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней 80 мг, однократная доза ↑ в 1,9 раза Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 1,6 раза Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 7 дней 10 мг один раз в сутки, 7 дней ↑ в 1,5 раза Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг два раза в сутки, 11 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 1,4 раза Дронедарон 400 мг два раза в сутки Данные отсутствуют ↑ в 1,4 раза Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 1,4 раза ** Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней 10 мг один раз в сутки, 14 дней ↑ в 1,2 раза ** Снижение AUC розувастатина Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней 80 мг, однократная доза ↓ на 20 % Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней 20 мг, однократная доза ↓ на 47 % * Данные, представленные как изменение в х раз, являются соотношением между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, являются процентной разницей относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено знаком ↑, уменьшение — ↓. ** Было проведено несколько исследований взаимодействия с различными дозами розувастатина, в таблице приведено наиболее значимое соотношение. Лекарственные средства/комбинации, не оказывавшие клинически значимого влияния на показатель AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг, 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг, 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг, 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг, 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг, 7 дней 1 раз в сутки; силимарин 140 мг, 5 дней 3 раза в сутки. В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не влиял на биодоступность эзетимиба. Дети Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Сообщалось о нескольких случаях возникновения миастении гравис, спровоцированной применением статинов, или обострения уже существующей миастении гравис или глазной формы миастении (см. раздел «Побочные реакции»). При ухудшении симптомов применение лекарственного средства Розистер® Дуо следует прекратить. Сообщалось о развитии рецидива миастении при повторном применении того или иного статина. Влияние на почки Протеинурия, выявленная в результате анализа тест-полосками, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших более высокие дозы розувастатина, в том числе 40 мг, и в большинстве случаев была временной или перемежающейся. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек. Влияние на скелетную мускулатуру Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и, редко, рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Были сообщения о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины одновременно с эзетимибом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии эзетимибом и очень редко при применении эзетимиба с другими средствами, с которыми связан риск возникновения рабдомиолиза. Если возникло подозрение на миопатию, проявляющуюся мышечной слабостью и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз ВГН, прием эзетимиба, любых статинов или других одновременно применяемых лекарственных средств необходимо немедленно прекратить. Пациенты, начинающие терапию лекарственным средством, должны быть проинформированы о риске возникновения миопатии и должны немедленно сообщать о появлении любой мышечной боли, чувствительности или слабости (см. раздел «Побочные реакции»). В международном исследовании IMPROVE-IT 18144 пациенты с ИБС и ОКС в анамнезе были рандомизированы для получения лекарственного средства, содержащего эзетимиб/симвастатин, в дозе 10/40 мг в сутки (n = 9067) или симвастатина в дозе 40 мг в сутки (n = 9077). При последующем наблюдении в среднем в течение 6 лет частота возникновения миопатии составила 0,2 % при применении комбинации эзетимиб/симвастатин и 0,1 % при применении симвастатина. Миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови в ≥ 10 раз выше ВГН или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях от ≥ 5 до ˂ 10 раз выше ВГН. Частота возникновения рабдомиолиза составила 0,1 % при применении комбинации эзетимиб/симвастатин и 0,2 % при применении симвастатина. При этом острый рабдомиолиз определялся как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови в ≥ 10 раз выше ВГН при подтверждении поражения почек, от ≥ 5 до ˂ 10 раз выше ВГН при подтверждении поражения почек в двух случаях подряд, или с уровнем креатинкиназы ≥ 10000 Ед./л без признаков поражения почек (см. раздел «Побочные реакции»). По опубликованным данным в ходе клинических исследований с участием более 9000 пациентов с хронической почечной недостаточностью, которые были рандомизированы для получения комбинации эзетимиба 10 мг со статином 20 мг в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения 4,9 года), количество случаев миопатии составило 0,2 % при применении эзетимиба в комбинации с симвастатином и 0,1 % при применении плацебо (см. раздел «Побочные реакции»). Уровень креатинкиназы Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, не следует начинать применение препарата. Перед началом лечения Лекарственное средство, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: – нарушение функции почек; – гипотиреоз; – наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц; – наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; – злоупотребление алкоголем; – возраст > 70 лет; – ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»); – сопутствующее применение фибратов. У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), лечение начинать не следует. В период терапии Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение препарата следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК в 5 или менее раз превышают ВГН). При исчезновении симптомов и возвращении уровня КК к норме можно возобновить терапию лекарственным средством или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. В регулярном мониторинге уровней КК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов. Во время клинических исследований не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применение препарата в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата в комбинации с фибратами следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Лекарственное средство не следует применять пациентам с острыми, тяжелыми состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги). Фузидовая кислота Лекарственное средство не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации. Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он ощущает симптомы, такие как мышечная слабость, боль или вялость. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение препарата и фузидовой кислоты возможно только под тщательным медицинским наблюдением. Влияние на печень Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени. Применение лекарственного средства в дозировке 40 мг/10 мг противопоказано пациентам, злоупотребляющим алкоголем. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после него. Применение лекарственного средства следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня печеночных трансаминаз) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг. У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию лекарственным средством. Известны редкие летальные или нелетальные случаи печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. В исследованиях у пациентов, применявших комбинацию статина с эзетимибом, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз (в 3 или более раз выше ВГН). Необходимо проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии препаратом и согласно рекомендациям в отношении статина (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Раса В исследованиях фармакокинетики наблюдалось повышение системной экспозиции препарата у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Ингибиторы протеазы Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, пока доза розувастатина не будет скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Интерстициальное заболевание легких Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). К симптомам нарушения относятся диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов следует прекратить. Сахарный диабет Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать гипергликемию такого уровня, который потребует лечения. Однако снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов превышает эту угрозу, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За состоянием пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6−6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно действующим рекомендациям. По опубликованным данным в исследованиях зарегистрирована общая частота сахарного диабета 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л. Фибраты Исследований по безопасности и эффективности одновременного применения эзетимиба с фибратами не проводили. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего розувастатин/эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря и приостановка такой терапии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Антикоагулянты При добавлении лекарственного средства к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону необходимо надлежащим образом осуществлять мониторинг МНО. Дети в возрасте от 10 до 17 лет Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ (индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей в возрасте 10–17 лет оценивалось только в течение одного года. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт клинических исследований применения препарата детям и подросткам ограничен, а долгосрочные эффекты применения розувастатина (> 1 год) на половое созревание неизвестны. По результатам клинических исследований у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелые кожные побочные реакции При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. Назначая лекарственное средство, пациенту следует сообщать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и внимательно наблюдать за его состоянием. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса — Джонсона или медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) во время применения лекарственного средства, лечение необходимо немедленно прекратить и в дальнейшем никогда не применять это лекарственное средство. Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять данный препарат. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Лекарственный препарат противопоказан в период беременности и грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Период беременности Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка забеременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить. Нет клинических данных о применении эзетимиба в период беременности. Исследования на животных с применением эзетимиба в виде монотерапии не выявили доказательств прямого или косвенного вредного воздействия на беременность, внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие. Период грудного вскармливания Лекарственный препарат не следует применять в период грудного вскармливания. Розувастатин проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека. Поскольку другой лекарственный препарат этого класса проникает в грудное молоко человека, и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которым необходимо лечение розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от грудного вскармливания. Исследования показали, что эзетимиб проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении эзетимиба в грудное молоко человека. Фертильность Данные о влиянии эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, розувастатин при применении в высоких дозах оказывает токсическое воздействие на обезьян и собак.

Исследований влияния розувастатина или эзетимиба на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами не проводилось. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться и в течение лечения. Рекомендуемая суточная доза – 1 таблетка, принимаемая независимо от приёма пищи, перорально. До перехода на лекарственный препарат состояние пациентов должно контролироваться стабильными дозами отдельных компонентов при их одновременном применении. Доза препарата должна основываться на дозах отдельных компонентов комбинации в момент перехода. Лекарственный препарат не подходит для начальной терапии. В начале применения или если требуется изменение дозы любого действующего вещества фиксированной комбинации по какой-либо причине (например, впервые диагностировано заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие лекарственных средств), отдельные компоненты должны применяться повторно для определения дозы. Лекарственный препарат следует принимать не менее чем за 2 часа до и не менее чем через 4 часа после приёма секвестрантов желчных кислот (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дополнительная информация о специальных группах населения. Пациенты пожилого возраста. Пациентам старше 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Дополнительная коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек. Для пациентов с легким нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг розувастатина. Применение препарата в дозировке 40 мг/10 мг противопоказано пациентам с нарушением функции почек умеренной степени тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение препарата противопоказано в любых дозах (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»). Пациенты с нарушением функции печени. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 балла по шкале Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется. Лекарственный препарат не рекомендован пациентам с умеренной (7–9 балла по шкале Чайлда – Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Лекарственный препарат противопоказан пациентам с острым заболеванием печени (см. раздел «Противопоказания»). Раса. У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Доза 40 мг/10 мг противопоказана пациентам монголоидной расы (см. раздел «Противопоказания»). Генетический полиморфизм. Известно, что специфические типы генетического полиморфизма могут приводить к увеличению экспозиции розувастатина. Пациентам с наличием таких типов полиморфизма рекомендуется уменьшить суточную дозу розувастатина. Дозирование для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии. Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Применение препарата в дозировке 40 мг/10 мг пациентам с предрасположенностью к развитию миопатии противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующая терапия. Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатина с определёнными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например, с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром, см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить терапию лекарственным препаратом. В ситуациях, когда одновременного применения этих лекарственных средств с препаратом избежать невозможно, следует взвесить пользу и риски от сопутствующего применения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатина/эзетимиба детям (в возрасте до 18 лет) до настоящего времени не установлены, поэтому применение лекарственного средства не рекомендуется этой возрастной группе.

