Розетин 20 мг/10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РОЗЕТИН (ROSETIN)

Действующие вещества: розувастатин, эзетимиб; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг розувастатина, что эквивалентно кальцию розувастатина 10,40 мг, и 10 мг эзетимиба или 20 мг розувастатина, что эквивалентно кальцию розувастатина 20,80 мг, и 10 мг эзетимиба; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; повидон К30; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая РН 102; гипромеллоза 2910; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат, вода очищенная; пленочная оболочка Опадрай бежевый 02F270003: гипромеллоза 2910, железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк (Е553b), вода очищенная; пленочная оболочка Vivacoat желтый РС-2Р-308: гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е 171), тальк (Е553b), макрогол 4000, железа оксид желтый (Е 172), вода очищенная.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 10 мг/10 мг – бежевые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки диаметром приблизительно 10 мм с тиснением «EL4» с одной стороны; таблетки по 20 мг/10 мг – желтые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки диаметром приблизительно 10 мм с тиснением «EL3» с одной стороны.

Гиполипидемические средства, комбинации. Комбинации различных гиполипидемических средств. Розувастатин и эзетимиб. Код АТХ C10B A06. Фармакологические свойства Фармакодинамика Розувастатин Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, лимитирующим скорость фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения концентрации холестерина. Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, и приводит к подавлению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПНП и ЛПОНП. Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов, несколько увеличивает количество холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он уменьшает также количество аполипопротеина В, холестерина не-ЛПВП, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-I. Розувастатин уменьшает также соотношение ХС-ЛПНП/ ХС-ЛПВП, общего холестерина/ ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПНП/ХС-ЛПВП и соотношение аполипопротеина В/ аполипопротеина А-I. Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели после начала лечения. Клиническая эффективность и безопасность Розувастатин показал свою эффективность у взрослых с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как пациенты с сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией в анамнезе. По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л). Эзетимиб Эзетимиб – представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно подавляют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличный от других классов холестеринснижающих препаратов (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике. Эзетимиб локализуется на щеточной кайме тонкой кишки и подавляет абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54 % снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо. Был проведен ряд доклинических исследований для определения селективности эзетимиба в отношении подавления абсорбции холестерина. Эзетимиб подавлял абсорбцию [ 14 C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и ХС-ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС-ЛПВП. Одновременное применение эзетимиба со статинами показало эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и острыми коронарными синдромами в анамнезе. Клиническая эффективность и безопасность По данным клинических исследований применение эзетимиба как монотерапии или в комбинации со статинами значительно снижает уровень общего холестерина, ХС-ЛПНП, аполипопротеина В (апо-В), триглицеридов и повышает уровень ХС-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией. Фармакокинетика Розувастатин Абсорбция Максимальная концентрация (C max ) розувастатина в плазме достигается примерно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %. Распределение Розувастатин экстенсивно превращается в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90 % розувастатина связываются с белками плазмы, главным образом с альбумином. Метаболизм Метаболизм розувастатина ограничен (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом для метаболизма на основе цитохрома Р450. CYP2C9 был основным изоферментом, участвующим в метаболизме, тогда как изоферменты 2С19, 3А4 и 2D6 были задействованы в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются N-дезметил и лактон. Метаболит N-дезметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, а форма лактон считается клинически неактивной. Более 90 % фармакологической активности, направленной на подавление циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы, обеспечивается розувастатином. Выведение Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), а остальное выводится с мочой. Примерно 5 % выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при применении высоких доз. Средний геометрический клиренс из плазмы составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в выведении розувастатина из печени. Линейность/нелинейность Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не меняются. Особые группы пациентов Возраст и пол Нет клинически значимого влияния возраста или пола пациента на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобной таковой у взрослых добровольцев. Раса Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза медианы площади под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) и С max розувастатина у представителей монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза медианы AUC и С max . Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас. Пациенты с почечной недостаточностью В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек легкая или умеренная болезнь почек не влияла на концентрацию розувастатина или его метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме увеличивалась в 3 раза, а концентрация N-дезметила – в 9 раз по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50 % большими, чем у здоровых добровольцев. Пациенты с печеночной недостаточностью В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени при печеночной недостаточности с показателями 7 и менее по классификации Чайлд–Пью повышения экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у двух пациентов с показателями 8 и 9 наблюдалась системная экспозиция, повышенная как минимум вдвое, по сравнению с пациентами с меньшими показателями по классификации Чайлд–Пью. Опыт применения пациентам с показателями 9 и более по классификации Чайлд–Пью отсутствует. Генетический полиморфизм В фармакокинетике ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, в том числе розувастатина, участвуют транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У больных с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного воздействия розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким воздействием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина. Эзетимиб Абсорбция После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Среднее значение С max в плазме крови эзетимиба-глюкуронида достигается через 1 − 2 ч, а эзетимиба – через 4 − 12 ч. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водном растворе для инъекций. Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба, в том числе эзетимиба в дозировке 10 мг. Эзетимиб можно принимать независимо от приема пищи. Распределение Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно. Метаболизм Метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют примерно 10–20 % и 80–90 % от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет примерно 22 часа. Выведение После приема добровольцами внутрь 20 мг 14 С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93 % суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Примерно 78 % и 11 % принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 ч в плазме крови не наблюдалось уровней радиоактивности, которые можно определить. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18–45 лет). Снижение ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. Пациенты с печеночной недостаточностью После однократного приема 10 мг эзетимиба средние значения площади под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) общего эзетимиба были в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд–Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования применения эзетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлд–Пью) значения AUC общего эзетимиба возрастали примерно в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд–Пью) неизвестны, эзетимиб не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с почечной недостаточностью После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м 2) среднее значение AUC общего эзетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек. В этом исследовании у одного пациента (который имел почечный трансплантат и получал мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз. Пол Концентрация в плазме общего эзетимиба немного выше (примерно на 20 %) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола пациента. Клинические характеристики.

Первичная гиперхолестеринемия/ гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Препарат показан в качестве вспомогательной терапии дополнительно к диете или другим немедикаментозным мерам (например, физические упражнения, снижение массы тела) для лечения взрослых пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых достаточный контроль заболевания достигается при одновременном применении розувастатина и эзетимиба в виде монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате.

– Повышенная чувствительность к розувастатину, эзетимибу или к другим компонентам лекарственного средства; – активное заболевание печени, в том числе стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любые повышения трансаминаз в сыворотке, которые в 3 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН); – тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); – миопатия; – сопутствующее лечение циклоспорином; – одновременное применение комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); – периоды беременности и грудного вскармливания; препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Розувастатин 40 мг противопоказан пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: – умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин); – гипотиреоз; – наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; – наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; – злоупотребление алкоголем; – ситуации, которые могут привести к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови; – принадлежность к монголоидной расе; – сопутствующее применение фибратов. (См. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Противопоказанные комбинации Циклоспорин Одновременное применение препарата Розетин с циклоспорином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдаемые у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. В ходе исследования с участием пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина > 50 мл/мин при стабильной дозе циклоспорина одна доза эзетимиба 10 мг приводила к повышению в 3,4 раза (диапазон составляет от 2,3 до 7,9 раза) средней AUC общего эзетимиба по сравнению с соответствующим показателем в контрольной популяции здоровых пациентов, получавших только эзетимиб, в другом исследовании (n = 17). Ещё в одном исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжёлой почечной недостаточностью, который получал циклоспорин и многие другие лекарственные средства, зафиксировано 12-кратное увеличение экспозиции общего эзетимиба по сравнению с контрольными пациентами, получавшими только эзетимиб. В ходе перекрёстного исследования с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг эзетимиба в течение 8 дней с однократной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (диапазон от снижения на 10 % до увеличения на 51 %) по сравнению с соответствующим показателем при введении однократной дозы 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного приёма эзетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводилось. Следует с осторожностью начинать