Росумак 5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Росумак (Rosumak ®)

действующее вещество: розувастатин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг розувастатина в виде розувастатина кальция; вспомогательные вещества: ядро таблетки: целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; кросповидон; лактоза, моногидрат; магния стеарат; оболочка: гипромеллоза; титана диоксид (Е 171); лактоза, моногидрат; глицерол триацетат; железа оксид желтый (Е 172) (для таблеток по 5 мг); железа оксид красный (Е 172) (для таблеток по 10 мг, 20 мг, 40 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 5 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «ROS» над «5» с одной стороны; таблетки по 10 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с тиснением «ROS» над «10» с одной стороны; таблетки по 20 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с тиснением «ROS» над «20» с одной стороны; таблетки по 40 мг: удлиненные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с тиснением «ROS» с одной стороны и «40» — с другой.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А07.

Механизм действия. Розувастатин — это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который ограничивает скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровня холестерина. Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие. Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов (ТГ) и повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также уменьшает уровень аполипопротеинов В (апоВ), холестерина не-ЛПВП (ХС-неЛПВП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), триглицеридов липопротеинов очень низкой плотности (ТГ-ЛПОНП) и повышает уровень аполипопротеина А (апоА-I) (см. таблицу 1). Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.

Таблица 1. Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза | N | ХС-ЛПНП | Общий ХС | ХС-ЛПВП | ТГ | ХС-неЛПВП | апоВ | апоА-I Плацебо | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 5 | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 10 | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 20 | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 40 | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта — через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и сохраняется далее.

Клиническая эффективность и безопасность. Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией — с гипертриглицеридемией или без нее — независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией. По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровень холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП составляет примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998). Примерно у 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативного целевого уровня ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л). В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 мг до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние препарата на показатели липидов и достижение целевого уровня отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов был достигнут нормативный уровень ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л). В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг изучался у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %. В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровня ХС-ЛПВП при применении в комбинации с никотиновой кислотой (см. раздел «Особенности применения»). В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациентов в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фремингемской шкале <10 % в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p < 0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»). В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов как средства первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет). Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n = 8901), и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет. Концентрация ХС-ЛПНП уменьшилась на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20 % по Фремингемской шкале (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых расстройств, инсульта и инфаркта миокарда (р = 0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска расстройств составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р = 0,193). В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участников всего) с исходным значением ≥ 5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте от 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты событий комбинированной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых расстройств, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного через частоту расстройств, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р = 0,076). В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приема розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения, были миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % — в группе плацебо), абдоминальная боль (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % — в группе плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % — в группе плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевых путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % — в группе плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % — в группе плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % — в группе плацебо) и миалгия (7,6 % — в группе розувастатина, 6,6 % — в группе плацебо).

Дети. В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176, 97 участников мужского пола и 79 участников женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173, 96 участников мужского пола и 77 участников женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее чем 1 год назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг в сутки или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно. Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатина в дозах 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо. В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л. Через 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, индекс массы тела (ИМТ) или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n = 176) не приемлемо для сравнения редких нежелательных явлений. Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевым титрованием дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 участников женского пола, стадия развития по Таннеру < II - V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) — до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки. После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет соответственно. Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями следующих вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет. После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии эзетимибом или афересе, продолжали получать это лечение на протяжении всего исследования. Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р = 0,003) и апоВ (17,1 %, р = 0,024). Также наблюдалось снижение уровня ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг. Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %. В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Всасывание: Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 5 часов после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %. Распределение: Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Метаболизм: Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Выведение: Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (вместе со всосавшимся и невсосавшимся действующим веществом), остальное выводится с мочой. Примерно 5 % выводится с мочой в неизменённом виде. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса лекарственного средства из плазмы крови составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации – 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина. Линейность: Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не меняются. Особые группы пациентов. Возраст и пол: Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Экспозиция розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была подобной или ниже, чем у взрослых пациентов с дислипидемией (см. раздел «Дети»). Раса: Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax примерно в два раза выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас. Нарушение функции почек: В исследовании у пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) плазменная концентрация розувастатина была в 3 раза выше, а уровень N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесная плазменная концентрация розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Нарушение функции печени: В исследовании больных с различной степенью нарушения функции печени признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшим количеством баллов. Опыта применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, нет. Генетический полиморфизм: Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА AUC розувастатина повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам, которые, как известно, имеют такой полиморфизм, рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина. Дети: Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция лекарственного средства у детей ниже или подобна экспозиции у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более чем 2 лет наблюдений. Клинические характеристики.

Лечение гиперхолестеринемии. Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и использование других немедикаментозных средств (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным. Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение неуместно. Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

• пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства;
• пациентам с активным заболеванием печени, в том числе со стойким повышением сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любым повышением трансаминаз в сыворотке крови, которое в 3 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН);
• пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл мл/мин);
• пациентам с миопатией;
• пациентам, которые одновременно получали комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• пациентам, которые одновременно получают циклоспорин;
• в период беременности и грудного вскармливания, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие средства контрацепции.

• умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, которые могут привести к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратов (см. разделы «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особые указания по применению»).

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печёночного захватывающего транспортера OATP1B1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы», таблицу 2).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем приблизительно в 7 раза выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы розувастатина, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ или равные 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счёт того, что они могут вызывать миопатию при применении отдельно. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства

Одновременное применение розувастатина с суспензиями антацидов, содержащими гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови приблизительно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при применении антацидных средств через 2 часа после применения розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а C max – на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2 C 9 и CYP 3 A 4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2 A 6 и CYP 3 A 4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина необходимо скорректировать. Если ожидается, что AUC лекарственного средства возрастёт приблизительно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приёме дозы 40 мг в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с лекарственным средством; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до более 20 мг.

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 или более раз

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина*

Софосбувир / велпатасвир / воксилапревир (400 мг-100 мг-100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 7, 4 раза

Циклоспорин от 75 мг два раза в сутки до 200 мг | 2 раза в сутки, 6 месяцев | 10 мг один раз в сутки, 10 дней | ↑ 7, 1 раза

Даролутамид 600 мг два раза в сутки, 5 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ 5,2 раза

Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ 3,8 раза

Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 3,1 раза

Велпатасвир 100 мг один раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ 2,7 раза

Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки/ дасабувир 400 мг два раза в сутки, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ 2,6 раза

Терифлуномид Данные отсутствуют | ↑ 2,5 раза

Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 2,3 раза

Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней | 5 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ 2,2 раза

Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 17 дней | 20 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ 2,1 раза

Капматиниб 400 мг дважды в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ 2,1 раза

Клопидогрел 300 мг, затем 75 мг через 24 часа | 20 мг, однократная доза | ↑ 2 раза

Фостаматиниб 100 мг дважды в день | 20 мг, однократная доза | ↑ 2,0 раза

Февуксостат 120 мг один раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,9 раза

Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↑ 1,9 раза

Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина*

Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,6 раза

Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 7 дней | 10 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ 1,5 раза

Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг два раза в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,4 раза

Дронедарон 400 мг два раза в сутки | Неизвестно | ↑ 1,4 раза

Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ 1,4 раза **

Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней | 10 мг один раз в сутки, 14 дней | ↑ 1,2 раза **

Снижение AUC розувастатина

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина*

Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↓ 20 %

Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней | 20 мг, однократная доза | ↓ 47 %

* Данные, представленные как изменение в х раз, являются соотношением между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, являются % разницей относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение – ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице 2 приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, которые не имели клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней 1 раз в сутки; силимарин 140 мг 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Тикагрелор

Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях совместный приём тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизу. Рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК при одновременном применении тикагрелора и розувастатина.

Антагонисты витамина К

Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы / гормональная заместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровня в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключить подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Дигоксин

По данным специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, в т. ч. с рабдомиолизом, может быть увеличен вследствие сопутствующего применения системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или и то и другое) пока не выяснен. Сообщалось о рабдомиолизе (зарегистрировано несколько летальных случаев) у пациентов, получавших эту комбинацию. Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Также см. раздел «Особенности применения».

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Влияние на почки Протеинурия, выявленная при анализе с помощью тест-полосок и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы розувастатина, в том числе 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек. Влияние на скелетную мускулатуру Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия, изредка – рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина в постмаркетинговый период, была выше при дозе 40 мг. Уровень креатинкиназы Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень КК значительно повышен (>5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, начинать применение лекарственного средства не следует. Перед началом лечения Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: – нарушение функции почек; – гипотиреоз; – наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц; – наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; – злоупотребление алкоголем; – возраст >70 лет; – ситуации, которые могут привести к повышению уровня лекарственного средства в плазме крови (см. разделы «Фармакологические свойства», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»); – сопутствующее применение фибратов. У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходный уровень КК значительно повышен (>5 раз выше ВГН), лечение начинать не следует. В период лечения Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерять уровень КК. Применение лекарственного средства следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (>5 × ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КК ≤ 5 × ВГН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно возобновить терапию розувастатином или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровень КК у асимптоматичных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в сыворотке крови, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов. В единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют «de novo» или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить прием лекарственного средства Росумак. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина. В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеаз и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Розувастатин не следует применять совместно с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе зафиксировано несколько летальных случаев) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если он почувствует какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно повторно возобновить через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима пролонгированная системная фузидовая кислота, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного введения розувастатина и фузидовой кислоты должна рассматриваться только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением. Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (такими, как сепсис, артериальная гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги). Тяжелые кожные побочные реакции Тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу при применении розувастатина. Во время назначения лекарственного средства пациентам следует сообщать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно за ними наблюдать. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эту реакцию, следует немедленно прекратить прием препарата и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась такая серьезная реакция, как синдром Стивенса-Джонсона и индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS-синдром), лечение препаратом необходимо немедленно прекратить и никогда не применять его в дальнейшем. Влияние на печень Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после него. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем втрое превышает ВГН. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была больше при применении дозы 40 мг. У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует провести лечение основной болезни до начала терапии розувастатином. Расовая принадлежность Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Ингибиторы протеаз Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, применявших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеаз в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеаз. Одновременное применение лекарственного средства с некоторыми ингибиторами протеаз не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Непереносимость лактозы Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот лекарственный препарат. Интерстициальная болезнь легких При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось о единичных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). Проявлениями этой болезни могут быть одышка, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить. Сахарный диабет Некоторые факты свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6 – 6, 9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м 2, повышенный уровень ТГ, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным руководствам. В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % – в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л. Дети Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Розувастатин противопоказан в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить. Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства лекарственного средства, маловероятно, что розувастатин будет оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой он должен придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями действующих общепринятых руководств. Розувастатин можно принимать в любое время суток, независимо от приёма пищи. Лечение гиперхолестеринемии Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг или 10 мг перорально один раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и переведённых на препарат с приёма другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровень холестерина у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повысить дозу до следующего уровня можно через 4 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Учитывая, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при применении меньших доз (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до максимальной дозы 40 мг стоит только пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в том числе у больных семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). При инициации приёма препарата в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалистов. Профилактика сердечно-сосудистых нарушений В исследовании снижения риска сердечно-сосудистых нарушений препарат применяли в дозе 20 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациенты пожилого возраста Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте >70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Иная коррекция дозы в связи с возрастом не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Пациентам с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение розувастатина пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»). Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с нарушениями функции печени, оценивавшихся по шкале Чайлд-Пью в 7 или менее баллов, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью системная экспозиция возрастала (см. раздел «Фармакологические свойства»). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, отсутствует. Розувастатин противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»). Расовая принадлежность У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг, доза 40 мг таким пациентам противопоказана. Генетический полиморфизм Определённые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина. Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при сопутствующем применении розувастатина с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств, а при необходимости временно прервать терапию розувастатином. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств с розувастатином избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от сопутствующего применения и соответствующим образом скорректировать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение лекарственного средства детям должно осуществляться только специалистом. Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂II–V). Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки. • Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 10 мг в этой популяции не изучались. • Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг перорально один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не изучались. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предшествующего применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам необходимо назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Опыт лечения этой популяции в дозах более 20 мг ограничен. Таблетки по 40 мг детям не применяют. Дети в возрасте до 6 лет. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, розувастатин не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Специфического лечения передозировки нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принять поддерживающие меры. Необходимо контролировать функции печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции, отмечаемые при применении розувастатина, как правило, легкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин, выбыли из исследования из-за нежелательных реакций. В таблице 3 представлен профиль побочных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам (СОК). По частоте побочные реакции распределены следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Таблица 3 Побочные реакции по данным клинических исследований и опыта пострегистрационного применения Системно-органный класс Часто Нечасто Редко Очень редко Частота неизвестна Со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек 3 стороны эндокринной системы Сахарный диабет 1 3 стороны психики Депрессия Со стороны нервной системы Головная боль, головокружение Полиневропатия, потеря памяти Периферическая невропатия, нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары), миастения гравис Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель, одышка Со стороны органов зрения Глазная миастения Со стороны пищеварительной системы Запор, тошнота, абдоминальная боль Панкреатит Диарея Со стороны гепатобилиарной системы Повышение уровня печеночных трансаминаз Желтуха, гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки Зуд, сыпь, крапивница Синдром Стивенса-Джонсона, индуцированный лекарственными средствами эозинофилический с системными симптомами (DRESS-синдром) Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани Миалгия Миопатия (в том числе миозит), рабдомиолиз, волчаноподобный синдром, разрыв мышц Артралгия Нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия Со стороны почек и мочевыделительной системы Гематурия Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Гинекомастия Общие расстройства и состояние места введения Астения Отек 1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенный уровень ТГ, артериальная гипертензия в анамнезе). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота побочных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы. Влияние на почки Протеинурия, выявленная при анализе с помощью тест-полосок и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у <1 % пациентов периодически в процессе применения лекарственного средства в дозах 10 мг и 20 мг и примерно у 3 % – при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодня не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. На фоне применения розувастатина зафиксированы случаи гематурии, по данным клинических исследований частота ее невелика. Влияние на скелетную мускулатуру Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровень КК повышен (>5 раз выше ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на печень Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления: нарушение половой функции. Отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»). Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении лекарственного средства в дозе 40 мг. Дети Повышение уровня КК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Вместе с тем профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходен с таковым у взрослых. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

3 лет. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

АЛКАЛОИД АД Скопье. ALKALOID AD Skopje.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония. Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.