Росустар 10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РОСУСТАР (ROSUSTAR)

активное вещество: розувастатин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит розувастатина (в форме розувастатина кальция) 10 мг, 20 мг или 40 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (тип 102); кальция гидрофосфат; кроспovidон; магния стеарат; пленочное покрытие Opadry ® II Pink 85F240091: спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), макрогол, тальк, железа оксид красный (E 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 10 мг − круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «RS 10» с одной стороны и гладкие с другой; 20 мг − круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «RS 20» с одной стороны и гладкие с другой; 40 мг − круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «RS 40» с одной стороны и гладкие с другой.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А07.

Фармакодинамика

Механизм действия

Розувастатин − это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровней холестерина. Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Он также уменьшает уровни аполипопротеинов В (апоВ), холестерина (ХС)-не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, триглицеридов (ТГ)-ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеинов А (апоА-I) (таблица 1). Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП / ХС-ЛПВП, общего ХС / ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП / ХС-ЛПВП и апоВ / апоА-I.

Таблица 1 Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза | N | ХС-ЛПНП | Общий ХС | ХС-ЛПВП | ТГ | ХС-не-ЛПВП | апоВ | апоA-I Плацебо | 13 | ˗7 | ˗5 | 3 | ˗3 | ˗7 | ˗3 | 0 5 | 17 | ˗45 | ˗33 | 13 | ˗35 | ˗44 | ˗38 | 4 10 | 17 | ˗52 | ˗36 | 14 | ˗10 | ˗48 | ˗42 | 4 20 | 17 | ˗55 | ˗40 | 8 | ˗23 | ˗51 | ˗46 | 5 40 | 18 | ˗63 | ˗46 | 10 | ˗28 | ˗60 | ˗54 | 0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения розувастатина, 90 % максимального эффекта – через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается далее.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией – с гипертриглицеридемией или без нее – независимо от расы, пола или возраста, а также пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией. По объединенным данным исследований фазы III, розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП приблизительно 4,8 ммоль ммоль/л) до целевых значений, установленных признанными рекомендациями Европейского общества по изучению атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших розувастатин в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль ммоль/л).

В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечалось при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов было достигнуто нормативных уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль ммоль/л).

В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение розувастатина в дозах 20−40 мг изучался у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %.

В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациентов в возрасте 45−70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемской шкале < 10 % в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль ммоль/л (154,5 мг мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии – ТКИМСА) были рандомизированы в 2 группы и принимали 1 раз в сутки либо 40 мг розувастатина или плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значимо замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на ˗0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал ˗0,0196, ˗0,0093; p < 0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составляло ˗0,0014 мм/год (˗0,12 %/год – статистически незначимо) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год, p<0,0001) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска сердечно-сосудистых нарушений продемонстрировано не было.

В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не были представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет). Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n = 8901), и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет. Концентрации холестерина-ЛПНП уменьшились на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.

Ретроспективный анализ данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением > 20 % по Фрамингемской шкале (1558 участников) выявил значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей летальный исход от сердечно-сосудистых осложнений, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей летальности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р = 0,193).

Ретроспективный анализ данных подгруппы высокого риска (9302 участников в общей сложности) с исходным значением ≥ 5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте от 65 лет) выявил значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей летальный исход от сердечно-сосудистых осложнений, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте возникновения осложнений, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей летальности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р = 0,076).

В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приема розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение розувастатина из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения, были: миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % – плацебо), абдоминальная боль (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % – плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % – плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % – плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % – плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % – плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % – плацебо).

Особые группы пациентов

Дети

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176, 97 участников мужского и 79 – женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173, 96 участников мужского и 77 – женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10−17 лет (на II−IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее чем 1 год назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг в сутки либо плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30 % пациентов были в возрасте 10−13 лет и примерно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно. Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо. По окончании 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль ммоль/л. После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено какого-либо влияния на рост, массу, индекс массы тела (ИМТ) или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n = 176) не дает возможности сравнивать редкие нежелательные явления.

Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского и 110 – женского пола, стадия развития по Таннеру < II − V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг 1 раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до максимальной дозы 20 мг 1 раз в сутки. После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг мг/дл, месяц 24: 133 мг мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг мг/дл, месяц 24: 124 мг мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг мг/дл, месяц 24: 124 мг мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг мг/дл, месяц 24: 153 мг мг/дл) в возрастных группах от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет соответственно. Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями следующих вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-не-ЛПВП, ХС-ЛПНП / ХС-ЛПВП, общий ХС / ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП / ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ / апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет. После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии эзетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение на протяжении всего исследования.

Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг мг/дл, или 2,2 ммоль ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р=0,003), ХС-не-ЛПВП (22,9 %, р=0,003) и апоВ (17,1 %, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП / ХС-ЛПВП, общего ХС / ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПВП / ХС-ЛПВП и апоВ / апоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-не-ЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг. Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-не-ЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального применения максимальная концентрация (C max) розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Распределение

Розувастатин значительно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (вместе всосавшееся и невсосавшееся действующее вещество), остальное выводится с мочой. Примерно 5 % выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение плазменного клиренса составляет примерно 50 л/час (коэффициент вариации – 21,7 %). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция (AUC) розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не меняются.

Особые группы пациентов

Пациенты разного возраста и пола

Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Экспозиция розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была сходной или ниже, чем у взрослых пациентов с дислипидемией (см. раздел «Дети»).

Пациенты разной расы

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и C max примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и C max повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Пациенты с нарушениями функции почек

В исследовании у пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц с легкой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита – в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушениями функции печени

В исследовании пациентов с различными степенями нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлд–Пью. Однако у 2 пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд–Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлд–Пью, отсутствует.

Пациенты с генетическим полиморфизмом

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP, которые кодируются генами SLCO1B1 (OATP1B1) и ABCG2 (BCRP). Определенные варианты этих генов, такие как SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA, связаны с примерно в 1,6 и 2,4 раз более высокой экспозицией розувастатина (AUC) соответственно по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521 TT или ABCG2 c.421CC. Для пациентов, у которых выявлены эти генотипы (SLCO1B1 c.521CC или ABCG2 c.421AA), рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция лекарственного средства у детей ниже или сходна с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более чем 2 лет наблюдений.

Клинические характеристики.

Лечение гиперхолестеринемии

Применять взрослым и детям старше 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa), в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным. Применять взрослым и детям старше 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим средствам (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение нецелесообразно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Применять для предотвращения значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которые, по оценкам, имеют высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Повышенная чувствительность к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. Активные заболевания печени, в том числе с стойким повышением уровней плазменных трансаминаз неизвестной этиологии и любым повышением уровней плазменных трансаминаз, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) в три раза. Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Миопатия. Одновременное применение циклоспорина. Одновременное применение комбинации софосбувир / велпатасвир / воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Беременность. Период грудного вскармливания. Применение женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие средства контрацепции. Розувастатин в дозе 40 мг противопоказан пациентам с предрасположенностью к миопатии / рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин); гипотиреоз; наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; злоупотребление алкоголем; ситуации, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови; принадлежность к монголоидной расе; одновременное применение фибратов (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Влияние сопутствующих лекарственных средств на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печёночного транспортёра захвата ОАТР1В1 и эфлюксного транспортёра BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, которые подавляют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Циклоспорин

При одновременном применении с циклоспорином значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). На концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременный приём розувастатина не влияет.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы розувастатина, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение с гемфиброзилом приводило к росту AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»). Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут), ниацин (никотиновая кислота) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, за счёт того, что они могут вызывать миопатию при применении по отдельности. Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к побочным реакциям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные средства

Одновременное применение с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при применении антацидных средств через 2 часа после приёма розувастатина. Клиническую значимость этого взаимодействия не изучали.

Эритромицин

Одновременное применение с эритромицином снижало AUC розувастатина на 20 %, а C max – на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Тикагрелор

Показано, что тикагрелор подавляет BCRP, повышает концентрацию розувастатина в 2,6 раза, что может привести к повышению риска миопатии. Следует взвесить пользу от профилактики серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с рисками, связанными с повышением концентрации розувастатина в плазме крови.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2 C 9 и CYP 3 A 4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2 A 6 и CYP 3 A 4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция (AUC) розувастатина возрастёт примерно в 2 или более раз, его применение следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приёме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с ним; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир / атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза). Если другое лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не требуется, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы этого лекарственного средства до более чем 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменения AUC розувастатина*