приём препарата пациентам, принимающим циклоспорин. У пациентов, принимающих циклоспорин и препарат, следует проверять концентрацию циклоспорина. Гемфиброзил и другие липидснижающие средства Доза розувастатина 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов. Комбинации, не рекомендуемые Фибраты и другие гиполипидемические средства Сопутствующее применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза C max и AUC розувастатина (см. раздел «Особенности применения»). Параллельный приём фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрации общего эзетимиба (примерно в 1,5–1,7 раза соответственно). Комбинированная терапия эзетимибом и другими фибратами не исследовалась. Учитывая данные специальных исследований, значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск развития миопатии при сопутствующем приёме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они могут вызывать миопатию при приёме отдельно. Комбинация 40 мг розувастатина/10 мг эзетимиба противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пациентам, получающим фибраты, необходимо начинать терапию с дозы 5 мг розувастатина. Фиксированную комбинацию не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов. У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития холелитиаза и желчнокаменной болезни (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, принимающим эзетимиб и фенофибрат, при подозрении на желчнокаменную болезнь показаны обследования желчного пузыря, а терапию эзетимибом и фенофибратом следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Фибраты могут увеличивать выведение холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В ходе доклинических исследований на животных эзетимиб увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с применением эзетимиба, не может быть исключён. Ингибиторы транспортных белков Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печёночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций его в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», а также таблицу 1). Ингибиторы протеазы Сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно повышать системную экспозицию розувастатина, хотя точный механизм этого взаимодействия неизвестен (см. таблицу 1). В частности, в фармакокинетическом исследовании сопутствующее применение розувастатина 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно трёхкратным и семикратным увеличением показателей равновесного AUC и C max розувастатина соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинированных препаратов ингибиторов протеаз возможно только после тщательной коррекции дозы розувастатина с учётом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы», а также таблицу 1). Фузидовая кислота Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счёт сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, применение розувастатина должно быть прекращено на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»). Другие взаимодействия Антациды Одновременный приём антацидов снижает абсорбцию эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение абсорбции не считается клинически значимым. Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащих гидроксид алюминия и гидроксид магния, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при применении антацидов через 2 часа после приёма розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась. Антикоагулянты Одновременное применение эзетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. При добавлении эзетимиба к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону необходимо надлежащим образом осуществлять мониторинг МНО (см. раздел «Особенности применения»). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение МНО. Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО. Эритромицин Известно, что одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а C max — на 30 %. Такое взаимодействие может быть обусловлено повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина. Ферменты цитохрома Р450 Исследования in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Следовательно, лекарственные взаимодействия через метаболизм, опосредованный цитохромом Р450, не ожидаются. Клинически значимое взаимодействие между розувастатином и флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось. В доклинических исследованиях было выявлено, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизирующимися цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 — или N-ацетилтрансферазой. Холестирамин При комбинированном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55 %. При добавлении эзетимиба к холестирамину постепенное снижение ХС-ЛПНП может замедлиться (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дигоксин Учитывая данные специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается. Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ) Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо. Статины. Никакого клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не было выявлено при комбинированном приёме эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином. Эзетимиб/розувастатин Одновременное применение розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие розувастатина и эзетимиба, учитывая побочные реакции. Тикагрелор Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. В некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу. В таких случаях рекомендуется контроль функции почек и КФК. Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2) При необходимости сопутствующего применения розувастатина с другими лекарственными средствами, увеличивающими экспозицию розувастатина, дозы последнего должны быть скорректированы. Если ожидается увеличение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или выше, лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приёме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение), а при применении с комбинацией атазанавир/ритонавир — 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не требуется, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата выше 20 мг. Таблица 1 Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/ 100 мг/ 100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 7,4 раза Циклоспорин от 75 мг до 200 мг 2 раза в сутки, 6 месяцев 10 мг 1 раз в сутки, 10 дней ↑ в 7,1 раза Даролутамид 600 мг два раза в сутки, 5 дней 5 мг, однократная доза ↑ в 5,2 раза Атазанавир 300 мг/ ритонавир 100 мг 1 раз в сутки, 8 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 3,1 раза Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки, 14 дней 5 мг, однократная доза ↑ в 3,8 раза Симепривир 150 мг 1 раз в сутки, 7 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 2,8 раза Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки 10 мг, однократная доза ↑ в 2,7 раза Омбитасвир 25 мг/ паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг 1 раз в сутки / дасабувир 400 мг 2 раза в сутки, 14 дней 5 мг, однократная доза ↑ в 2,6 раза Гразопревир 200 мг/ элбасвир 50 мг 1 раз в сутки, 11 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 2,3 раза Глекапревир 400 мг/ пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, 7 дней 5 мг 1 раз в сутки, 7 дней ↑ в 2,2 раза Лопинавир 400 мг/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 17 дней 20 мг 1 раз в сутки, 7 дней ↑ в 2,1 раза Клопидогрел 300 мг нагрузочная доза, после которой 75 мг через 24 ч 20 мг, однократная доза ↑ в 2 раза Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 80 мг, однократная доза ↑ в 1,9 раза Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки, 5 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 1,6 раза Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки, 7 дней ↑ в 1,5 раза Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 11 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 1,4 раза Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки Неизвестно ↑ в 1,4 раза Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней 10 мг, однократная доза ↑ в 1,4 раза ** Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки, 14 дней ↑ в 1,2 раза ** Снижение AUC розувастатина Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 80 мг, однократная доза ↓ на 20 % Байкалин 50 мг 3 раза в сутки, 14 дней 20 мг, однократная доза ↓ на 47 % * Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой процентную разницу относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений – ↔, уменьшение – ↓. ** Было проведено несколько исследований взаимодействия с различными дозами розувастатина, в таблице приведено наиболее значимое соотношение. В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не влиял на биодоступность эзетимиба. Нижеперечисленные лекарственные средства/комбинации не оказывали клинически значимого влияния на AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 3 раза в сутки 7 дней; флуконазол 200 мг 1 раз в сутки 11 дней; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки 8 дней; кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки 7 дней; рифампицин 450 мг 1 раз в сутки 7 дней; силимарин 140 мг 3 раза в сутки 5 дней. Дети Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Воздействие на скелетную мускулатуру Нарушения со стороны костно-мышечной системы, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Были сообщения о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины одновременно с эзетимибом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии эзетимибом и очень редко при применении эзетимиба с другими средствами, с которыми связан риск возникновения рабдомиолиза. Если возникло подозрение на миопатию, проявляющуюся мышечной слабостью и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз ВГН, приём эзетимиба, любых статинов или других лекарственных средств, принимавшихся одновременно, необходимо немедленно прекратить. Пациенты, начинающие терапию лекарственным средством Розетин, должны быть проинформированы о риске возникновения миопатии и должны немедленно сообщать о появлении любой мышечной боли, чувствительности или слабости (см. раздел «Побочные реакции»). Уровень креатинфосфокиназы (КФК) Уровень КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения КФК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КФК значительно повышены (> 5 раз от ВГН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КФК более чем в 5 раз превышает ВГН, применение препарата начинать не следует. Перед началом лечения Препарат Розетин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: – нарушение функции почек; – гипотиреоз; – наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц; – наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; – злоупотребление алкоголем; – возраст > 70 лет; – ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»); – сопутствующее применение фибратов. У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КФК значительно повышены (> 5 раз от ВГН), лечение начинать не следует. В период лечения Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КФК. Применение препарата следует прекратить, если уровни КФК значительно повышены (> 5 раз от ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КФК ≤ 5 раз от ВГН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КФК к норме можно возобновить терапию препаратом или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. В регулярном мониторинге уровней КФК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КФК в сыворотке крови, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов. Во время клинических исследований не было получено доказательств повышенного воздействия на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеаз и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применение препарата в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата в комбинации с фибратами следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Препарат Розетин не следует применять пациентам с острыми, серьёзными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые судороги). Воздействие на печень Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Применение комбинации 40 мг розувастатина/10 мг эзетимиба противопоказано пациентам, злоупотребляющим алкоголем. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после него. Применение препарата следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьёзных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была больше при применении дозы 40 мг розувастатина. У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию препаратом. Известны редкие летальные или нелетальные случаи печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Во время исследований у пациентов, применявших комбинацию статина с эзетимибом, наблюдалось постепенное повышение уровней трансаминаз (≥ 3 раз от ВГН). Печеночные функциональные пробы следует проводить в начале терапии препаратом и в соответствии с рекомендациями по статину (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Заболевания печени и алкоголь Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Воздействие на почки Протеинурия, выявленная при анализе тест-полосками, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, леченных более высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или перемежающейся. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьёзных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек. Фиксированную комбинацию не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов. Сахарный диабет Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать гипергликемию такого уровня, которая потребует лечения. Однако снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов превышает эту угрозу, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За состоянием пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6−6,9 ммоль ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с действующими рекомендациями. В исследованиях зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приёма розувастатина и 2,3 % в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль ммоль/л. Интерстициальное заболевание лёгких Единичные случаи интерстициального заболевания лёгких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание лёгких, применение статинов следует прекратить. Ингибиторы протеаз Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеаз в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеаз. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеаз не рекомендуется, пока доза розувастатина не будет скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Фибраты Исследования по безопасности и эффективности одновременного применения эзетимиба с фибратами не проводились. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего розувастатин/эзетимиб и фенофибрат, показано обследование желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Антикоагулянты При добавлении препарата к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону необходимо надлежащим образом осуществлять мониторинг МНО. Циклоспорин Информацию о одновременном применении с циклоспорином см. в разделах «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Фузидовая кислота Препарат не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации. Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он испытывает такие симптомы, как мышечная слабость, боль или вялость. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжёлых инфекций, одновременное применение препарата и фузидовой кислоты возможно только под тщательным медицинским наблюдением. Раса В исследованиях фармакокинетики наблюдалось возрастание системной экспозиции препарата у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Тяжёлые кожные побочные реакции При применении розувастатина сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона (SJS) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. При назначении пациентам следует сообщить о признаках и симптомах тяжёлых кожных реакций и тщательно наблюдать за их состоянием. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эту реакцию, применение Розетина следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента возникла серьёзная реакция, такая как SJS или DRESS, при применении Розетина, лечение этого пациента препаратом Розетин нельзя продолжать. В единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют de novo или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить приём Розетина. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина. Дети в возрасте 10-18 лет Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ (индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей в возрасте 10–18 лет оценивалось только в течение одного года. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было. Опыт клинических исследований применения препарата детям ограничен, а долгосрочное воздействие розувастатина (> 1 год) на половое созревание неизвестно. В клиническом исследовании у детей, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КФК > 10 раз выше ВГН и мышечные симптомы после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»). Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Препарат противопоказан в период беременности и грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Период беременности Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка забеременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить. Нет клинических данных о применении эзетимиба в период беременности. Исследования на животных с применением эзетимиба в качестве монотерапии не выявили доказательств прямого или косвенного вредного влияния на беременность, внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие. Период грудного вскармливания Препарат не следует применять в период грудного вскармливания. Розувастатин проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении розувастатина в грудное молоко человека. Поскольку другой лекарственный препарат этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которым требуется лечение розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от грудного вскармливания. Исследования показали, что эзетимиб проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении эзетимиба в грудное молоко человека. Фертильность Данные о влиянии эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, розувастатин при применении в высоких дозах оказывает токсическое влияние на обезьян и собак.

