Розарт 20 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Розарт (Rosart)

действующее вещество: розувастатин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит розувастатина 5 мг или 10 мг, или 20 мг, или 40 мг в виде 5,21 мг или 10,42 мг, или 20,84 мг, или 41,68 мг розувастатина кальция; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кальция гидрофосфат дигидрат, лактозы моногидрат, магния стеарат; оболочка: таблетки по 5 мг: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), лактозы моногидрат, макрогол 3350, триацетин; таблетки по 10 мг: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), лактозы моногидрат, макрогол 3350, триацетин, кармин (Е 120); таблетки по 20 мг: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), лактозы моногидрат, макрогол 3350, триацетин, кармин (Е 120); таблетки по 40 мг: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), лактозы моногидрат, макрогол 3350, триацетин, кармин (Е 120).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 5 мг: белые, круглые, диаметром 5,5 мм, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «ST 1» с одной стороны; таблетки по 10 мг: розовые, круглые, диаметром 7 мм, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «ST 2» с одной стороны; таблетки по 20 мг: розовые, круглые, диаметром 9 мм, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «ST 3» с одной стороны; таблетки по 40 мг: розовые, овальные, размером 16 мм × 8 мм, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «ST 4» с одной стороны.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А07.

Механизм действия

Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровней холестерина. Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПОНП, таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина ЛПВП. Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Розарт также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.

Таблица 1 Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза | N | ХС-ЛПНП | Общий ХС | ХС-ЛПВП | ТГ | ХС-неЛПВП | апоВ | апоA-I Плацебо | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 5 | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 10 | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 20 | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 40 | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается далее.

Всасывание. Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после перорального приёма. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Распределение. Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определёнными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметилметаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение. Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (вместе с всосавшимся и невсосавшимся действующим веществом), остальное выводится с мочой. Примерно 5 % выводится с мочой в неизменённой форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса лекарственного средства из плазмы крови составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации – 21,7 %).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печёночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печёночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном приёме параметры фармакокинетики не меняются.

Особые группы пациентов.

Возраст и пол. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была сходной с фармакокинетикой у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).

Расовая принадлежность. Исследования фармакокинетики показали, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и C max примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и C max повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. В исследовании у пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметилметаболита у лиц с лёгкой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметилметаболита – в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. В исследовании пациентов с различной степенью нарушения функции печени признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлд–Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 баллов по шкале Чайлд–Пью, системная экспозиция была как минимум вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлд–Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства.

Дети. Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или сходна с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приёма в течение более чем 2 лет наблюдения.

Клинические характеристики.

Лечение гиперхолестеринемии. Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным. Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим средствам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение неуместно. Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Препарат Розарт противопоказан: – пациентам с гиперчувствительностью к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ препарата; – пациентам с активным заболеванием печени, в том числе неизвестной этиологии, стойким повышением сывороточных трансаминаз и любым повышением трансаминаз в сыворотке крови, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) в три раза; – пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); – пациентам с миопатией; – пациентам, которые одновременно получают циклоспорин; – пациентам, которые одновременно получали комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); – в период беременности или грудного вскармливания, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции. Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: – умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин); – гипотиреоз; – наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; – наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; – злоупотребление алкоголем; – ситуации, которые могут привести к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови; – принадлежность к монголоидной расе; – одновременное применение фибратов. (См. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами Ингибиторы транспортных белков Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, которые подавляют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2, «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Циклоспорин В период совместного применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раза выше, чем наблюдаемые у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Совместное применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови. Ингибиторы протеазы Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы лекарственного средства Розарт, с учетом ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2). Гемфиброзил и другие липидснижающие средства Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (больше или равные 1 г/сутки) никотиновой кислоты (ниацина) увеличивают риск миопатии при совместном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию при применении по отдельности. Доза 40 мг противопоказана при совместном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг. Эзетимиб Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»). Антацидные лекарственные средства Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащими гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при приеме антацидных средств через 2 часа после розувастатина. Клиническую значимость этого взаимодействия не изучали. Эритромицин Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а C max – на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина. Ферменты цитохрома Р450 Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4). Тикагрелор Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях совместное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинкиназы и рабдомиолизу. Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, его дозу необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция лекарственного средства (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сутки без применения препаратов, взаимодействующих с лекарственным средством; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не требуется, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы лекарственного средства Розарт до более 20 мг. Таблица 2 Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более, чем в 2 раза Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг-100 мг-100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 7,4 раза Циклоспорин от 75 мг два раза в сутки до 200 мг два раза в сутки, 6 месяцев 10 мг один раз в сутки, 10 дней ↑ в 7,1 раза Даролутамид 600 мг два раза в сутки, 5 дней 5 мг, разовая доза ↑ в 5,2 раза Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней 5 мг, разовая доза ↑ в 3,8 раза Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 3,1 раза Велпатасвир 100 мг один раз в сутки 10 мг, разовая доза ↑ в 2,7 раза Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг один раз в сутки/дасабувир 400 мг два раза в сутки, 14 дней 5 мг, разовая доза ↑ в 2,6 раза Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 2,3 раза Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней 5 мг один раз в сутки, 7 дней ↑ в 2,2 раза Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 17 дней 20 мг один раз в сутки, 7 дней ↑ в 2,1 раза Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часа 20 мг, разовая доза ↑ в 2 раза Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней 80 мг, разовая доза ↑ в 1,9 раза Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 1,6 раза Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 7 дней 10 мг один раз в сутки, 7 дней ↑ в 1,5 раза Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг два раза в сутки, 11 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 1,4 раза Дронедарон 400 мг два раза в сутки Неизвестно ↑ в 1,4 раза Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней 10 мг, разовая доза ↑ в 1,4 раза ** Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней 10 мг один раз в сутки, 14 дней ↑ в 1,2 раза ** Снижение AUC розувастатина Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней 80 мг, разовая доза ↓ на 20 % Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней 20 мг, разовая доза ↓ на 47 % * Данные, представленные как изменение в х раз, являются соотношением между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, являются % разницей относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение – ↓. ** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице приведено наиболее значимое соотношение. Лекарственные средства/комбинации, которые не имели клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней 1 раз в сутки; силимарин 140 мг 5 дней 3 раза в сутки. Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства Антагонисты витамина К Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО. Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ) Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней препаратов в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинацию широко применяли женщинам в рамках клинических исследований, и она хорошо переносилась. Другие лекарственные средства Дигоксин По данным специальных исследований взаимодействия, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается. Фузидовая кислота Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) до настоящего времени неизвестен. Зафиксированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) у пациентов, получавших такую комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, применение розувастатина следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»). Дети Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Влияние на почки Протеинурия (выявленная при анализе тест-полосками) преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временная или интермиттирующая, наблюдалась у пациентов, принимавших высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг. Протеинурия не была маркером развития острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьёзных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. Для пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек. Влияние на скелетную мускулатуру Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключить возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговом периоде была выше при дозе 40 мг. Уровень креатинкиназы (КК) Уровень КК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. В случае, если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, начинать применение лекарственного средства не следует. Перед началом лечения Лекарственное средство Розарт, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: – нарушение функции почек; – гипотиреоз; – наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц; – наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; – злоупотребление алкоголем; – возраст > 70 лет; – ситуации, которые могут привести к повышению уровня лекарственного средства в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»); – сопутствующее применение фибратов. У таких пациентов риск, связанный с лечением, необходимо оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), лечение начинать не следует. В период лечения Пациентам необходимо немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжёлые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 × ВГН). При исчезновении симптомов и возвращении уровня КК к норме можно возобновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КК у асимптоматических пациентов не требуется. Очень редко сообщали о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в сыворотке крови, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов. В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного воздействия на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, применявших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы совместно с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми лекарственными средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Фузидовая кислота Розувастатин не следует применять совместно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, для которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Зафиксированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в сочетании (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу, если он почувствует любые симптомы мышечной слабости, боли или чувствительности. Терапию статинами можно возобновить через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты. В отдельных случаях, когда требуется длительная системная терапия фузидовой кислотой, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость совместного применения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только индивидуально и под тщательным медицинским наблюдением. Розувастатин не следует применять пациентам с острыми серьёзными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги). Миастения гравис, глазная миастения В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или глазную миастению. При усилении симптомов применение лекарственного средства следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина. Влияние на печень Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевание печени. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после него. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьёзных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационном периоде была выше при применении дозы 40 мг. У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию розувастатином. Расовая принадлежность Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Ингибиторы протеазы Повышение системной экспозиции розувастатина наблюдалось у пациентов, применявших розувастатин совместно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов при применении розувастатина у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения уровня розувастатина в плазме крови в начале терапии и при титрации дозы розувастатина. Одновременное применение лекарственного средства с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Непереносимость лактозы Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять данное лекарственное средство. Интерстициальное заболевание лёгких При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания лёгких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание лёгких применение статинов следует прекратить. Сахарный диабет Некоторые факты свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным рекомендациям. В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приёма розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль ммоль/л. Тяжёлые кожные побочные реакции При применении розувастатина сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона (SJS) и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. При назначении розувастатина пациентам следует сообщать о признаках и симптомах тяжёлых кожных реакций и тщательно за ними наблюдать. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, применение розувастатина следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента при применении розувастатина развилась такая серьёзная реакция, как SJS или DRESS, лечение розувастатином у этого пациента не следует возобновлять никогда. Дети Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Лекарственный препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить. Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Исследований по определению влияния розувастатина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводили. Однако, учитывая фармакодинамические свойства, маловероятно, что розувастатин будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения в период лечения.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой он должен придерживаться и во время лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями действующих общепринятых руководств. Лекарственный препарат Розарт можно принимать в любое время суток, независимо от приёма пищи. Лечение гиперхолестеринемии Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально один раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и переведённых на препарат с приёма другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина у каждого отдельного пациента и риск будущих сердечно-сосудистых нарушений, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Учитывая, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до 40 мг стоит только пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и с высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в том числе у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). В начале приёма препарата в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалистов. Профилактика сердечно-сосудистых событий В исследовании по снижению риска сердечно-сосудистых событий препарат применяли в дозе 20 мг в сутки. Пациенты пожилого возраста Рекомендуемая начальная доза для пациентов старше 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Иная коррекция дозы в связи с возрастом не требуется. Пациенты с нарушениями функции почек Пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение розувастатина пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»). Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с нарушениями функции печени, оценивавшихся в 7 или менее баллов по шкале Чайлд – Пью, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд – Пью системная экспозиция возрастала (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыта применения препарата пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлд – Пью, нет. Розувастатин противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»). Расовая принадлежность У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция лекарственного препарата (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг; доза 40 мг таким пациентам противопоказана. Генетический полиморфизм Определённые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Розарт. Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при сопутствующем применении розувастатина с определёнными лекарственными препаратами, которые могут повышать его концентрацию в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных препаратов и, при необходимости, временно прервать терапию розувастатином. Если сопутствующего применения этих лекарственных препаратов с розувастатином избежать невозможно, следует взвесить пользу и риск от сопутствующего применения и тщательно подобрать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение лекарственного средства детям должно проводиться только специалистом. Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂ II–V) Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки. • Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 10 мг в этой популяции не изучались. • Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не изучались. Дозу следует повышать в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в ходе лечения. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предшествующего применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в ходе лечения. Опыт лечения данной популяции в дозах более 20 мг ограничен. Таблетки по 40 мг детям не применяют. Дети в возрасте до 6 лет Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, препарат Розарт не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Специфического лечения передозировки нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и, при необходимости, принять поддерживающие меры. Необходимо контролировать функции печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Небелаемые явления, наблюдаемые при применении розувастатина, обычно лёгкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за нежелательных реакций. В приведённой ниже таблице представлен профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам. По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 3 Побочные реакции по данным клинических исследований и опыта пострегистрационного применения