В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия и симптоматическое лечение. Розувастатин Необходим контроль функции печени и уровней КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна. Эзетимиб В клинических исследованиях применение эзетимиба в дозе 50 мг/сутки в течение 14 дней 15 здоровым добровольцам или в дозе 40 мг/сутки в течение 56 дней 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией обычно хорошо переносилось. У животных не наблюдалось токсических эффектов после введения однократных пероральных доз 5 000 мг/кг эзетимиба крысам и мышам и 3 000 мг/кг собакам. Были некоторые сообщения о передозировке эзетимибом, в большинстве случаев это не вызвало нежелательных явлений. Зафиксированные побочные реакции не имели значительного влияния.

Нежелательные реакции, наблюдаемые при применении розувастатина, как правило, легкие и временные. Имеется информация, что во время проведения контролируемых клинических исследований менее 4 % пациентов, применявших розувастатин, выбыли из исследования из-за нежелательных реакций. В таблице 3 представлены побочные реакции на применение розувастатина, определенные на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований. В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель 2 396 пациентов получали эзетимиб отдельно в дозе 10 мг в сутки, 11 308 пациентов — в комбинации со статином, а 185 пациентов — в комбинации с фенофибратом. Побочные реакции были обычно легкой степени тяжести и имели временный характер. В группах эзетимиба и плацебо общая частота побочных эффектов была одинаковой. Аналогичным образом в обеих группах частота прекращения лечения из-за побочных реакций была сопоставимой. Связанные с эзетимибом побочные реакции наблюдались с большей частотой у пациентов, получавших эзетимиб (N = 2396), чем у пациентов, получавших плацебо (N = 1159), а также у пациентов, получавших сопутствующую терапию эзетимибом со статинами (N = 11308), чем у тех, кто получал монотерапию статинами (N = 9361). Постмаркетинговые побочные реакции, связанные с эзетимибом, были получены из сообщений об эзетимибе, применявшемся отдельно или со статинами. Нежелательные реакции классифицируются по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100); редко (≥ 1/10000 — < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (не можно оценить по имеющимся данным). Таблица 3 Побочные эффекты на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований Система органов Нежелательные реакции Частота Розувастатин Эзетимиб Со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения Редко Неизвестно Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек Редко – Реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и анафилактические реакции – Неизвестно Со стороны эндокринной системы Сахарный диабет 1 Часто – Со стороны обмена веществ и питания Снижение аппетита – Нечасто Со стороны психики Депрессия Неизвестно Неизвестно Со стороны органов зрения Глазная миастения Неизвестно – Со стороны нервной системы Головная боль Часто Часто Головокружение Часто Неизвестно Полиневропатия Очень редко – Потеря памяти Очень редко – Периферическая невропатия Неизвестно – Расстройства сна (включая бессонницу и ночные кошмары) Неизвестно – Парестезия – Нечасто Миастения гравис Неизвестно – Со стороны сосудов Приливы, артериальная гипертензия – Нечасто Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель Неизвестно Нечасто Диспноэ Неизвестно Неизвестно Со стороны желудочно-кишечного тракта Запор Часто Неизвестно Тошнота Часто Нечасто Абдоминальная боль Часто Часто Панкреатит Редко Неизвестно Диарея Неизвестно Часто Сухость во рту – Нечасто Гастрит – Нечасто Метеоризм – Часто Диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – Нечасто Со стороны желчевыводящей системы Повышение уровня печеночных трансаминаз Редко – Желтуха Очень редко – Гепатит Очень редко Неизвестно Желчнокаменная болезнь – Неизвестно Холецистит – Неизвестно Со стороны кожи и подкожных тканей Зуд Нечасто Нечасто Сыпь Нечасто Нечасто Крапивница Нечасто Нечасто Синдром Стивенса — Джонсона Неизвестно – Мультиформная эритема – Неизвестно Медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) Неизвестно – Со стороны мышц и соединительной ткани Миалгия Часто Часто Миопатия (в том числе миозит) Редко Неизвестно Рабдомиолиз Редко Неизвестно Артралгия Очень редко Нечасто Иммуноопосредованная некротическая миопатия Неизвестно – Нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами Неизвестно – Боль в спине – Нечасто Мышечная слабость – Нечасто Боль в конечностях – Нечасто Мышечный спазм, боль