Исследований влияния розувастатина или эзетимиба на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами не проводилось. Однако при управлении автомобилем и другими механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой следует придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями действующих общепринятых руководств. Препарат не подходит для начальной терапии. В начале применения или если необходима смена дозы любого действующего вещества фиксированной комбинации по любой причине (например, впервые диагностировано заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие лекарственных средств), отдельные компоненты должны быть применены повторно для определения дозы. Рекомендуемая суточная доза – 1 таблетка, которую принимают независимо от приёма пищи, перорально, в одно и то же время. Таблетку следует глотать целиком, запивая водой. До перехода на лекарственное средство состояние пациентов должно контролироваться стабильными дозами отдельных компонентов при одновременном применении. Доза препарата должна базироваться на дозах отдельных компонентов комбинации в момент перехода. Препарат следует принимать не менее чем за 2 часа до и не менее чем через 4 часа после приёма секвестрантов желчных кислот (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лечение гиперхолестеринемии Рекомендуемая начальная доза розувастатина в комбинации составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые ранее не применяли статины, так и переведённых на лекарственное средство с приёма другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Учитывая, что на фоне применения розувастатина в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до максимальной дозы розувастатина 40 мг стоит лишь пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в том числе у больных семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы розувастатина 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). Во время инициации приёма розувастатина в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалистов. Фиксированную комбинацию не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимого дозирования розувастатина или обоих компонентов. Профилактика сердечно-сосудистых событий В исследовании снижения риска сердечно-сосудистых событий розувастатин применяли в дозе 20 мг в сутки. Дополнительная информация о специальных группах пациентов Пациенты пожилого возраста Пациентам старше 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Дополнительная коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Для пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда–Пью) коррекция дозы не требуется. Препарат не рекомендован пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлда–Пью) или тяжёлой (более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью) печёночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Препарат противопоказан пациентам с острым заболеванием печени (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с нарушением функции почек Для пациентов с лёгким нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг розувастатина. Применение комбинации 40 мг розувастатина/10 мг эзетимиба противопоказано пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжёлым нарушением функции почек применение препарата противопоказано в любых дозах (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»). Раса У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Доза 40 мг розувастатина/10 мг эзетимиба противопоказана пациентам монголоидной расы (см. раздел «Противопоказания»). Генетический полиморфизм Определённые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства. Дозирование для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг розувастатина (см. раздел «Особенности применения»). Применение комбинации 40 мг розувастатина/10 мг эзетимиба пациентам с предрасположенностью к развитию миопатии противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующая терапия Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатина с определёнными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови за счёт взаимодействия с этими транспортными белками (например, с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром, см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть альтернативное лечение и, при необходимости, временно прекратить терапию препаратом. В ситуациях, когда одновременного применения этих лекарственных средств с препаратом избежать невозможно, следует взвесить пользу и риски от сопутствующего применения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дети Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатина/эзетимиба детям (в возрасте до 18 лет) на данный момент не установлены, поэтому применение препарата не рекомендуется этой возрастной группе.

В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия и симптоматическое лечение. Розувастатин Необходим контроль функции печени и уровней КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна. Эзетимиб Были некоторые сообщения о передозировке эзетимибом, в большинстве случаев это не вызвало нежелательных явлений. Зафиксированные побочные реакции не имели значительного влияния.

Краткий обзор профиля безопасности Побочные реакции на лекарственные средства, о которых ранее сообщалось при применении 1 отдельного компонента (эзетимиб или розувастатин), могут быть потенциальными нежелательными эффектами при применении Розетина. В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель применяли только эзетимиб 10 мг в сутки в общем 2396 пациентам: вместе со статинами – 11 308 пациентам или с фенофибратом – 185 пациентам. Побочные реакции, как правило, были легкими и обратимыми. Общая частота побочных реакций была подобной при применении эзетимиба и плацебо, как и частота прекращения лечения вследствие нежелательных побочных реакций. Побочные реакции при применении розувастатина, как правило, были легкими и обратимыми. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, применявших розувастатин, выбыли из исследования из-за нежелательных реакций. По имеющимся данным в клинических исследованиях 1200 пациентов принимали комбинацию розувастатина и эзетимиба. Как сообщается в публикациях, наиболее частыми побочными реакциями, связанными с комбинированным применением розувастатина и эзетимиба, у пациентов с гиперхолестеринемией являются повышение печеночных трансаминаз, желудочно-кишечные нарушения и боль в мышцах. Это известные побочные реакции на применение действующих веществ препарата. Однако нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Таблица побочных реакций По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) частота неизвестна (нельзя установить по имеющимся данным). Таблица 2 Система органов Нежелательные реакции Частота Розувастатин Эзетимиб Со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения 2,5 Редко Частота неизвестна Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек 2 Редко Реакции гиперчувствительности, включая высыпания, крапивницу и анафилактические реакции – Частота неизвестна Со стороны эндокринной системы Сахарный диабет 1,2 Часто – Со стороны обмена веществ и питания Снижение аппетита 3 – Нечасто Со стороны психики Депрессия 2,5 Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны нервной системы Головная боль 2,4 Часто Часто Головокружение 2 Часто Часто Полиневропатия 2 Очень редко – Потеря памяти 2 Очень редко – Периферическая невропатия 2 Частота неизвестна – Нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары) 2 Частота неизвестна – Парестезия 4 – Нечасто Миастения гравис Частота неизвестна – Со стороны органов зрения Глазная миастения Частота неизвестна – Со стороны сосудов Приливы 3 , артериальная гипертензия 3 – Нечасто Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель 3 Частота неизвестна Нечасто Одышка 3 Частота неизвестна Частота неизвестна Со стороны желудочно-кишечного тракта Запор 2 Часто Частота неизвестна Тошнота 2 Часто Нечасто Абдоминальная боль 2,3 Часто Часто Панкреатит 5 Редко Частота неизвестна Диарея 2,3 Частота неизвестна Часто Сухость во рту 3 – Нечасто Гастрит 3 – Нечасто Метеоризм 3 – Часто Диспепсия 3 , гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 3 – Нечасто Со стороны гепатобилиарной системы Повышение уровня печеночных трансаминаз Редко – Желтуха 2 Очень редко – Гепатит 2,5 Очень редко Частота неизвестна Желчнокаменная болезнь 5 – Частота неизвестна Холецистит – Частота неизвестна Со стороны кожи и подкожных тканей Зуд 2,4 Нечасто Нечасто Сыпь 2,4 Нечасто Нечасто Крапивница 2,4 Нечасто Нечасто Синдром Стивенса − Джонсона 2 Частота неизвестна – Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) Частота неизвестна – Мультиформная эритема 5 – Частота неизвестна Со стороны костно-мышечной системы Миалгия 2,4 Часто Часто Миопатия (в том числе миозит) 2 Редко Частота неизвестна Рабдомиолиз 2 Редко Частота неизвестна Артралгия 2 Очень редко Нечасто Иммуноопосредованная некротическая миопатия Частота неизвестна – Нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами Частота неизвестна – Боль в спине 4 – Нечасто Мышечная слабость 4 – Нечасто Боль в конечностях 4 – Нечасто Мышечный спазм 3 , боль в шее 3 – Нечасто Иммуноопосредованная некротическая миопатия 2 , поражение сухожилий (иногда осложненное разрывом 2 ), миалгия 5 , миопатия/рабдомиолиз 5 (см. раздел «Особенности применения») – Частота неизвестна Миопатия (в том числе миозит) 2 , рабдомиолиз 2 , волчаноподобный синдром Редко – Разрыв мышц Редко – Со стороны гепатобилиарной системы Гематурия 2 Очень редко – Со стороны половых органов и молочных желез Гинекомастия 2 Очень редко – Общие нарушения Астения 2,5 Часто Нечасто Отек 2 Частота неизвестна – Периферический отек 4 – Нечасто Утомляемость – Часто Боль в груди 3 , боль 3 – Нечасто Данные исследований Повышение АЛТ и/или АСТ 4 – Часто Повышение уровня КФК в сыворотке крови 3 , повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы 3 , нарушения функциональных печеночных проб 3 – Нечасто 1 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2 , повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) – для розувастатина. 2 Профиль нежелательных реакций на применение розувастатина по данным клинических исследований и большого опыта постмаркетингового применения. 3 Эзетимиб в качестве монотерапии. Побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб (N = 2396), с большей частотой, чем при приеме плацебо (N = 1159). 4 Эзетимиб одновременно со статином. Побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб одновременно со статином (N = 11308), с большей частотой, чем при применении только статина (N = 9361). 5 Дополнительные побочные реакции на применение эзетимиба, о которых сообщалось в постмаркетинговый период (с применением статинов или без них). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Описание отдельных побочных реакций Влияние на почки У пациентов, применявших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определяемой по «тесту полоски»). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более регистрировались через некоторое время у < 1 % пациентов, принимавших препарат в дозировке розувастатина 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг розувастатина. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг розувастатина. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения розувастатина. Обзор данных клинических исследований и пострегистрационного опыта применения не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. Гематурия наблюдалась у пациентов, применявших розувастатин, и данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкой частоте.

Влияние на скелетную мускулатуру Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко – рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатина, а особенно при применении доз > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КФК; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КФК повышены (> 5 раз от ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Побочные реакции, которые наблюдались при применении некоторых статинов: – сексуальная дисфункция; – исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при долгосрочной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Рабдомиолиз, серьезные нарушения функции почек и печени (преимущественно заключающиеся в повышении печеночных трансаминаз) наблюдались чаще при применении розувастатина в дозе 40 мг. Эзетимиб в сочетании с фенофибратом Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе (часто). В многофакторном, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 человек получали лечение в течение периода до 12 недель, а 576 человек — в течение периода до 1 года. В этом исследовании 172 пациентов, получавших эзетимиб и фенофибрат, завершили 12-недельный курс терапии, а 230 пациентов, принимавших эзетимиб и фенофибрат (включая 109 пациентов, принимавших только эзетимиб в течение первых 12 недель), завершили 1 год терапии. Это исследование не было спроектировано для сравнения групп лечения в отношении редких побочных явлений. Скорректированная в соответствии с продолжительностью лечения частота (95 % ДИ) клинически важных повышений уровня трансаминаз в сыворотке крови (> 3 × ВГН подряд) составила 4,5 % (1,9, 8,8) при монотерапии фенофибратом и 2,7 % (1,2, 5,4) при одновременном приеме эзетимиба с фенофибратом. Такие показатели частоты холецистэктомии составили 0,6 % (0,0, 3,1) и 1,7 % (0,6, 4,0) при монотерапии фенофибратом и при одновременном применении эзетимиба с фенофибратом соответственно (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Показатели лабораторных исследований В контролируемых клинических исследованиях монотерапии эзетимибом клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 раз от ВГН) было подобным при применении эзетимиба (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В исследованиях комбинированной терапии повышение в большинстве случаев было бессимптомным и не было связано с холестазом. Частота появления составила 1,3 % у пациентов, которые одновременно принимали эзетимиб и статин, и 0,4 % у пациентов, принимавших только статин. Показатели нормализовались после прекращения лечения или при продолжении терапии (см. раздел «Особенности применения»). Во время клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, рост КФК > 10 раз от ВГН был зафиксирован у 4 из 1674 (0,2 %) и у 1 из 786 (0,1 %) пациентов группы плацебо. Такой же рост КФК был зафиксирован у 1 из 917 (0,1 %) пациентов, которые одновременно принимали эзетимиб и статин, и у 4 из 929 (0,4 %) пациентов, принимавших только статин. Не было зафиксировано повышения частоты миопатии или рабдомиолиза, связанных с лечением эзетимибом, по сравнению с группами контроля (плацебо или монотерапия статином) (см. раздел «Особенности применения»).

Дети У детей, принимавших розувастатин, после физической нагрузки или повышенной физической активности повышение КФК > 10 раз от ВГН и симптомы со стороны мышц наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и взрослых подобен. В клинических исследованиях с участием детей в возрасте 6–10 лет с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией (n = 138) повышение АЛТ и/или АСТ (≥ 3 раз от ВГН) наблюдалось у 1,1 % пациентов в группе эзетимиба по сравнению с 0 % в группе плацебо. Повышение КФК (≥ 10 раз от ВГН) и случаи миопатии не были зарегистрированы.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса польза/риск применения лекарственного средства. Информацию о любых подозреваемых побочных реакциях следует подавать в соответствии с требованиями законодательства. В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «ЗЕНТИВА УКРАИНА», 02002, г. Киев, Броварский проспект, 5 «И», тел./факс: +38 044 517-75-00, электронный адрес PV-Ukraine@zentiva.com.

3 лет.

Не требует особых температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги и света. Хранить в месте, недоступном для детей.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере. По 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

ЕЛПЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ИНК.

Маратонос Аве. 95, Пикерми Аттики, 19009, Греция; Запани, Блок 1048, Keratea, 19001, Греция.