Роксера плюс 40 мг/10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Роксера ® Плюс (Roxera ® Plus)

активные вещества: розувастатин, эзетимиб; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 5 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг эзетимиба или 10 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг эзетимиба, или 15 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг эзетимиба, или 20 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг эзетимиба, или 40 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина) и 10 мг эзетимиба; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза; маннитол (E 421); кросповидон, тип А; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; повидон K 30; натрия лаурилсульфат; кремния диоксид коллоидный безводный; пленочная оболочка: лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172) (содержится в таблетках 10 мг/10 мг и 15 мг/10 мг), железа оксид красный (Е 172) (содержится в таблетках 15 мг/10 мг, 20 мг/10 мг и 40 мг/10 мг), железа оксид черный (Е 172) (содержится в таблетках 40 мг/10 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 5 мг/10 мг: белого или почти белого цвета, круглые, немного двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «R1» с одной стороны; таблетки 10 мг/10 мг: от бледно-коричневато-желтого до бледно-коричнево-желтого цвета, круглые, немного двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «R2» с одной стороны; таблетки 15 мг/10 мг: бледно-розово-оранжевого цвета, круглые, немного двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «R3» с одной стороны; таблетки 20 мг/10 мг: бледно-розового цвета, круглые, немного двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «R4» с одной стороны; таблетки 40 мг/10 мг: от бледно-серовато-фиолетового до бледно-сero-фиолетового цвета, круглые, немного двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «R5» с одной стороны.

Гиполипидемические средства, комбинации. Комбинации различных гиполипидемических средств. Розувастатин и эзетимиб. Код АТХ C10B A06. Фармакологические свойства Фармакодинамика Розувастатин Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, лимитирующим скорость фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения концентрации холестерина. Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, и приводит к подавлению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПНП и ЛПОНП. Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов, несколько увеличивает количество холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он уменьшает также количество аполипопротеина В, холестерина не-ЛПВП, холестерина ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-I. Розувастатин уменьшает также соотношение ХС-ЛПНП/ ХС-ЛПВП, общего холестерина/ ХС-ЛПВП, ХС-не-ЛПНП/ ХС-ЛПВП и соотношение аполипопротеина В/ аполипопротеина А-I. Терапевтический эффект проявляется в течение одной недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90 % максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели после начала лечения. Клиническая эффективность и безопасность Розувастатин показал свою эффективность у взрослых с гиперхолестеринемией с или без гипertriglицеридемии независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как пациенты с сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией в анамнезе. За объединёнными данными исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровень холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативного целевого уровня ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л). Эзетимиб Эзетимиб – представитель нового класса липидснижающих веществ, которые селективно подавляют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб является перорально активным и имеет механизм действия, отличный от других классов холестеринснижающих препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике. Эзетимиб локализуется на щёточной каёмке тонкой кишки и подавляет абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией эзетимиб на 54 % снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо. Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности эзетимиба в отношении подавления абсорбции холестерина. Эзетимиб подавлял абсорбцию [ 14 C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность изменяются прямо пропорционально уровню общего холестерина и ХС-ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС-ЛПВП. Одновременное применение эзетимиба со статинами показало эффективность в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и острыми коронарными синдромами в анамнезе. Клиническая эффективность и безопасность По данным клинических исследований, применение эзетимиба, как монотерапии или в комбинации со статинами, значительно снижает уровень общего холестерина, ХС-ЛПНП, аполипопротеина В (апо-В), триглицеридов и повышает уровень ХС-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией. Фармакокинетика Розувастатин Абсорбция Максимальная концентрация (C max ) розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %. Распределение Розувастатин экстенсивно преобразуется в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90 % розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Метаболизм Метаболизм розувастатина ограничен (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин является очень слабым субстратом для метаболизма на основе цитохрома Р450. CYP2C9 был основным изофер ментом, участвующим в метаболизме, тогда как изоферменты 2С19, 3А4 и 2D6 были задействованы в меньшей степени. Основными определёнными метаболитами являются N-дезметил и лактон. Метаболит N-дезметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, а форма лактон считается клинически неактивной. Более 90 % фармакологической активности, направленной на подавление циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы, обеспечивается розувастатином. Выведение Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), а остаток выводится с мочой. Примерно 5 % выводится в неизменённом виде с мочой. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при высоких дозах. Среднее геометрическое клиренса из плазмы крови составляет примерно 50 л л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C. Этот транспортер играет важную роль в выведении розувастатина из печени. Линейность/нелинейность Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приёме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не меняются. Особые группы пациентов Возраст и пол Нет клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была схожей с таковой у взрослых добровольцев. Раса Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза медианы площади под кривой «концентрация в плазме – время» (AUC) и С max розувастатина у представителей монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза медианы AUC и С max . Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас. Пациенты с почечной недостаточностью В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек заболевание почек лёгкой или умеренной степени не влияло на концентрацию розувастатина или его метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови увеличивалась в 3 раза, а концентрация N-дезметила – в 9 раз по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови в равновесном состоянии у пациентов, проходящих гемодиализ, была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Пациенты с печеночной недостаточностью

В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени при печеночной недостаточности с показателями 7 и менее по классификации Чайлд – Пью повышения экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако повышенная системная экспозиция не менее чем вдвое наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9, по сравнению с пациентами с меньшими показателями по классификации Чайлд – Пью. Опыта применения пациентам с показателями 9 и более по классификации Чайлд – Пью нет.