в шее – Нечасто Волчаноподобный синдром Редко – Разрыв мышц Редко – Со стороны почек и мочевыводящей системы Гематурия Очень редко – Со стороны половых органов и молочных желез Гинекомастия Очень редко – Общие нарушения Астения Часто Нечасто Отек Неизвестно – Периферический отек – Нечасто Утомляемость – Часто Боль в груди, боль – Нечасто Данные исследований Повышение АЛТ и/или АСТ – Часто Повышение уровня КФК в сыворотке крови, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, нарушение функциональных печеночных проб – Нечасто 1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м 2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций на применение розувастатина зависит, как правило, от дозы. Описание отдельных побочных реакций Влияние на почки У пациентов, применявших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной с помощью тест-полосок). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более зарегистрированы через некоторое время у < 1 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. Гематурия наблюдалась у пациентов, применявших розувастатин, и данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкой частоте. Влияние на скелетную мускулатуру Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее наблюдались при применении любых доз розувастатина, а особенно при применении доз > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КК повышены (> 5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на печень Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Побочные реакции, которые наблюдались при применении некоторых статинов: - сексуальная дисфункция; - исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при долгосрочной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Рабдомиолиз, серьезные нарушения функции почек и печени (преимущественно проявляющиеся повышением печеночных трансаминаз) наблюдались чаще при применении препарата в дозе 40 мг. Сопутствующий прием эзетимиба и фенофибрата Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: абдоминальная боль (часто). Известно, что в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 пациентов получали лечение в течение 12 недель и 576 пациентов — в течение 1 года. В этом исследовании 172 пациентов, получавших эзетимиб и фенофибрат, завершили 12-недельную терапию, а 230 пациентов, получавших эзетимиб и фенофибрат (в том числе 109, получавших только эзетимиб в течение первых 12 недель), закончили 1 год терапии. Это исследование не имело целью сравнение групп лечения по редким нежелательным явлениям. Однако частота возникновения (95 % ДИ) клинически значимых повышений сывороточных трансаминаз (> 3 выше ВГН) составила 4,5 % (1,9; 8,8) и 2,7 % (1,2; 5,4) при монотерапии фенофибратом и применении эзетимиба с фенофибратом соответственно с учетом влияния лечения. Что касается показателей холецистэктомии, то они составили 0,6 % (0,0; 3,1) и 1,7 % (0,6; 4,0) при монотерапии фенофибратом и применении эзетимиба с фенофибратом соответственно. Пациенты с ИБС и ОКС в анамнезе В исследовании IMPROVE-IT, в которое было включено 18144 пациентов, получавших лечение комбинацией эзетимиб/симвастатин в дозе 10 мг/40 мг (n = 9067; из них у 6 % дозу препарата эзетимиб/симвастатин повысили до 10 мг/80 мг) или симвастатином в дозе 40 мг (n = 9077; из них у 27 % дозу препарата эзетимиб/симвастатин 10 мг/40 мг повысили до 80 мг), профили безопасности были схожими в течение среднего периода последующего наблюдения, который длился 6 лет. Процентные показатели исключения из-за нежелательных явлений составили 10,6 % для пациентов, получавших лечение препаратом эзетимиб/симвастатин, и 10,1 % для пациентов, получавших лечение симвастатином. Частота возникновения миопатии составила 0,2 % при применении эзетимиба/симвастатина и 0,1 % при применении симвастатина. При этом миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови в ≥ 10 раз выше ВГН или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях от ≥ 5 до < 10 раз выше ВГН. Частота возникновения рабдомиолиза составила 0,1 % при применении эзетимиба/симвастатина и 0,2 % при применении симвастатина. При этом рабдомиолиз определялся как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови в ≥ 10 раз выше ВГН при наличии признаков поражения почек, от ≥ 5 до ˂ 10 раз выше ВГН при наличии признаков поражения почек в двух случаях подряд, или с уровнем креатинкиназы ≥ 10000 Ед/л при отсутствии признаков поражения почек. Частота возникновения последовательных повышений уровней трансаминаз (≥ 3 раз выше ВГН) составила 2,5 % при применении препарата эзетимиб/симвастатин и 2,3 % при применении симвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось, что побочные явления, связанные с желчным пузырем, возникли у 3,1 % пациентов, которым был назначен эзетимиб/симвастатин, и у 3,5 % пациентов, которым был назначен симвастатин. Частота случаев госпитализации по поводу холецистэктомии составила 1,5 % в обеих группах лечения. Рак (определяемый как любое злокачественное новообразование) в ходе исследования был диагностирован у 9,4 % и у 9,5 % пациентов соответственно. Пациенты с хронической почечной недостаточностью В исследовании SHARP с участием более 9000 пациентов, получавших 10 мг/20 мг эзетимиба/симвастатина в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620), профили безопасности были в среднем сопоставимы в течение периода наблюдения 4,9 года. В ходе этого исследования регистрировались только серьезные нежелательные явления и прекращение лечения из-за каких-либо нежелательных явлений. Количество прекращений лечения из-за нежелательных явлений было сопоставимым (10,4 % у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, 9,8 % у пациентов, получавших плацебо). Количество случаев миопатии/рабдомиолиза составило 0,2 % у пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, и 0,1 % у пациентов, получавших плацебо. Последовательное повышение уровней трансаминаз (в 3 раз и более выше ВГН) произошло у 0,7 % пациентов, получавших эзетимиб/симвастатин, по сравнению с 0,6 % пациентов, получавших плацебо. В ходе исследования не было статистически значимых увеличений частоты заранее обусловленных нежелательных явлений, в том числе рака (9,4 % при применении эзетимиба в сочетании с симвастатином и 9,5 % при применении плацебо), гепатита, холецистэктомии или осложнений желчнокаменной болезни или панкреатита. Показатели лабораторных исследований В контролируемых клинических исследованиях монотерапии эзетимибом клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 раз от ВГН) было подобным при применении эзетимиба (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В исследованиях комбинированной терапии повышение в большинстве случаев было бессимптомным и не было связано с холестазом. Частота появления составила 1,3 % у пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и 0,4 % у пациентов, принимавших только статин. Показатели нормализовались после прекращения лечения или при продолжении терапии (см. раздел «Особенности применения»). Известно, что во время клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, рост КФК > 10 раз от ВГН был зафиксирован у 4 из 1674 (0,2 %) и у 1 из 786 (0,1 %) пациентов группы плацебо. Такой же рост КФК был зафиксирован у 1 из 917 (0,1 %) пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и у 4 из 929 (0,4 %) пациентов, принимавших только статин. Не было зафиксировано повышения миопатии или рабдомиолиза, связанных с лечением эзетимибом, по сравнению с группами контроля (плацебо или монотерапия статином) (см. раздел «Особенности применения»). Дети Безопасность и эффективность применения препарата детям (в возрасте до 18 лет) в настоящее время не установлены. Розувастатин У детей и подростков, принимавших розувастатин, после физической нагрузки или повышенной физической активности повышение КК > 10 раз от ВГН и симптомы со стороны мышц наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей, подростков и взрослых сходен. Эзетимиб Дети в возрасте от 6 до 17 лет По опубликованным данным в исследовании, в котором участвовали дети в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (n = 138), повышение уровней АЛТ и/или АСТ (≥ 3 раз от ВГН последовательно) наблюдалось у 1,1 % (1 участник) пациентов группы эзетимиба по сравнению с 0 % в группе плацебо. Не было зарегистрировано случаев повышения уровня КФК (≥ 10 раз от ВГН). Не было зарегистрировано случаев миопатии. В отдельном исследовании, в котором участвовали дети в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n = 248), повышение уровней АЛТ и/или АСТ (≥ 3 раз от ВГН последовательно) наблюдалось у 3 % (4 пациентов) участников группы применения эзетимиба/симвастатина по сравнению с 2 % (2 пациентов) участников группы монотерапии симвастатином; показатели повышения уровня КФК (≥ 10 раз от ВГН) составили соответственно 2 % (2 пациентов) и 0 %. Не было зарегистрировано случаев миопатии. В этом исследовании редкие побочные реакции на препарат не сравнивались. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в упаковке.

По рецепту

ЕЛПЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО. ИНК.

Маратонос Авеню 95, Пикерми, 190 09, Греция.