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более, чем в 2 раза

Софосбувир / велпатасвир / воксилапревир (400 мг - 100 мг - 100 мг) + воксилапревир (100 мг) | 1 раз в сутки, 15 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 7, 4 раза Циклоспорин | от 75 мг до 200 мг | 2 раза в сутки, 6 месяцев | 10 мг | 1 раз в сутки, 10 дней | ↑ 7, 1 раза Дароглютамид | 600 мг | 2 раза в сутки, 5 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ 5,2 раза Регорафениб | 160 мг | 1 раз в сутки, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ 3,8 раза Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг | 1 раз в сутки, 8 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 3,1 раза Велпатасвир 100 мг | 1 раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ 2,7 раза Омбитасвир 25 мг / паритапревир 150 мг / ритонавир 100 мг | 1 раз в сутки / дасабувир 400 мг | 2 раза, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ 2,6 раза Териflunomид | Данные отсутствуют | ↑ 2,5 раза Гразопревир 200 мг / элбасвир 50 мг | 1 раз в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 2,3 раза Глекапревир 400 мг / пибрентасвир 120 мг | 1 раз в сутки, 7 дней | 5 мг | 1 раз в сутки, 7 дней | ↑ 2,2 раза Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг | 2 раза в сутки, 17 дней | 20 мг | 1 раз в сутки, 7 дней | ↑ 2,1 раза Капматиниб | 400 мг дважды в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ 2,1 раза Клопидогрел | 300 мг, затем 75 мг через 24 часа | 20 мг, 1 раз в сутки | ↑ 2,0 раза Фостаматиниб | 100 мг дважды в сутки | 20 мг, однократная доза | ↑ 2,0 раза Фебуксостат | 120 мг | 1 раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,9 раза Гемфиброзил | 600 мг | 2 раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↑ 1,9 раза

Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза

Элтромбопаг | 75 мг | 1 раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,6 раза Дарунавир 600 мг / ритонавир 100 мг | 2 раза в сутки, 7 дней | 10 мг | 1 раз в сутки, 7 дней | ↑ 1,5 раза Типранавир 500 мг / ритонавир 200 мг | 2 раза в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,4 раза Дронедарон | 400 мг | 2 раза в сутки | Неизвестно | ↑ 1,4 раза Итраконазол | 200 мг | 1 раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,4 раза ** Эзетимиб | 10 мг | 1 раз в сутки, 14 дней | 10 мг | 1 раз в сутки, 14 дней | ↑ 1,2 раза **

Снижение AUC розувастатина

Эритромицин | 500 мг | 4 раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↓ 20 % Байкалин | 50 мг | 3 раза в сутки, 14 дней | 20 мг, однократная доза | ↓ 47 %

* Данные, представленные как изменение в х раз, являют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, представленные в виде % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатина по отдельности. Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение – ↓. ** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства / комбинации, которые не имели клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в сутки; фосампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней 1 раз в сутки; силимарин 140 мг 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы / гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась у женщин в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Дигоксин

По данным специальных исследований взаимодействия, клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином не ожидается.

Фузидиевая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина и фузидиевой кислоты не проводили. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении фузидиевой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (будь то фармакодинамический или фармакокинетический, или и то и другое) пока неизвестен. Сообщалось о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. При необходимости лечения фузидиевой кислотой применение розувастатина следует прекратить на протяжении всего срока лечения фузидиевой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Дети

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Влияние на почки Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, выявленная при анализе тест-полосками, наблюдалась у пациентов, применявших более высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или перемежающейся. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. В случае применения лекарственного средства в дозе 40 мг следует регулярно проверять функцию почек. Влияние на скелетную мускулатуру Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, применявших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при приеме эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг. Влияние на уровень креатинкиназы Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут осложнять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), в течение 5 − 7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, не следует начинать применение лекарственного средства. Перед началом применения розувастатина Лекарственное средство, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью применять пациентам с предрасположенностью к миопатии / рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: нарушение функции почек; гипотиреоз; наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц; наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; злоупотребление алкоголем; возраст > 70 лет; ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»); сопутствующее применение фибратов. У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), не следует начинать применение лекарственного средства. В период применения розувастатина Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровни КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 х раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 × ВГН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно возобновить применение лекарственного средства или альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровни КК у асимптоматичных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение плазменного уровня КК, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов. Сообщалось, что в некоторых случаях статины вызывают или обостряют ранее существовавшую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов применение лекарственного средства следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при первом или повторном применении того же или другого статина. В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому одновременное применение розувастатина с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Одновременное применение лекарственного средства в дозе 40 мг с фибратами противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Также лекарственное средство не следует применять совместно с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, применяющих фузидовую кислоту, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Зафиксированы случаи рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших одновременно фузидовую кислоту и статины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует немедленно обратиться к врачу при возникновении любых симптомов мышечной слабости, боли или чувствительности. Лечение статинами можно вновь начать через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты. В отдельных случаях, когда требуется длительная системная терапия фузидовой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только индивидуально и под тщательным медицинским наблюдением. Лекарственное средство не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги). Риск тяжелых кожных побочных реакций При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона и индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. Во время лечения пациентам следует сообщать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно за ними наблюдать. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эту реакцию, следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса-Джонсона и индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS-синдром), следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и никогда не применять его в дальнейшем. Влияние на печень Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после него. Применение лекарственного средства следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в плазме крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг. У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать применение лекарственного средства. Одновременное применение с ингибиторами протеазы Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью лекарственного средства у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы лекарственного средства у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если его доза не скорректирована (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск интерстициальной болезни легких При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применение лекарственного средства следует прекратить. Пациенты различных рас Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами. Пациенты с сахарным диабетом Некоторые факты свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в плазме крови, и у некоторых пациентов, имеющих высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна служить основанием для прекращения терапии статинами. Во время применения лекарственного средства у пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6 − 6,9 ммоль ммоль/л, ИМТ > 30 кг кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным рекомендациям. В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль ммоль/л. Пациенты с непереносимостью лактозы Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять данное лекарственное средство. Дети Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Лекарственный препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения розувастатина в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период лечения, применение лекарственного средства следует немедленно прекратить. Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили. Однако, учитывая фармакодинамические свойства розувастатина, маловероятно, что он будет оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки можно принимать в любое время суток, независимо от приёма пищи. Перед началом применения лекарственного средства пациенту следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой он должен придерживаться и в течение лечения. Дозу розувастатина следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь общепринятыми рекомендациями. Взрослые Лечение гиперхолестеринемии Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и переведённых на розувастатин с приёма другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития побочных реакций. При необходимости повысить дозу до следующего уровня можно через 4 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Учитывая, что на фоне применения розувастатина в дозе 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до 40 мг стоит только пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности, у больных семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). В начале приёма лекарственного средства в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалистов. Профилактика нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы розувастатин применяли в дозе 20 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Дети Применение лекарственного средства детям должен проводить только специалист. Дети в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂ II–V) Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия Обычная начальная суточная доза для детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки. • Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг внутрь 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 10 мг в этой популяции не изучались. • Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг внутрь 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не изучались. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребёнка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг 1 раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг 1 раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предшествующего применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг 1 раз в сутки следует в соответствии с индивидуальным ответом ребёнка на лечение и переносимостью препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Опыт лечения этой популяции в дозах более 20 мг ограничен. Таблетки по 40 мг детям не применять. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Иная коррекция дозы с учётом возраста не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг. Лекарственное средство в дозе 40 мг противопоказано пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек лекарственное средство противопоказано в любых дозах (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с нарушениями функции печени, оцениваемыми в 7 или менее баллов по шкале Чайлд–Пью, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд–Пью системная экспозиция возрастала (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения розувастатина пациентам с нарушениями функции печени более 9 баллов по шкале Чайлда–Пью отсутствует. Лекарственное средство противопоказано пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты различных рас У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендуемая начальная доза для таких пациентов составляет 5 мг. Применение лекарственного средства в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано. Пациенты с генетическим полиморфизмом Определённые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства. Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Применение лекарственного средства в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты, одновременно применяющие другие лекарственные средства Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении розувастатина с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать его концентрацию в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином, тикагрелором и некоторыми ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, при необходимости, временно прекратить применение лекарственного средства. Если одновременного применения этих лекарственных средств с розувастатином избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от одновременного применения и соответствующим образом скорректировать дозу лекарственного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение препарата детям должно проводиться только специалистом. Дети в возрасте от 6 до 17 лет (стадии по Таннеру < II - V) Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия Обычная начальная суточная доза для детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки. · Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения препарата в дозах более 10 мг в этой популяции не изучались. · Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения препарата в дозах более 20 мг в этой популяции не изучались. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и непереносимостью препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям следует назначать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться в течение лечения. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг 1 раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг 1 раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предшествующего применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг 1 раз в сутки следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям следует назначать стандартную гипохолестеринемическую диету, которой пациенты должны придерживаться в течение лечения. Опыт лечения этой популяции в дозах более 20 мг ограничен. Таблетки по 40 мг детям не применять. Дети в возрасте до 6 лет Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, препарат не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Специфического лечения передозировки нет. При передозировке следует проводить симптоматическое лечение и, при необходимости, принять поддерживающие меры. Необходимо контролировать функции печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции, отмечаемые при применении розувастатина, обычно лёгкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, прекратили участие в исследовании из-за побочных реакций. В приведённой ниже таблице представлены побочные реакции розувастатина по данным клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения. Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте следующим образом: часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отёк. Со стороны эндокринной системы: часто – сахарный диабет 1. Со стороны психики: неизвестно – депрессия. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; очень редко – полиневропатия, потеря памяти; неизвестно – периферическая невропатия, нарушения сна (в том числе бессонница и кошмарные сны); миастения гравис. Со стороны органов зрения: неизвестно – глазная миастения. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: неизвестно – кашель, одышка. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор, тошнота, абдоминальная боль; редко – панкреатит; неизвестно – диарея. Со стороны гепатобилиарной системы: редко – повышение уровня печёночных трансаминаз; очень редко – желтуха, гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – зуд, высыпания, крапивница; неизвестно – синдром Стивенса–Джонсона, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – миалгия; редко – миопатия (в том числе миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрывы мышц; очень редко – артралгия; неизвестно – нарушения со стороны сухожилий, иногда осложнённые разрывами; иммуноопосредованная некротизирующая миопатия. Со стороны почек и мочевыводящей системы: очень редко – гематурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: очень редко – гинекомастия. Со стороны организма в целом и реакции в месте введения: часто – астения; неизвестно – отёк. 1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы. Влияние на почки. Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, выявленная при анализе с помощью тест-полосок, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у < 1 % пациентов в некоторые временные точки при применении розувастатина в дозах 10 и 20 мг и примерно у 3 % – при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, на данный момент не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. На фоне применения розувастатина также отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований, её частота мала. Влияние на скелетную мускулатуру. Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё, были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. Если уровни КК повышены (> 5 раз выше ВГН), применение лекарственного средства следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. На фоне применения некоторых статинов также отмечались такие побочные реакции: нарушение половой функции и отдельные случаи интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»). Частота сообщений о рабдомиолизе, серьёзных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печёночных трансаминаз) выше при применении розувастатина в дозе 40 мг. Особые группы пациентов. Дети. Повышение уровня креатинкиназы > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей был схож с таковым у взрослых. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в оригинальной упаковке и в недоступном для детей месте.

10 мг 10 таблеток в блистере, 2 блистера в картонной коробке; 10 таблеток в блистере, 3 блистера в картонной коробке; 10 таблеток в блистере, 5 блистеров в картонной коробке; 10 таблеток в блистере, 6 блистеров в картонной коробке; 10 таблеток в блистере, 9 блистеров в картонной коробке. 20 мг 10 таблеток в блистере, 2 блистера в картонной коробке; 10 таблеток в блистере, 3 блистера в картонной коробке; 10 таблеток в блистере, 5 блистеров в картонной коробке; 10 таблеток в блистере, 6 блистеров в картонной коробке; 10 таблеток в блистере, 9 блистеров в картонной коробке. 40 мг 10 таблеток в блистере, 2 блистера в картонной коробке; 10 таблеток в блистере, 3 блистера в картонной коробке; 10 таблеток в блистере, 5 блистеров в картонной коробке; 10 таблеток в блистере, 6 блистеров в картонной коробке; 10 таблеток в блистере, 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

УОРЛД МЕДИЦИН ИЛАЧ САН. ВЕ ТИДЖ. А.Ш. / WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

15 Теммуз Махаллеши Джами Йолу Джаддеси №50 Гюнешли Багджилар /Стамбул, Турция/ 15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar /Istanbul, Turkey.