Генетический полиморфизм

В фармакокинетике ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, в том числе розувастатина, участвуют транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У больных с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенного воздействия розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 с.521CC и ABCG2 с.421AA связаны с более высоким воздействием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 к.521TT или ABCG2 к.421CC. Это специфическое генотипирование обычно не используется в клинической практике, но пациентам, у которых выявлены эти типы полиморфизма, рекомендуется меньшая суточная доза розувастатина.

Дети

Два фармакокинетических исследования розувастатина (в форме таблеток), в которых приняли участие пациенты в возрасте от 10 до 17 или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, показали, что воздействие препарата у детей соответствует воздействию препарата у взрослых пациентов. Воздействие розувастатина было предсказано из расчета дозы и в течение 2-летнего периода времени.

Эзетимиб

Абсорбция

После приёма внутрь эзетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Среднее значение C max в плазме крови эзетимиба-глюкуронида достигается через 1−2 часа, а эзетимиба – через 4−12 часов. Абсолютную биодоступность эзетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водном растворе для инъекций. Одновременный приём пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность эзетимиба, в том числе эзетимиба в дозировке 10 мг. Эзетимиб можно принимать независимо от приёма пищи. Распределение Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7 % и 88–92 % соответственно. Метаболизм Метаболизм эзетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путём конъюгации с глюкуронидом (реакция фазы II) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция фазы I) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют приблизительно 10–20 % и 80–90 % от общего содержания препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печёночной рециркуляции. Период полувыведения эзетимиба и эзетимиба-глюкуронида составляет приблизительно 22 часов. Выведение После приёма добровольцами внутрь 20 мг 14 С-эзетимиба в плазме крови было обнаружено приблизительно 93 % суммарного эзетимиба от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78 % и 11 % принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 часов в плазме крови не наблюдалось уровня радиоактивности, который можно определить. Особые группы пациентов Дети Фармакокинетика эзетимиба одинакова для взрослых и детей в возрасте от 6 лет. Для детей в возрасте до 6 лет данные фармакокинетических исследований недоступны. Клинический опыт применения эзетимиба детям и взрослым включал пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и ситостеролемией. Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) концентрация в плазме крови общего эзетимиба примерно вдвое выше, чем у более молодых пациентов (18–45 лет). Снижение ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. Пациенты с печеночной недостаточностью. После однократного приема 10 мг эзетимиба средние значения AUC общего эзетимиба были в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд–Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования применения эзетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7–9 баллов по шкале Чайлд–Пью) значения AUC общего эзетимиба возрастали приблизительно в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания эзетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд–Пью) неизвестны, эзетимиб не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с почечной недостаточностью. После однократного приема 10 мг эзетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м 2) среднее значение AUC общего эзетимиба возрастало приблизительно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых добровольцев (n = 9). Этот результат не считается клинически значимым. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции почек. В этом исследовании у одного пациента (который имел почечный трансплантат и получал мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего эзетимиба был выше в 12 раз. Пол. Концентрация в плазме крови общего эзетимиба немного выше (приблизительно на 20 %) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности приблизительно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола. Клинические характеристики Показания Профилактика сердечно-сосудистых осложнений Препарат Роксера® Плюс показан для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений в качестве заменительной терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба в виде монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате. Первичная гиперхолестеринемия/ гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Препарат Роксера® Плюс показан в качестве вспомогательной терапии к диете или другим нефармакологическим мерам (например, физические упражнения, снижение массы тела) для лечения взрослых пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией или гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и эзетимиба в виде монокомпонентных препаратов в тех же дозах, что и в комбинированном препарате. Противопоказания Лекарственный препарат Роксера® Плюс противопоказан при: - повышенной чувствительности к действующим веществам или к любым другим компонентам лекарственного препарата; - активном заболевании печени, в том числе стойком повышении уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любом повышении уровня трансаминаз в сыворотке крови, превышающем в три раза верхнюю границу нормы (ВГН); - тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); - миопатии; - сопутствующем лечении циклоспорином; - одновременном применении комбинации софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - беременности и в период грудного вскармливания; женщинам репродуктивного возраста, не использующим соответствующие средства контрацепции. Препарат Роксера ® Плюс, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг/10 мг, противопоказан пациентам с миопатией или уже имеющимися факторами развития миопатии/рабдомиолиза; такие факторы включают: умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл мл/мин); гипотиреоз; наличие наследственных заболеваний мышц в индивидуальном или семейном анамнезе; наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами; злоупотребление алкоголем; состояния, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови; принадлежность к монголоидной расе; сопутствующее применение фибратов. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Одновременное применение противопоказано Циклоспорин Одновременное применение препарата Роксера ® Плюс с циклоспорином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем приблизительно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Одновременное применение не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Одновременное применение не рекомендуется Ингибиторы протеазы Сопутствующее применение ингибиторов протеазы может значительно повышать системную экспозицию розувастатина, хотя точный механизм этого взаимодействия неизвестен (см. таблицу 1). В частности, в фармакокинетическом исследовании сопутствующее применение розувастатина 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно трехкратным и семикратным увеличением показателей равновесного AUC и С max розувастатина соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинированных препаратов ингибиторов протеаз возможно только после тщательной коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого повышения экспозиции розувастатина (см. Особенности применения», «Способ применения и дозы», а также таблицу 1 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ингибиторы транспортных белков Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, ингибирующими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации его в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», а также таблицу 1 в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Фибраты Сопутствующее применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза C max и AUC розувастатина (см. раздел «Особенности применения»). Учитывая данные специальных исследований, значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (≥ 1 г/сутки) никотиновой кислоты (ниацина) повышают риск развития миопатии при сопутствующем приеме с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они могут вызывать миопатию при приеме по отдельности. Доза 40 мг/10 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам необходимо начинать терапию с дозы 5 мг розувастатина. У пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития холелитиаза и желчнокаменной болезни (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Параллельный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрацию общего эзетимиба (примерно в 1,5–1,7 раза соответственно). Комбинированная терапия эзетимибом и другими фибратами не исследовалась. Фибраты могут увеличивать выведение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В процессе доклинических исследований на животных эзетимиб увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с применением эзетимиба, не может быть исключен.

Фузидовая кислота

Исследования взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счёт сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина должно быть прекращено на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Другие взаимодействия

Антациды

Одновременный приём антацидов снижает степень абсорбции эзетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое снижение степени абсорбции не считается клинически значимым.

Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащих гидроксид алюминия и гидроксид магния, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови приблизительно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при применении антацидных средств через 2 часа после приёма розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Антикоагулянты

Одновременное применение эзетимиба (10 мг один раз в сутки) не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которым эзетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. При добавлении эзетимиба к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону необходимо надлежащим образом осуществлять мониторинг МНО (см. раздел «Особые указания»). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение МНО. Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНО. Эритромицин Известно, что одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а Cmax — на 30 %. Такое взаимодействие может быть обусловлено повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина. Ферменты цитохрома Р450 Исследования in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Следовательно, лекарственных взаимодействий, обусловленных метаболизмом с участием цитохрома Р450, не ожидается. Клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось. В доклинических исследованиях было выявлено, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизирующимися цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 — или N-ацетилтрансферазой. Холестирамин При комбинированном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид) уменьшалось примерно на 55 %. При добавлении эзетимиба к холестирамину постепенное снижение ХС-ЛПНП может замедлиться (см. раздел «Способ применения и дозы»). Дигоксин

Учитывая данные специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ЗГТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинами в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Тикагрелор

Тикагрелор может вызывать почечную недостаточность и влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. В некоторых случаях совместный приём тикагрелора и розувастатина приводил к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы (КФК) и рабдомиолизу. Рекомендуется проводить контроль функции почек и уровня КФК при одновременном применении тикагрелора и розувастатина.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости сопутствующего применения розувастатина с другими лекарственными средствами, повышающими экспозицию розувастатина, дозы последнего должны быть скорректированы. Если ожидается увеличение AUC примерно в 2 раза или выше, лечение следует начинать с 5 мг розувастатина 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза розувастатина должна быть отрегулирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, наблюдаемую при приёме 40 мг розувастатина в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом. Например, при применении с гемфиброзилом максимальная доза розувастатина составит 20 мг (1,9-кратное увеличение), а при применении с комбинацией атазанавир/ритонавир — 10 мг розувастатина (3,1-кратное увеличение). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы лекарственного средства Роксера® Плюс свыше 20 мг. Таблица 1 Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг / 100 мг / 100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней 10 мг, однократная доза ↑ 7,4 раза Циклоспорин от 75 мг до 200 мг два раза в сутки, 6 месяцев 10 мг один раз в сутки, 10 дней ↑ 7,1 раза Даролутамид 600 мг два раза в сутки, 5 дней 5 мг, однократная доза ↑ 5,2 раза Регорафениб 160 мг один раз в сутки 14 дней 5 мг, однократная доза ↑ 3,8 раза Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней 10 мг, однократная доза ↑ 3,1 раза Роксадустат 200 мг один раз в два дня 10 мг, однократная доза ↑ 2,9 раза Симепревир 150 мг один раз в сутки, 7 дней 10 мг, однократная доза ↑ 2,8 раза Велпатасвир 100 мг один раз в сутки 10 мг, однократная доза ­ 2,7 раза Омбитасвир 25 мг / паритапревир 150 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки / дасабувир 400 мг два раза в сутки, 14 дней 5 мг, однократная доза ­ 2,6 раза Терифлуномид Неизвестно ­ 2,5 раза Грazопревир 200 мг / элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней 10 мг, однократная доза ­ 2,3 раза Глекапревир 400 мг / пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней 5 мг один раз в сутки, 7 дней ­ 2,2 раза Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 17 дней 20 мг один раз в сутки, 7 дней ↑ 2,1 раза Капматиниб 400 мг два раза в сутки 10 мг, однократная доза ↑ 2,1 раза Клопидогрел 300 мг нагрузочная доза, после которой 75 мг через 24 часов 20 мг, однократная доза ↑ 2 раза Тафамидис 61 мг два раза в сутки в 1-й и 2-й день, затем один раз в сутки с 3-го по 9-й день 10 мг, однократная доза ↑ 2,0 раза Фостаматиниб 100 мг два раза в сутки 20 мг, однократная доза ↑ 2,0 раза Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Фебуксостат 120 мг один раз в сутки 10 мг, однократная доза ↑ 1,9 раза Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней 80 мг, однократная доза ↑ 1,9 раза Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней 10 мг, однократная доза ↑ 1,6 раза Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг два раза в сутки, 7 дней 10 мг один раз в сутки, 7 дней ↑ 1,5 раза Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг два раза в сутки, 11 дней 10 мг, однократная доза ↑ 1,4 раза Дронедарон 400 мг два раза в сутки Неизвестно ↑ 1,4 раза Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней 10 мг, однократная доза ↑ 1,4 раза ** Снижение AUC розувастатина Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней 80 мг, однократная доза ↓ 20 % Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней 20 мг, однократная доза ↓ 47 % *Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой процентную разницу по отношению к показателям при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено знаком ↑, отсутствие изменений — ↔, уменьшение — ↓. **Было проведено несколько исследований взаимодействия с различными дозами розувастатина, в таблице 1 приведено наиболее значимое соотношение. Лекарственные средства / комбинации, которые не имели клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раз в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в сутки; фосампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 8 дней 2 раз в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раз в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней 1 раз в сутки; силимарин 140 мг 5 дней 3 раз в сутки. В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с эзетимибом не влиял на биодоступность эзетимиба. Дети Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна. Особенности применения Влияние на почки Протеинурия, выявленная в результате анализа тест-полосками, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших более высокие дозы розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы розувастатина 40 мг. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек. Влияние на скелетную мускулатуру Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Были сообщения о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении эзетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины одновременно с эзетимибом. Однако о случаях рабдомиолиза очень редко сообщалось при монотерапии эзетимибом и очень редко при применении эзетимиба с другими лекарственными средствами, с которыми связан риск возникновения рабдомиолиза. Если возникла подозрение на миопатию, проявляющуюся мышечной слабостью и повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз ВГН, прием эзетимиба, любых статинов или других лекарственных средств, которые принимались одновременно, необходимо немедленно прекратить. Пациенты, начинающие терапию лекарственным средством Роксера® Плюс, должны быть проинформированы о риске возникновения миопатии и должны немедленно сообщать о появлении любой мышечной боли, чувствительности или слабости (см. раздел «Побочные реакции»). В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При усилении симптомов следует прекратить применение лекарственного средства Роксера® Плюс. Сообщалось о рецидивах, когда (повторно) вводили тот же или другой статин. Уровень креатинкиназы Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 раз от ВГН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, не следует начинать применение препарата. Перед началом лечения препаратом Роксера® Плюс, как и другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: – нарушение функции почек; – гипотиреоз; – наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц; – наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; – злоупотребление алкоголем; – возраст > 70 лет; – ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»); – сопутствующее применение фибратов. У таких пациентов связанный с лечением риск необходимо оценивать, сопоставляя с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходный уровень КК значительно повышен (> 5 раз от ВГН), лечение начинать не следует. В период терапии Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять уровень КК. Применение препарата следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (> 5 раз от ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КК ≤ 5 раз от ВГН). В случае исчезновения симптомов и возврата уровня КК к норме можно возобновить терапию препаратом Роксера® Плюс или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. При регулярном мониторинге уровня КК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в сыворотке крови, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов. Во время клинических исследований не было получено доказательств повышенного воздействия на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фибровой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применение препарата Роксера ® Плюс в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата