Роксипер 10 мг/8 мг/2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Роксипер (Roxiper ®)

Действующие вещества: розувастатин (в виде розувастатина кальция), периндоприла третбутиламин и индапамид; 1 таблетка содержит 10 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция), 4 мг периндоприла третбутиламина и 1,25 мг индапамида или 20 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция), 4 мг периндоприла третбутиламина и 1,25 мг индапамида, или 10 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция), 8 мг периндоприла третбутиламина и 2,5 мг индапамида, или 20 мг розувастатина (в виде розувастатина кальция), 8 мг периндоприла третбутиламина и 2,5 мг индапамида; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 112 и тип 200, низкой влажности), кроповидон (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка: поливиниловый спирт, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172)*, железа оксид желтый (Е 172)*. * Не содержится в таблетках по 10 мг/8 мг/2,5 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 10 мг/4 мг/1,25 мг Красновато-коричневые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR1 с одной стороны. 20 мг/4 мг/1,25 мг Почти розовые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR2 с одной стороны. 10 мг/8 мг/2,5 мг Светло-розовые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR3 с одной стороны. 20 мг/8 мг/2,5 мг Бледно-розовато-коричневые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR4 с одной стороны.

Гиполипидемические средства. Гиполипидемические средства в комбинации с другими лекарственными средствами. Код АТХ C10BX13.

Роксипер является комбинацией трет-бутиламиновой соли периндоприла — ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), индапамида — хлорсульфонового диуретика и розувастатина — селективного и конкурирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Фармакологические свойства обусловлены свойствами каждого из компонентов, примененных отдельно, в дополнение к тем, которые связаны с аддитивным синергическим действием комбинации периндоприла и индапамида.

Механизм действия Периндоприл

Периндоприл является ингибитором АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II – вазоконстрикторное вещество, а также вызывает распад вазодилататора брадикинина с образованием неактивного гептапептида. Ингибирование периндоприлом АПФ приводит к: - снижению секреции альдостерона; - повышению активности ренина в плазме крови, поскольку альдостерон больше не вызывает отрицательной обратной реакции; - снижению общего периферического сопротивления преимущественно в сосудистом русле мышц и почек, без сопутствующей солевой и водной задержки или рефлекторной тахикардии при хроническом лечении. Периндоприл оказывает антигипертензивное действие также у пациентов с низкой или нормальной концентрацией ренина. Периндоприл действует через активный метаболит, периндоприлат. Другие метаболиты неактивны. Периндоприл облегчает работу сердца: - венодилатирующим действием, вероятно, за счет изменений метаболизма простагландинов: уменьшение преднагрузки; - снижая общее периферическое сосудистое сопротивление: снижение постнагрузки. Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, показали: - снижение давления наполнения левого и правого желудочков; - снижение общего периферического сосудистого сопротивления; - увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса; - увеличение регионарного кровообращения в мышцах. Кроме того, значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Индапамид

Индапамид является сульфонамидным производным с индоловым кольцом, он фармакологически родствен тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов с мочой и, в меньшей степени, экскрецию калия и магния, таким образом повышая диурез. Этот механизм обеспечивает антигипертензивное действие.

Розувастатин

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения концентрации холестерина. Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, и приводит к подавлению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамические эффекты

Связанные с периндоприлом/индапамидом

Комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией любого возраста, находящихся как в положении лежа, так и стоя. Этот антигипертензивный эффект длится 24 часов. Снижение артериального давления достигается менее чем за месяц без тахифилаксии. Прекращение лечения не сопровождается эффектом отмены. В ходе клинических исследований доказано, что при одновременном применении периндоприла и индапамида наблюдается синергическое антигипертензивное действие, которое является результатом эффектов отдельных компонентов лекарственного средства. В ходе многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого открытого контролируемого исследования PICXEL оценили действие комбинации периндоприла/индапамида на гипертрофию левого желудочка по сравнению с монотерапией эналаприлом с помощью ЭКГ. Во время исследования проводилось лечение комбинацией периндоприл/индапамид 2 мг/0,625 мг или эналаприл 10 мг 1 раз в сутки пациентов с гипертензией и гипертрофией левого желудочка (с определенным индексом массы левого желудочка (ИМЛЖ) > 120 г/м 2 у мужчин и > 100 г/м 2 у женщин) в течение 1 года. Дозу комбинации периндоприл/индапамид 8 мг/2,5 мг или эналаприл 40 мг на 1 раз в сутки корректировали в соответствии с артериальным давлением. 34 % пациентов лечились комбинацией периндоприл/индапамид 2 мг/0,625 мг по сравнению с 20 % пациентов, принимавших 10 мг эналаприла. В конце лечения ИМЛЖ наиболее снизился в группе приема периндоприла/индапамида (-10,1 г/м²) по сравнению с группой эналаприла (-1,1 г/м²) во всех рандомизированных подгруппах пациентов. Разница ИМЛЖ в группах составляла - 8,3 (доверительный интервал (ДИ) 95 % (-11,5,-5,0), p < 0,0001). Наилучшее влияние на ИМЛЖ было достигнуто при применении комбинации периндоприл 8 мг /индапамид 2,5 мг. Показано, что комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое давление у пациентов с артериальной гипертензией: -5,8 мм рт. ст. (95 % ДИ (-7,9, -3,7), p < 0,0001) для систолического артериального давления и -2,3 мм рт. ст. (95 % ДИ (-3,6,-0,9), p = 0,0004) для диастолического артериального давления.

Связанные с периндоприлом

Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при артериальной гипертензии любой степени: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении лежа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4–6 часов после приема однократной дозы и сохраняется более суток. Периндоприл имеет высокий уровень остаточного блокирования ингибитора АПФ (примерно 80 %) через 24 часа после применения. У пациентов, которые реагировали на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии. Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены. Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность больших артерий, корректирует гистоморфометрические изменения в резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. При добавлении по необходимости тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм. Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск возникновения гипокалиемии, который может возникнуть при назначении диуретика в виде монотерапии.

Данные клинических исследований при двойной блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)]. ONTARGET – исследование с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом II типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D – исследование с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. Исследования не выявили значимого благоприятного влияния для пациентов с заболеваниями почек и/или сердечно-сосудистой системы и на летальность от них, тогда как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или артериальной гипотензии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II. Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией. ALTITUDE (исследование алискирена при сахарном диабете II типа с использованием конечных точек сердечно-сосудистого заболевания и заболевания почек) – исследование преимуществ лечения при добавлении алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II пациентов с сахарным диабетом II типа и/или хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием. Исследование было прекращено досрочно в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, случаи возникновения инсульта, а также сообщения о нежелательных явлениях и серьезных осложнениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия или нарушение функции почек) были наиболее частыми в группе, принимавшей алискирен, по сравнению с группой плацебо.