Системно-органный класс | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота неизвестна Со стороны крови и лимфатической системы | | | | | Тромбоцитопения Со стороны иммунной системы | | | | | Реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отёк Эндокринные расстройства | Сахарный диабет 1 | | | | Психические расстройства | | Депрессия | | | Со стороны нервной системы | Головная боль, головокружение | | Полиневропатия, потеря памяти | Периферическая невропатия, расстройства сна (в том числе бессонница и ночные кошмары), миастения гравис | Со стороны органов зрения | | | | | Глазная миастения Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | Кашель, одышка | | | | Со стороны желудочно-кишечного тракта | Запор, тошнота, абдоминальная боль | | | Панкреатит | Диарея Со стороны гепатобилиарной системы | Повышение уровня печёночных трансаминаз | | | Желтуха, гепатит | Со стороны кожи и подкожной клетчатки | | Зуд, сыпь, крапивница | | Синдром Стивенса – Джонсона, медикаментозная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) | Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани | Миалгия | | Миопатия (в том числе миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрывы мышц | Артралгия | Нарушения со стороны сухожилий, иногда осложнённые разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия Со стороны почек и мочевыводящей системы | | | | | Гематурия Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз | | | | Гинекомастия | Общие расстройства и нарушения в месте введения | Астения | | | | Отёк 1

Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

Влияние на почки Протеинурия, выявленная при анализе с помощью тест-полосок и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у менее 1 % пациентов periodically при применении лекарственного средства в дозах 10 и 20 мг и примерно у 3 % – при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на данный момент не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. На фоне применения розувастатина отмечались случаи гематурии; по имеющимся данным, её частота мала.

Влияние на скелетную мускулатуру Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и, изредка, рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё отмечались при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КК повышены (> 5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние на печень Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. На фоне применения некоторых статинов сообщали о нарушении половой функции, отдельные случаи интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»). Частота сообщений о рабдомиолизе, серьёзных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печёночных трансаминаз) выше при применении препарата в дозе 40 мг.

Дети Повышение уровня КК > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. О всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или 9 блистеров в коробке.

По рецепту

Актавис ЛТД.

ВLB015, ВLB 016 Булебел Индастриал Билдинг, г. Зейтун ZTN 3000, Мальта.