Связанные с индапамидом

Антигипертензивное действие индапамида как монотерапии длится 24 часов. Этот эффект проявляется в дозах, при которых диуретические свойства минимальны. Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий и уменьшением резистентности артериол и общего периферического сопротивления сосудов. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка. При превышении рекомендованной дозы терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не увеличивается, тогда как количество нежелательных эффектов возрастает. Если лечение недостаточно эффективно, не рекомендуется повышать дозу. Кроме того, как показано в ходе исследований различной продолжительности с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид: – не влияет на метаболизм липидов: триглицеридов, ЛПНП и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП); – не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Связанные с розувастатином

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина (ХС) ЛПНП, общего холестерина (ОХС) и триглицеридов и увеличивает концентрации ХС ЛПВП. Он также значительно снижает концентрацию аполипопротеина B, холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС ЛПНвП), ХС ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-I. Розувастатин также уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, ОХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНвП/ХС ЛПВП, а также аполипопротеина В/аполипопротеина А-I. Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, а 90 % максимального эффекта лечения достигается через 2 недели. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недель и поддерживается в течение лечения. Розувастатин эффективен для взрослых с гиперхолестеринемией, с гипertriglицеридемией или без нее, независимо от расы, пола или возраста и для отдельных групп пациентов, например с диабетом или с семейной гиперхолестеринемией. Объединенные данные III фазы показали эффективность розувастатина при лечении большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIа и IIb (средний исходный уровень ХС ЛПНП выше 4,8 ммоль/л) согласно целевым показателям, признанным Европейским обществом по атеросклерозу (EAS; 1998): более 80 % пациентов, которых лечили дозой 10 мг, достигли целевых уровней ХС ЛПНП (< 3 ммоль/л). В большом исследовании с участием 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией розувастатин назначали в дозах от 20 мг до 80 мг при интенсивном титровании. Все дозы имели полезное влияние на параметры липидов и лечение. После титрования ежедневной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС ЛПНП был снижен на 53 %. 33 % пациентов достигли целевых показателей EAS для уровней ХС ЛПНП (< 3 ммоль/л). В открытом исследовании с участием 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивали влияние розувастатина в дозе 20–40 мг при интенсивном титровании. В общей группе среднее снижение ХС ЛПНП достигало 22 %. В клинических исследованиях с ограниченным количеством пациентов розувастатин оказывал аддитивное влияние на снижение триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»). В многоцентровом двойном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациентов в возрасте от 45 до 70 лет с низким риском развития сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) (определенным как риск по фрамингемской шкале < 10 % после 10 лет) и средним уровнем ХС ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом [выявленным по толщине комплекса интима-медиа (КИМ)] принимали 40 мг розувастатина 1 раз в сутки в течение 2 лет. Розувастатин значительно снизил уровень прогрессирования максимальной толщины КИМ для 12 участков сонных артерий, по сравнению с плацебо, на -0,0145 мм/год [95 % доверительного интервала -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Изменение исходного уровня составило -0,0014 мм/год [-0,12 %/год (незначительный)] для розувастатина, по сравнению с прогрессией +0,0131 мм/год [1,12 % /год (p < 0,0001)] для плацебо. Не было установлено прямой корреляции между толщиной КИМ и снижением риска сердечно-сосудистых событий. Популяция, участвовавшая в исследовании METEOR, имела низкий риск развития ССЗ и не представляла целевой популяции для розувастатина 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (см. раздел «Способ применения и дозы»). В исследовании JUPITER оценивали влияние розувастатина на возникновение крупных атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений у 17802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет). Участники исследования были рандомизированы (случайным образом распределены) на прием плацебо (n = 8901) или розувастатина 20 мг в сутки (n = 8901) в течение 2 лет в среднем. Концентрация ХС ЛПНП снизилась на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. В последующем анализе подгруппы пациентов с высоким риском по фрамингемской шкале > 20 % (1558 участников) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо было выявлено значительное снижение комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инсульт или инфаркт миокарда (p = 0,028). Абсолютное снижение риска частоты осложнений составляло 8,8 на 1000 пациенто-лет. В этой группе высокого риска (p = 0,193) общая смертность не изменилась. В последующем анализе подгруппы пациентов (n = 9302) с высоким риском по шкале SCORE ≥ 5 % (с экстраполяцией для включения лиц старше 65 лет) наблюдалось значительное снижение комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инсульт и инфаркт миокарда (p = 0,0003), при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение уровня осложнений составило 5,1 на 1000 пациенто-лет. Общая летальность не изменилась в этой группе пациентов с высоким риском (p = 0,076). В исследовании JUPITER доля лиц, прекративших прием исследуемого препарата из-за побочной реакции, составила 6,6 % в группе розувастатина и 6,2 % в группе плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прекращению лечения, были: миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % в группе плацебо), боль в животе (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % в группе плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % в группе плацебо). Наиболее частыми побочными реакциями, встречавшимися чаще или так же, как и в группе плацебо, были: инфекция мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % в группе плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % в группе плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % в группе плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % в группе плацебо).

Периндоприл

Абсорбция и биодоступность

После перорального приёма абсорбция периндоприла происходит быстро, а пиковая концентрация достигается в течение 1 часа. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 часа. Поскольку приём пищи снижает превращение в периндоприлат, а следовательно, и биодоступность, периндоприла терт-бутиламин следует применять перорально в однократной суточной дозе утром перед приёмом пищи.

Распределение

Объём распределения свободного периндоприла составляет примерно 0,2 л/кг. Связывание периндоприла с белками плазмы крови составляет 20 %, особенно с АПФ, но зависит от концентрации.

Метаболизм

Периндоприл является пролекарством. 27 % от общего количества всосавшегося периндоприла превращается в активный метаболит периндоприлат. Кроме этого, образуется ещё пять неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается в течение 3 – 4 часов. Поскольку наличие пищи в желудке приводит к снижению превращения периндоприла в периндоприлат и, следовательно, к уменьшению биодоступности, периндоприл следует применять перорально утром перед приёмом пищи.

Выведение

Периндоприлат выводится с мочой, а период полувыведения несвязанной фракции составляет примерно 17 часов, обусловливая стабильное состояние в течение 4 дней.

Линейность/нелинейность

Была продемонстрирована линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста

У лиц пожилого возраста и пациентов с сердечной или почечной недостаточностью снижается выведение периндоприлата.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек рекомендуется изменять дозу в зависимости от степени нарушения (клиренса креатинина). Периндоприлат выводится из кровотока путём диализа, его клиренс составляет 70 мл/мин.

Цирроз

При циррозе печени изменяется кинетика периндоприла, при этом печёночный клиренс исходной молекулы уменьшается наполовину, однако количество образовавшегося периндоприлата не меняется, поэтому при этом заболевании дозу лекарственного средства можно не изменять (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Индапамид

Абсорбция

Индапамид высвобождается быстро и почти полностью всасывается в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация индапамида в сыворотке крови достигается примерно через 1 час после приёма препарата.

Распределение

Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79 %.

Выведение

Период полувыведения из плазмы крови составляет от 14 до 24 часов (в среднем 18 часов). Регулярный приём препарата не приводит к накоплению индапамида. 70 % индапамида выводится преимущественно почками, а 22 % выводится вместе с калом в виде неактивных метаболитов.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические параметры препарата не изменяются у пациентов с нарушением функции почек.

Розувастатин

Абсорбция

Максимальные концентрации розувастатина в плазме крови достигаются примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20 %.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, которая является основным центром синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90 % розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Метаболизм розувастатина ограничен (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальному метаболизму на основе Р450, который не имеет клинического значения. CYP2C9 был основным изоферментом, участвовавшим в метаболизме, 2С19, 3А4 и 2D6 были задействованы в меньшей степени. Основными определёнными метаболитами являются метаболиты N-дезметила и лактона. Метаболит N-дезметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин имеет более 90 % ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровотоке.

Выведение

Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Примерно 5 % выводится в неизменённом виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоком дозировании. Геометрический средний плазменный клиренс составляет примерно 50 литров в час (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина включает мембранный транспортёр OATP-C. Этот транспортёр важен для выведения розувастатина из печени.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально увеличению дозы. Не наблюдается никаких изменений фармакокинетических параметров после многократного ежедневного применения.

Возраст и пол

На фармакокинетику розувастатина у взрослых значимо не влияли возраст и пол пациента. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией подобна или ниже фармакокинетики у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети» ниже).

Раса

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза показателей AUC и С max розувастатина у пациентов — представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев), по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза средних значений AUC и С max . Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек лёгкое или умеренное заболевание почек не повлияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация в плазме крови увеличилась в 3 раза, а концентрация метаболита N-дезметила по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев — в 9 раз. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих сеансы гемодиализа, были примерно на 50 % больше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени не было выявлено никаких доказательств повышения экспозиции розувастатина у пациентов с показателями 7 и менее по классификации Чайлд – Пью. Однако повышенная не менее чем в 2 раза системная экспозиция наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлд – Пью.

Генетические полиморфизмы

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, включает транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическими полиморфизмами SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышения воздействия розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связаны с высоким воздействием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Эти отдельные генотипы не устанавливаются в клинической практике, но для пациентов с такими типами полиморфизмов рекомендована более низкая суточная доза розувастатина.

Дети

Фармакокинетические параметры розувастатина у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией полностью не охарактеризованы. Небольшое фармакокинетическое исследование с участием 18 детей показало, что воздействие розувастатина (в таблетках) на детей сопоставимо с воздействием на взрослых. Не ожидается значительного отклонения от пропорциональности дозе.

Клинические характеристики.

Роксипер показан для заместительной терапии при выраженной гипертензии и наличии одного из следующих факторов: первичной гиперхолестеринемии (тип IIa, в том числе гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии), смешанной дислипидемии (тип IIb) или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, — у взрослых, состояние которых адекватно контролируется розувастатином, периндоприлом и индапамидом при их одновременном применении в тех же дозах, что и в комбинации.

Связанные с розувастатином

• Повышенная чувствительность к розувастатину.
• Заболевания печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раз выше верхней границы нормы.
• Миопатия.
• Сопутствующий прием комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Сопутствующий прием циклоспорина.
• Беременность и период грудного вскармливания. Также противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции.

Связанные с периндоприлом

• Гиперчувствительность к периндоприлу или к любому другому ингибитору АПФ.
• Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ (см. раздел «Особенности применения»).
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• II или III триместр беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).
• Одновременное назначение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, пациентам, больным сахарным диабетом, или пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Сопутствующее применение с сакубитрилом/валсартаном. Терапию препаратом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).
• Экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Связанные с индапамидом

• Гиперчувствительность к индапамиду или к любому другому сульфонамиду.
• Печеночная энцефалопатия.
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Гипокалиемия.

Противопоказания для применения лекарственного средства Роксипер

Все перечисленные выше противопоказания, связанные с каждым из компонентов, относятся к Роксиперу.

• Повышенная чувствительность к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
• Умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) для дозировок 10мг/8мг/2,5 мг и 20 мг/8 мг/2,5 мг.
• Беременным или женщинам, планирующим забеременеть.

Ввиду недостаточности соответствующих терапевтических данных Роксипер не следует применять:

• Пациентам на диализе.
• Пациентам с нелеченой сердечной недостаточностью.

Связанные с периндоприлом и индапамидом

Сопутствующее применение не рекомендуется

Литий При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и появлялись признаки токсичности. Применение в комбинации с индапамидом и литием не рекомендуется, но если комбинированная терапия необходима, следует проводить тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующее применение, требующее особой осторожности

Баклофен Усиление антигипертензивного действия. Необходимо проводить мониторинг артериального давления и функции почек, при необходимости следует скорректировать дозирование.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе салицилаты в дозе ≥ 3 г/сутки Приём НПВП (в частности ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозировках, ингибиторов циклооксигеназы-2 и неселективных НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Кроме того, НПВП и ингибиторы АПФ дополнительно повышают уровень калия в сыворотке крови, что может привести к ухудшению функции почек, включая острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Комбинацию следует принимать с осторожностью, особенно это касается пациентов пожилого возраста. Пациентов следует обеспечить достаточным количеством жидкости, и следует рассмотреть вопрос о мониторинге функции почек после начала сопутствующей терапии, а также о периодическом контроле в дальнейшем.

Сопутствующее применение, требующее наблюдения

Имипраминподобные антидепрессанты (трициклические препараты), нейролептики: усиление гипотензивного действия и увеличение риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Связанные с периндоприлом

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС путём одновременного приёма ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Хотя уровень калия в сыворотке обычно остаётся в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих Роксипер, может возникнуть гиперкалиемия. Некоторые препараты или терапевтические классы могут повышать частоту возникновения гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например спironолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик подобно амилориду. Сочетание этих препаратов увеличивает риск гиперкалиемии. Поэтому комбинация Роксипера с указанными лекарственными средствами не рекомендуется. Если назначена такая комбинация, её следует применять с осторожностью с частым контролем уровня калия в сыворотке крови.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Алискирен У пациентов, больных сахарным диабетом, или пациентов с нарушенной функцией почек повышается риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности.

Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такими как высокопроточные мембраны для диализа или гемофильтрации (например полиакриловые мембраны) и для афереза липопротеинов низкой плотности с декстрансульфатом, повышают риск возникновения тяжёлых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). При необходимости такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных препаратов.

Средства, повышающие риск ангионевротического отёка Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, так как это повышает риск ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Терапию сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приёма последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать только через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отёка (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующее применение не рекомендуется

Алискирен У любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек, повышается риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина Опубликованы данные о том, что у пациентов с атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с таковыми при монотерапии препаратами, влияющими на РААС. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может быть применена в отдельных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Эстрамустин Повышается риск возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отёк (ангиоотёк).

Калийсберегающие диуретики (например спironолактон, триамтерен, амилорид и их комбинации), соли, содержащие калий Гиперкалиемия (потенциально летальная), особенно у пациентов с нарушением функции почек (аддитивный гиперкалиемический эффект). Комбинация периндоприла с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Однако, если одновременное применение вышеуказанных веществ всё же назначено, их следует применять с осторожностью и частым контролем уровня калия в сыворотке крови. Информацию о применении спironолактона при сердечной недостаточности см. в подразделе «Сопутствующее применение, требующее особой осторожности».

Сопутствующее применение, требующее особой осторожности

Противодиабетические средства (инсулин, пероральные гипогликемические средства (сообщалось при применении с каптоприлом и эналаприлом)) Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может повышать эффект снижения уровня глюкозы в крови с риском гипогликемии. Это явление оказалось более вероятным в течение первых недель комбинированного лечения и у пациентов с нарушением функции почек.

Диуретики У пациентов, принимающих диуретики, и особенно у тех, у кого нарушен водно-электролитный обмен, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению объёма циркулирующей крови или потреблению соли перед началом терапии периндоприлом. Лечение следует начинать с низких доз и постепенно их увеличивать. При артериальной гипертензии, когда предварительно назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях приём диуретика может быть возобновлён со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным её повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приёма диуретика приём ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (еплеренон, спironолактон) При сопутствующем применении еплеренона или спironолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракцией выброса < 40 %, которые ранее принимали ингибиторы АПФ и петлевые диуретики, существует риск возникновения гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно в случае несоблюдения рекомендаций по назначению такой комбинации. Перед началом применения такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатинемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно в дальнейшем.

Сопутствующее применение, требующее осторожности

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спironолактон, триамтерен) Хотя рациональные комбинации полезны для некоторых пациентов, всё же может возникнуть гипокалиемия или гиперкалиемия (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или сахарным диабетом). Необходимо контролировать уровень калия в плазме крови и ЭКГ и, если необходимо, пересмотреть лечение.

Антигипертензивные средства и вазодилататоры Сопутствующее применение антигипертензивных средств может повысить гипотензивный эффект периндоприла. Сопутствующее применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатические или иммунодепрессивные препараты, кортикостероиды (системное применение) или прокаинамид Сопутствующее применение этих препаратов с ингибиторами АПФ увеличивает риск лейкопении (см. раздел «Особенности применения»).

Анестетические препараты Ингибиторы АПФ могут повышать гипотензивные эффекты некоторых анестетических препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты золота Сообщалось о редких нитроидных реакциях (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и гипотензию) у пациентов во время терапии введением препаратов золота (натрия ауротиомалат) и одновременной терапии ингибиторами АПФ, включая периндоприл.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Связанные с индапамидом

Сопутствующее применение, требующее особой осторожности

Препараты, вызывающие желудочковую тахикардию типа «пируэт» Из-за риска гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью, когда он сочетается с лекарственными средствами, индуцирующими желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как, в частности: антиаритмические средства класса Ia (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); антиаритмические средства класса III (например амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилий, соталол); некоторые нейролептики: фенотиазины (например хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (например амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (например дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид); другие вещества (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенный, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин внутривенный, метадон, астемизол, терфенадин). Профилактика низкого уровня калия и коррекция при необходимости: мониторинг интервала QT.

Препараты, снижающие уровень калия, амфотерицин B (внутривенное введение), системные глюкокортикоиды и минералокортикоиды (системное введение), тетракозактид, стимулирующие слабительные средства Повышается риск гипокалиемии (аддитивное действие). Следует проверять уровень калия в плазме и, при необходимости, корректировать его; особая осторожность требуется при применении гликозидов дигиталиса. Не следует применять слабительные препараты, стимулирующие перистальтику.

Препараты наперстянки Гипокалиемия и/или гипомагниемия способствуют токсическому действию наперстянки. Рекомендуется мониторинг уровня калия, магния в плазме крови и ЭКГ, а при необходимости — коррекция лечения.

Аллопуринол Одновременное лечение индапамидом может увеличить частоту реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Сопутствующее применение, требующее наблюдения

Метформин При функциональной почечной недостаточности, связанной с применением диуретиков, особенно петлевых, увеличивается риск возникновения лактоацидоза вследствие применения метформина. Не следует применять метформин при уровне креатинина в плазме крови выше 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные средства При дегидратации, связанной с применением диуретиков при использовании йодсодержащих контрастных средств, особенно в высоких дозах, увеличивается риск развития острой почечной недостаточности. Необходимо восстановить водный баланс до назначения йодсодержащих контрастных средств.

Соли кальция Риск гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.

Циклоспорин Риск повышения концентрации креатинина в плазме крови без каких-либо изменений уровней циклоспорина в кровообращении, даже в случае отсутствия уменьшения объёма жидкости/соли.

Кортикостероиды, тетракозактид (системное введение) Снижение антигипертензивного эффекта (задержка соли и воды, вызванная кортикостероидами).

Связанные с розувастатином

Влияние на розувастатин препаратов, принимаемых одновременно

Транспортные ингибиторы белка Розувастатин является субстратом для определённых транспортных белков, включая OATP1B1, обеспечивающий печёночный транспорт, и эффлюксный переносчик BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами — ингибиторами этих транспортных белков может вызвать повышение концентрации розувастатина в плазме крови и увеличение риска миопатии.

Циклоспорин При сопутствующем применении розувастатина с циклоспорином показатели AUC розувастатина в среднем в 7 раза превышают показатели у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 1). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/ 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина приблизительно в 3 и 7 раза соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина с учётом ожидаемого роста его экспозиции (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и таблицу 1).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»). С учётом данных специальных исследований взаимодействия значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сутки) повышают риск развития миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они способны приводить к миопатии и при применении по отдельности. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). В таком случае также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 1). Однако побочные реакции вследствие фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом нельзя исключать (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды Одновременное введение розувастатина с суспензией антацида, содержащего гидроксид алюминия и магния, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость взаимодействия не изучалась.

Эритромицин Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC (0-t) розувастатина на 20 %, а C max — на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450 Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами вследствие метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Тикагрелор Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск накопления розувастатина. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 1) Если необходимо применять розувастатин вместе с другими лекарственными средствами, повышающими его экспозицию, дозы розувастатина нужно корректировать. При ожидаемом повышении воздействия (AUC) примерно в 2 раза приём розувастатина следует начинать с дозы 5 мг в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина нужно скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая концентрация розувастатина наверняка не превышала концентрацию при суточной дозе 40 мг розувастатина, наблюдаемую при отсутствии взаимодействия с другими лекарственными средствами. Например, доза 20 мг розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение экспозиции в 1,9 раза) или доза 10 мг розувастатина вместе с комбинацией атазанавир/ритонавир (увеличение экспозиции в 3,1 раза). Если наблюдается увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу не нужно уменьшать, но следует быть осторожными при увеличении дозы розувастатина выше 20 мг.

Таблица 1 Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменения AUC розувастатина*

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более, чем в 2 раза Софосбувир / велпатасвир / воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 7,4 раза Циклоспорин от 75 мг два раза в сутки до 200 мг два раза в сутки, 6 месяцев | 10 мг один раз в сутки, 10 дней | ↑ в 7,1 раза Даролутамид 600 мг два раза в сутки, 5 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ в 5,2 раза Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ в 3,8 раза Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 3,1 раза Симепревир 150 мг один раз в сутки, 7 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2,8 раза Роксадустат 200 мг через день | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2,9 раза Велпатасвир 100 мг один раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2,7 раза Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки/ дасабувир 400 мг два раза в сутки, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ в 2,6 раза Терифлуномид неизвестно | ↑ в 2,5 раза Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2,3 раза Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней | 5 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ в 2,2 раза Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 17 дней | 20 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ в 2,1 раза Капматиниб 400 мг 2 раза в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2,1 раза Клопидогрел 300 мг, затем 75 мг через 24 часа | 20 мг, однократная доза | ↑ в 2 раза Тафамидис 61 мг два раза в сутки в первый и второй день, один раз в сутки с третьего по девятый день | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2,0 раза Фостаматиниб 100 мг 2 раза в сутки | 20 мг, разовая доза | ↑ в 2,0 раза Фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1,9 раза Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↑ в 1,9 раза

Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1,6 раза Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 7 дней | 10 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ в 1,5 раза Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг два раза в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1,4 раза Дронедарон 400 мг два раза в сутки | неизвестно | ↑ в 1,4 раза Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1,4 раза** Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней | 10 мг один раз в сутки, 14 дней | ↑ в 1,2 раза** Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней | 40 мг, 7 дней | ↔

Снижение AUC розувастатина Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↓ на 20 % Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней | 20 мг, однократная доза | ↓ на 47 %

* Данные, представленные как изменение в х раз, являются соотношением между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, являются % разницей относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений значком ↔, уменьшение — ↓. ** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, не имевшие клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг в течение 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней три раза в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней один раз в сутки; фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 8 дней два раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней два раза в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней один раз в сутки; силимарин 140 мг 5 дней три раза в сутки.

Влияние розувастатина на лекарственные средства, принимаемые одновременно

Антагонисты витамина K В начале терапии или во время титрования дозы розувастатина у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другой антикоагулянт кумарина), может возрасти международное нормализованное отношение (МНО). После отмены розувастатина или уменьшения его дозы МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО.

Пероральные контрацептивы/ гормонозаместительная терапия (ГЗТ) Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такую комбинацию широко применяли женщинам в клинических исследованиях, и она хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин С учётом данных специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота Исследование взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводили. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при сопутствующем системном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина должно быть прекращено на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Дети Исследования взаимодействия проводили только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Литий Совместное применение лития и комбинации периндоприла и индапамида обычно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия Были сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза/тромбоцитопении/анемии у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска при приёме ингибиторов АПФ нейтропения возникает редко. Периндоприл следует применять с особой осторожностью при лечении пациентов с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно если имеются нарушения функции почек. У некоторых таких пациентов развивались серьёзные инфекционные заболевания, которые в нескольких случаях не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также пациенты должны знать, что необходимо сообщать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»). Реноваскулярная гипертензия При назначении ингибиторов АПФ пациентам с двусторонним стенозом артерий почек или стенозом артерии единственной функционирующей почки повышается риск возникновения гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Благоприятным фактором может быть лечение диуретиками. Утрата функции почек может проявляться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в плазме крови даже у пациентов со стенозом артерии одной из почек. Повышенная чувствительность/ ангионевротический отёк Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов при применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла (см. раздел «Побочные реакции»). Это может произойти в любой момент во время лечения. В таких случаях применение периндоприла необходимо немедленно прекратить и начать тщательное наблюдение и лечение до полного исчезновения симптомов. При отёке лица и губ состояние может улучшиться без лечения, но применение антигистаминов облегчит симптомы. Ангионевротический отёк гортани может быть летальным. При отёке языка, голосовой щели или гортани вероятно возникновение обструкции дыхательных путей, в этих случаях необходимо применение неотложной терапии, которая может включать введение раствора эпинефрина 1 : 1000 подкожно (0,3–0,5 мл) и/или меры для освобождения дыхательных путей. У представителей негроидной расы, применявших ингибиторы АПФ, ангионевротический отёк встречался чаще по сравнению с пациентами других рас. Наиболее высокий риск появления ангионевротического отёка при применении ингибитора АПФ возможен у пациентов с ангионевротическим отёком в анамнезе, не связанным с терапией ингибиторами АПФ (см. раздел «Противопоказания»). Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отёка кишечника у пациентов при лечении ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отёка лица не было, а уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз ангионевротического отёка кишечника был установлен при компьютерной томографии брюшной полости или ультразвуковом исследовании, либо во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отёка исчезали. Возможность ангионевротического отёка кишечника необходимо учитывать при проведении дифференциального диагноза у пациентов с абдоминальной болью, принимающих ингибиторы АПФ. Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отёка. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не раньше чем через 36 часов после приёма последней дозы периндоприла. При прекращении лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не раньше чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с другими ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например, рацекадотрилом), ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) также повышает риск развития ангионевротического отёка (например, отёка дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому перед началом такого лечения у пациентов, уже применяющих ингибитор АПФ, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск. Анафилактоидные реакции при десенсибилизации У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время процедуры десенсибилизации (например, к осиному или пчелиному яду), наблюдались анафилактоидные реакции. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью аллергикам, которым проводят десенсибилизацию, и избегать их назначения пациентам, проходящим иммунотерапию ядом. Однако эти реакции можно предупредить, временно прекратив применение ингибитора АПФ не менее чем за 24 часов до лечения пациентов, которым необходимо применение ингибиторов АПФ и десенсибилизация. Анафилактоидные реакции при аферезе липопротеинов низкой плотности Редко у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время аферез ЛПНП с сульфатом декстрана, возникают анафилактоидные реакции, угрожающие жизни. Такие реакции устранялись временной отменой приёма ингибиторов АПФ перед каждым плазмаферезом. Пациенты, которым проводится гемодиализ Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время гемодиализа с использованием высокопроточных мембран (например, AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных средств. Первичный альдостеронизм Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными препаратами, действующими путём ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применение данного лекарственного средства не рекомендуется. Гипокалиемия Главным риском лечения тиазидами и тиазидными диуретиками является снижение концентрации калия и гипокалиемия. Гипокалиемия может вызывать мышечные расстройства. Сообщалось о случаях рабдомиолиза, главным образом в контексте тяжёлой гипокалиемии. У пациентов, плохо питающихся и/или принимающих одновременно несколько препаратов, у пациентов пожилого возраста, у больных циррозом печени и асцитом, у пациентов с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью следует предотвращать появление гипокалиемии (< 3,4 ммоль/л). У таких пациентов гипокалиемия увеличивает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск появления аритмий. Комбинация периндоприла и индапамида не предотвращает начало гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью. При терапии антигипертензивным препаратом в комбинации с диуретиком следует проводить регулярный контроль уровней калия в плазме крови. Гипокалиемия, выявленная в связи с низкой концентрацией магния в сыворотке крови, может быть устойчивой к лечению, если уровень магния в сыворотке крови не скорректирован. Калийсберегающие препараты, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием Комбинация периндоприла с калийсберегающими препаратами или пищевыми добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Гиперкалиемия Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся: почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием, или других препаратов, вызывающих повышение концентрации калия в сыворотке крови (таких как гепарин, триметоприм или котримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), особенно антагонистов альдостерона или блокаторов ангиотензиновых рецепторов, ацетилсалициловой кислоты в дозе ≥ 3 г/сутки, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП, иммунодепрессантов, таких как циклоспорин или такролимус. Применение добавок калия, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли, содержащих калий, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать возникновение серьёзной, иногда летальной, аритмии. Если одновременное применение периндоприла и любого из вышеперечисленных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, тщательно контролируя уровень калия в плазме крови. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и ингибиторы АПФ, а также следует контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Уровни магния Было показано, что тиазиды и родственные диуретики, включая индапамид, увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Беременность Ингибиторы АПФ не следует назначать во время беременности. Если во время лечения ингибиторами АПФ пациентки планируют беременность, их следует заменить на альтернативные антигипертензивные средства, имеющие установленный профиль безопасности для применения беременным. Если беременность подтверждается, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Фоточувствительность Сообщалось о случаях реакции светочувствительности у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики. При возникновении таких реакций лечение диуретиками рекомендуется прекратить. Если необходимо повторное применение диуретика, рекомендуется защитить уязвимые участки от солнца или от источников искусственного ультрафиолета. Почечная недостаточность При тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) применение данного лекарственного средства противопоказано. Роксипер не подходит пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Для таких пациентов рекомендуется титрование доз отдельных монокомпонентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для некоторых пациентов с гипертензией без видимых поражений почек, у которых анализы показывают функциональную почечную недостаточность, лечение следует прекратить. Возобновлять лечение нужно, начиная с наименьшей дозы или только одним из компонентов. Для таких пациентов обычное медицинское наблюдение будет включать частый контроль уровня калия и креатинина после 2 недель лечения, а затем каждые 2 месяцев в течение периода терапевтической стабильности. Сообщалось о почечной недостаточности, преимущественно у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью или с основной почечной недостаточностью, включая стеноз почечной артерии. Препарат обычно не рекомендуют при двустороннем стенозе артерий почек или стенозе артерии единственной почки. У пациентов, применявших высокие дозы розувастатина, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определяемой с помощью тестовой полоски), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временной или перемежающейся. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек (см. раздел «Побочные реакции»). Функция почек и диуретики Тиазидные и тиазидоподобные диуретики эффективнее при нормальной функции почек или при незначительном её нарушении (уровень креатинина в плазме крови взрослых < 25 мг/л или 220 мкмоль/л). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина в плазме крови следует корректировать в зависимости от возраста, массы тела и пола по формуле Кокрофта: cl cr = (140 – возраст) × масса тела/ 0,814 × уровень креатинина в плазме крови, где возраст выражен в годах, масса тела — в килограммах, уровень креатинина в плазме крови — в микромолях на литр. Эта формула подходит для пожилых мужчин. Для женщин результат следует умножить на 0,85. Гиповолемия, возникающая в начале лечения вследствие потери воды и натрия в результате применения диуретика, может вызывать снижение клубочковой фильтрации. Это может привести к увеличению уровня мочевины и креатинина в плазме крови. У пациентов с нормальной функцией почек такая транзиторная функциональная почечная недостаточность исчезает без каких-либо последствий, но может ухудшить состояние пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью. Артериальная гипотензия и дефицит воды и электролитов Существует риск резкого снижения артериального давления у пациентов с дефицитом натрия (особенно у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому необходимо систематически проверять наличие симптомов дефицита воды и электролитов, которые могут возникнуть при рвоте или диарее. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови. При возникновении значительной артериальной гипотензии у пациента может потребоваться внутривенное введение изотонического солевого раствора. Временная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приёма лекарственного средства. После восстановления объёма циркулирующей крови и нормализации артериального давления лечение можно начать с меньшей дозы или одним компонентом препарата. Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (при сердечной недостаточности, водном и электролитном дисбалансе) Значительная стимуляция РААС, особенно при существенном водном и электролитном дисбалансе (строгая диета с ограничением натрия или продлённое лечение диуретиками), наблюдалась у пациентов, артериальное давление которых изначально было низким, при стенозе почечных артерий, при сердечной недостаточности с застойными явлениями или циррозе с отёком и асцитом. Таким образом, блокирование этой системы ингибитором АПФ может вызвать, особенно в момент первого применения и в течение первых 2 недель лечения, неожиданное снижение артериального давления и/или повышение уровней креатинина в плазме крови, демонстрируя функциональную почечную недостаточность. Иногда это может выглядеть как острый приступ, хотя и редко, и с различным периодом приступа. В таких случаях лечение периндоприлом следует начинать с низкой дозы и повышать её постепенно. Реноваскулярная гипертензия Лечением ренноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако ингибиторы АПФ могут быть приемлемы для пациентов с ренноваскулярной гипертензией, ожидающих хирургической коррекции, или если такая операция невозможна. Приём периндоприла/индапамида пациентам со стенозом почечных артерий или с подозрением на него следует начинать в медицинском учреждении. Стеноз аортального или митрального клапанов/ гипертрофическая кардиомиопатия Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью при лечении пациентов с обструкцией выводящего тракта левого желудочка. Кашель При применении ингибиторов АПФ иногда появляется сухой кашель — непродуктивный, стойкий. Он исчезает после прекращения терапии. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, следует рассматривать как часть дифференциального диагноза кашля. Если назначение ингибитора АПФ всё ещё считается необходимым, можно рассмотреть вопрос о продолжении лечения. Интерстициальное заболевание лёгких Известно о единичных случаях интерстициального заболевания лёгких при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, потеря массы тела и повышение температуры). В случае подозрения на развитие интерстициального заболевания лёгких применение статинов необходимо прекратить. Печёночная недостаточность Лечение ингибитором АПФ иногда сопровождалось появлением синдрома, начинавшегося как холестатическая желтуха, которая прогрессировала до спонтанного некроза печени и (иногда) смерти. Механизм этого синдрома не выяснен. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ, на фоне которых развивается желтуха или повышается уровень печёночных ферментов, следует прекратить приём ингибитора (см. раздел «Побочные реакции»). Печёночная энцефалопатия При ухудшении функции печени тиазидные и тиазидоподобные диуретики, особенно при электролитном дисбалансе, могут вызвать печёночную энцефалопатию, которая может прогрессировать до печёночной комы. Применение диуретика следует немедленно прекратить после её появления. Уровни натрия Концентрацию натрия в плазме крови необходимо определять перед началом лечения и через равные промежутки времени во время лечения. Любые диуретики могут вызывать гипонатриемию, иногда с очень серьёзными последствиями. Поскольку снижение концентрации натрия в плазме крови вначале может протекать бессимптомно, необходим регулярный контроль. У пациентов пожилого возраста и больных циррозом печени определение концентрации натрия в плазме крови следует проводить чаще (см. разделы «Передозировка» и «Побочные реакции»). Гипонатриемия с гиповолемией может быть причиной дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря хлорид-ионов может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу, частота и степень которого незначительны. Удлинение интервала QT Пациенты с удлинённым интервалом QT также имеют определённый риск, независимо от причины удлинения интервала (врождённое или ятрогенное). Гипокалиемия, как и брадикардия, является фактором, способствующим развитию опасных аритмий, в частности полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», иногда с летальным исходом. Во всех случаях у таких больных необходимо чаще контролировать уровень калия в плазме крови. Первое измерение концентрации калия в плазме крови следует провести в течение первой недели после начала лечения. При выявлении низких уровней калия необходимо корректировать дозирование. Уровни кальция Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать незначительное транзиторное увеличение концентрации кальция в плазме крови. Стойкая гиперкальциемия может быть обусловлена наличием гиперпаратиреоза. Поэтому лечение диуретиком следует прекратить до проверки функции паращитовидной железы. Мочевая кислота У пациентов с гиперурикемией могут наблюдаться приступы подагры. Пациенты пожилого возраста Перед началом лечения следует проверять функцию почек и уровень калия. Начальную дозу корректируют в соответствии с показателями артериального давления, особенно при дефиците воды и электролитов, для исключения гипотензии. Пациенты с атеросклерозом Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, но особое внимание следует уделять пациентам с ишемической болезнью сердца или недостаточностью мозгового кровообращения, начиная лечение с низкой дозы. Пациенты, больные сахарным диабетом У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия) лечение следует начинать под наблюдением врача с пониженной начальной дозы. Пациентам, больным сахарным диабетом, принимающим пероральные противодиабетические средства или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровни гликемии в течение первых месяцев лечения ингибитором АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Некоторые данные свидетельствуют о том, что средства группы статинов повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать гипергликемию, при этом потребуется стандартное лечение диабета. Однако этот риск перевешивается снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний при применении статинов, поэтому он не должен быть основанием для прекращения лечения статинами. У пациентов с риском диабета (глюкоза натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м 2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия) следует проверять как химические, так и биохимические показатели согласно национальным рекомендациям. В исследовании JUPITER общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе розувастатина и 2,3 % в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л. Глюкоза в крови У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, в частности при гипокалиемии. Сердечная недостаточность/ тяжёлая сердечная недостаточность Пациентам с тяжёлой сердечной недостаточностью (класс IV) или пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровней калия) лечение следует начинать под медицинским наблюдением с пониженной начальной дозы. Пациентам с гипертензией и сердечной недостаточностью не следует прекращать лечение бета-блокаторами: ингибитор АПФ следует добавлять к бета-блокатору. Этнические особенности Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл, вероятно, менее эффективно снижает артериальное давление у темнокожих пациентов, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов. Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение воздействия розувастатина на пациентов — представителей народов Азии по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Хирургия/анестезия Ингибиторы АПФ могут вызывать артериальную гипотензию при анестезии, особенно когда вводимый анестетик является препаратом с гипотензивным потенциалом. Таким образом, рекомендуется, чтобы лечение ингибиторами АПФ пролонгированного действия, такими как периндоприл, было прекращено по возможности за день до хирургического вмешательства. Спортсмены Спортсменам следует учитывать, что данное лекарственное средство содержит активное вещество индапамид, которое может вызывать положительную реакцию при проведении допинг-контроля. Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома Препараты сульфаниламида или его производных могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, кратковременной близорукости и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазной боли и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель от начала приёма препарата. Нелеченая острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Первичным лечением является прекращение приёма препаратов как можно быстрее. Если внутриглазное давление остаётся неконтролируемым, может потребоваться срочное медицинское или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать анамнез аллергии на сульфонамид или пенициллин. Влияние на скелетную мускулатуру Поражения скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия, редко — рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении розувастатина во всех дозировках, а особенно при дозах более 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключить возможности фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, в постмаркетинговый период встречались чаще при дозе 40 мг. В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают или обостряют уже существующую миастению gravis или глазную миастению (см. «Побочные реакции»). Терапию лекарственным средством Роксипер следует прекратить при усилении симптомов. Сообщалось о рецидивах при повторном введении того же или другого статина. Определение уровня креатинкиназы (КК) Уровни КК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут мешать интерпретации результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН [верхняя граница нормы]), в течение 5–7 дней необходимо провести дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень КК > 5 × ВГН, начинать лечение не следует. Перед лечением Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся: - нарушение функции почек; - гипотиреоз; - наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; - наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами; - злоупотребление алкоголем; - возраст > 70 лет; - ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови; - одновременное применение фибратов. У таких пациентов необходимо сравнить риск и возможную пользу от применения лекарственного средства; также рекомендуется клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительно повышенных исходных уровнях КК (> 5 × ВГН). В период лечения Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КК. Лечение следует прекратить, если уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжёлые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КК ≤ 5 × ВГН). Если симптомы проходят и уровень КК возвращается к норме, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попытаться применять вновь, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется. Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время и после применения статинов, в том числе розувастатина. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают даже после прекращения приёма статинов. В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, применявших розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного воздействия на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому розувастатин не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином следует сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 30 или 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Передозировка»). Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьёзными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги). Роксипер не следует применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период терапии фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он испытывает такие симптомы, как мышечная слабость, боль или вялость. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжёлых инфекций, одновременное применение розувастатина и фузидовой кислоты возможно только под тщательным медицинским наблюдением. Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) Есть сообщения о том, что одновременный приём ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путём одновременного приёма ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может проводиться только под наблюдением специалиста и при условии тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией. Ингибиторы протеазы Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин совместно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует оценить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина для пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Тяжёлые кожные побочные реакции При применении розувастатина сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД) и медикаментозную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасны для жизни или летальны. При назначении розувастатина пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах тяжёлых кожных реакций и должны находиться под тщательным наблюдением. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на кожную реакцию, следует немедленно прекратить применение лекарственного средства Роксипер и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента возникла серьёзная реакция, такая как ССД или DRESS, при применении лекарственного средства Роксипер, то лечение этим препаратом у такого пациента нельзя возобновлять никогда.

Роксипер противопоказан during беременности и в период кормления грудью. Лекарственное средство не должно применяться беременными женщинами или женщинами, планирующими забеременеть. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Беременность Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется в течение I триместра беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во II и III триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Эпидемиологические данные о риске тератогенного воздействия при применении ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности не убедительны, однако некоторое повышение риска не исключено. За исключением случаев, когда продолжение терапии ингибиторами АПФ считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности при применении в период беременности. Если установлена беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативное лечение. Воздействие терапии ингибиторами АПФ во II и III триместрах вызывает фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибиторы АПФ применялись начиная со II триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для проверки функции почек и состояния костей черепа. Новорожденных, матери которых применяли ингибиторы АПФ, следует тщательно проверять на наличие гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Количество данных (менее 300 случаев беременности) о применении индапамида во время беременности ограничено. Длительное воздействие тиазида в III триместре беременности может снизить объем материнской плазмы и маточно-плацентарный кровоток, что может привести к фетоплацентарной ишемии и задержке роста. Исследования на животных не свидетельствуют о репродуктивной токсичности. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения индапамида во время беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от лечения в период беременности. Исследования на животных предоставляют ограниченные данные о репродуктивной токсичности. Если пациентка забеременеет во время применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Период кормления грудью Роксипер противопоказан в период кормления грудью. Ввиду отсутствия доступной информации о применении периндоприла он не рекомендуется в период кормления грудью. В период кормления грудью, особенно новорожденного или недоношенного ребенка, желательно применять альтернативное лечение с лучше установленным профилем безопасности.

Недостаточно информации о выделении индапамида/метаболитов с грудным молоком женщины. Может возникнуть повышенная чувствительность к лекарственным средствам, производным сульфонамида, и гипокалиемия. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Индапамид относится к тиазидным диуретикам, которые в период кормления грудью подавляют выделение молока. Индапамид не рекомендуется во время кормления грудью.

Розувастатин выделяется в молоко крыс. Нет данных о выделении препарата в грудное молоко женщины (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность Периндоприл и индапамид: Исследования репродуктивной токсичности не показали влияния на фертильность у самок и самцов крыс. Влияние на фертильность человека отсутствует.

Роксипер не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, однако отдельные реакции, связанные с низким артериальным давлением, могут возникать у некоторых пациентов, в частности в начале лечения или при применении в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Исследований для определения влияния розувастатина на способность управлять автомобилем или другими механизмами не проводили. Однако, учитывая его фармакодинамические свойства, маловероятно, что розувастатин влияет на эту способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Принимать внутрь. Рекомендуемая доза – 1 таблетка в сутки, желательно утром перед приемом пищи. Комбинация фиксированных доз неприемлема для начальной терапии. Перед переходом к применению лекарственного средства Роксипер следует проводить контроль состояния пациентов, которые одновременно применяют те же самые стабильные дозы монокомпонентов. Дозу препарата Роксипер следует определять на основании доз отдельных компонентов до перехода на комбинацию. Если изменение дозирования необходимо для любого активного вещества фиксированной комбинации по любой причине (например, диагностированное сопутствующее заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие препаратов), следует повторно применить отдельные компоненты для определения дозы.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста креатинин в плазме крови следует скорректировать в соответствии с возрастом, массой тела и полом. Пациентам пожилого возраста терапию назначать можно после проверки функции почек и артериального давления.

Нарушение функции почек. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение противопоказано. Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) Роксипер в дозах 10 мг/8 мг/2,5 мг и 20 мг/8 мг/2,5 мг противопоказан. Роксипер не подходит пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Для этих пациентов рекомендуется титрование отдельных доз монокомпонентов (см. раздел «Особенности применения»). Обычный медицинский осмотр включает тщательный контроль уровней креатинина и калия.

Нарушение функции печени. При тяжелой печеночной недостаточности лечение противопоказано. Роксипер противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной форме (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. У пациентов с нарушением функции печени с показателями 7 и менее по классификации Чайлда–Пью повышения экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако повышенная системная экспозиция наблюдалась у пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлда–Пью (см. раздел «Фармакологические свойства»). Таким пациентам следует проводить обследование функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Данных о пациентах с показателями выше 9 по классификации Чайлда–Пью нет.

Этнические особенности. Повышенная системная экспозиция наблюдалась у пациентов – представителей народов Азии (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Генетические полиморфизмы. Известны определенные типы генетических полиморфизмов, которые могут вызывать повышенную экспозицию розувастатина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам, имеющим любой из этих специфических типов полиморфизмов, рекомендовано назначать меньшую суточную дозу розувастатина.

Сопутствующая терапия. Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными увеличивать концентрации розувастатина в плазме крови через взаимодействие с транспортными белками (например, с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного приема этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, необходимо взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Роксипер не следует применять детям и подросткам, поскольку эффективность и переносимость лекарственного средства для детей и подростков не установлены.

Симптомы Наиболее вероятной побочной реакцией при передозировке является гипотензия, иногда связанная с тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать до анурии (вследствие гиповолемии). Могут возникнуть нарушения водно-солевого баланса (низкие уровни натрия и калия).

Лечение Специального лечения при передозировке не существует. Следует проводить симптоматическое лечение и принимать необходимые поддерживающие меры. Рекомендуется промывание желудка и/или применение активированного угля, восстановление баланса жидкости и электролитов в медицинском учреждении. Если развивается выраженная гипотензия, пациента следует уложить на спину с опущенной головой. При необходимости можно внутривенно ввести солевой раствор или применить любой другой метод увеличения объёма циркулирующей крови. Необходимо контролировать функцию печени и уровень креатинкиназы. Периндоприлат – активную форму периндоприла – можно вывести с помощью диализа (см. раздел «Фармакологические свойства»), но для выведения розувастатина гемодиализ, вероятно, не будет эффективным.

Профиль безопасности периндоприла соответствует профилю безопасности ингибиторов АПФ. Наиболее частые побочные реакции, наблюдавшиеся при применении: - периндоприла: головокружение, головная боль, парестезия, извращение вкуса (дисгевзия), нарушения зрения, вертиго, шум в ушах, артериальная гипотензия, кашель, диспноэ, боль в животе, запор, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, зуд, кожные высыпания, мышечные спазмы и астения. - индапамида: гипокалиемия, реакции гиперчувствительности, преимущественно дерматологические, у пациентов, склонных к аллергическим и астматическим реакциям, и макулопапулезным высыпаниям. Побочные реакции классифицированы по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). Система органов Побочные реакции Частота Периндоприл Индапамид Розувастатин Инфекции и инвазии Ринит Очень редко - - Со стороны системы крови и лимфатической системы Эозинофилия Неизвестно 1) - - Агранулоцитоз 2) Очень редко Очень редко - Апластическая анемия - Очень редко - Панцитопения Очень редко - - Лейкопения Очень редко Очень редко - Нейтропения 2) Очень редко - - Гемолитическая анемия Очень редко Очень редко - Тромбоцитопения 2) Очень редко Очень редко Редко Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности (преимущественно дерматологические, у пациентов, склонных к аллергическим и астматическим реакциям, и макулопапулезным высыпаниям) - Часто Редко Со стороны эндокринной системы Сахарный диабет 3) - - Часто Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАСАГ) Редко - - Нарушения обмена веществ и питания Гипогликемия 4) Нечасто 1) - - Гиперкалиемия, обратимая при отмене препарата 2) Нечасто 1) - - Гипонатриемия 2) Нечасто 1) Нечасто - Гиперкальциемия - Очень редко - Гипокалиемия 2) - Часто - Гипохлоремия - Редко - Гипомагниемия - Редко - Психические расстройства Расстройства настроения и сна Нечасто - Расстройства сна Нечасто Неизвестно Спутанность сознания Очень редко - - Депрессия Нечасто - Неизвестно Со стороны нервной системы Головокружение Часто - Часто Головная боль Часто Редко Часто Парестезия Часто Редко - Извращение вкуса Часто - - Сонливость Нечасто 1) - - Обморок Нечасто 1) Неизвестно - Периферическая нейропатия - - Неизвестно Полиневрит - - Очень редко Потеря памяти - - Очень редко Инсульт, возможно вторичный по отношению к чрезмерной гипотензии у пациентов с высоким риском 2) Очень редко - - Развитие печеночной энцефалопатии при печеночной недостаточности 2) - Неизвестно - Миастения gravis - - Неизвестно Со стороны органов зрения Нарушение зрения Часто Неизвестно - Миопия 2) - Неизвестно - Затуманенное зрение - Неизвестно - Острая закрытоугольная глаукома - Неизвестно - Хориоидальный выпот - Неизвестно - Глазная миастения - - Неизвестно Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Вертиго Часто Редко - Шум в ушах Часто - - Со стороны сердца Учащенное сердцебиение Нечасто 1) - - Тахикардия Нечасто 1) - - Стенокардия 2) Очень редко - - Аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий) Очень редко Очень редко - Инфаркт миокарда, возможно после чрезмерной гипотензии у пациентов с высоким риском 4) Очень редко - - Со стороны сосудов Гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией) 2) Часто Очень редко - Васкулит Нечасто 1) - - Феномен Рейно Неизвестно - - Покраснение Редко - - Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель 2) Часто - Неизвестно Одышка Часто - Неизвестно Бронхоспазм Нечасто - - Эозинофильная пневмония Очень редко - - Со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в животе Часто - Часто Запор Часто Редко Часто Диарея Очень редко - Редко Диспепсия Часто - - Тошнота Часто Редко Часто Рвота Часто Нечасто - Сухость во рту Нечасто Редко - Панкреатит Очень редко Очень редко Редко Со стороны гепатобилиарной системы Гепатит 2) Очень редко Неизвестно Очень редко Нарушение функции печени - Очень редко - Желтуха - - Очень редко Со стороны кожи и подкожных тканей Зуд Часто - Нечасто Высыпание Часто - Нечасто Макулопапулезная сыпь - Часто - Крапивница 2) Нечасто Очень редко Нечасто Ангионевротический отек 2) Нечасто Очень редко - Пурпура - Нечасто - Гипергидроз Нечасто 1) - - Реакция фоточувствительности Нечасто 1) Неизвестно - Пемфигоид Нечасто - - Ухудшение псориаза Редко 1) - - Мультиформная эритема Очень редко - - Токсический эпидермальный некролиз - Очень редко - Синдром Стивенса – Джонсона - Очень редко - Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) - - Неизвестно Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Мышечные спазмы Часто Неизвестно - Обострение уже имеющейся острой диссеминированной красной волчанки - Неизвестно - Артралгия Нечасто 1) - Очень редко Миалгия Нечасто 1) - Часто Мышечная слабость - Неизвестно - Миопатия (включая миозит) - - Редко Рабдомиолиз - Неизвестно Редко Поражение сухожилий, иногда осложненное разрывом - - Неизвестно Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия - - Неизвестно Волчаноподобный синдром - - Редко Разрыв мышц - - Редко Со стороны мочевыделительной системы Почечная недостаточность Нечасто - - Острая почечная недостаточность Редко Очень редко - Гематурия - - Очень редко Анурия/олигурия Редко - - Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Эректильная дисфункция Нечасто Нечасто - Гинекомастия - - Очень редко Общие реакции и нарушения в месте введения Астения Часто - Неизвестно Боль в груди Нечасто 1) - Часто Недомогание Нечасто 1) - - Периферические отеки Нечасто 1) - - Пирексия Нечасто 1) - Неизвестно Утомляемость - Редко - Исследования Повышение уровня мочевины в плазме крови Нечасто 1) - - Повышение уровня креатинина в плазме крови Нечасто 1) - - Повышение уровня билирубина в плазме крови Редко - - Повышение уровней ферментов печени Редко Неизвестно Редко Снижение уровня гемоглобина и количества эритроцитов 2) Очень редко - - Повышение уровня глюкозы в плазме крови - Неизвестно Часто Повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови - Неизвестно - Удлинение интервала QT на ЭКГ 4) - Неизвестно - Травмы, отравления и осложнения после процедур Слабость Нечасто 1) - - 1) Частота побочных реакций рассчитана на основании спонтанных сообщений в ходе клинических исследований. 2) См. раздел «Особенности применения». 3) Частота зависит от наличия факторов риска (глюкоза крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, наличие в анамнезе гипертензии). 4) См. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения». Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития побочных реакций имеет тенденцию к дозозависимости. Дополнительная информация по розувастатину Описание отдельных побочных реакций У пациентов, получавших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определяемой с помощью тест-полоски). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до «++» или более были зарегистрированы через некоторое время у < 1 % пациентов, получавших дозы 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения уровня белка в моче от отсутствия или следов до «+» наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. Обзор данных клинических исследований и пострегистрационного применения пока не выявил причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалась гематурия; данные клинических исследований указывают на то, что частота её появления низкая. Влияние на скелетную мускулатуру Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и редко — рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё, наблюдались при применении любых доз розувастатина, особенно при применении доз > 20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, иногда ассоциированных с почечной недостаточностью, сообщалось при применении розувастатина, а также других статинов. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровни КК повышены (> 5 × ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на печень Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. При приёме некоторых статинов наблюдались следующие побочные реакции: - половая дисфункция; - отдельные случаи интерстициального заболевания лёгких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Дети Повышение КК > 10 × ВГН и мышечные симптомы после физических упражнений или чрезмерной физической активности в течение 52-недельного клинического исследования наблюдались чаще у детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина для детей, подростков и взрослых подобен. Дополнительная информация по индапамиду Описание отдельных побочных реакций Во время клинических исследований фазы II и III, в которых сравнивали индапамид в дозах 1,5 мг и 2,5 мг, анализ уровней калия в плазме крови показал дозозависимый эффект индапамида: Индапамид, 1,5 мг: уровень калия в плазме < 3,4 ммоль/л наблюдался у 10 % пациентов и < 3,2 ммоль/л – у 4 % пациентов после 4–6 недель лечения. После 12 недель лечения среднее снижение уровня калия в плазме составило 0,23 ммоль/л. Индапамид, 2,5 мг: уровень калия в плазме < 3,4 ммоль/л наблюдался у 25 % пациентов и < 3,2 ммоль/л – у 10 % пациентов после 4–6 недель лечения. После 12 недель лечения среднее снижение уровня калия в плазме составило 0,41 ммоль/л. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto.

Шмар'еška cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения.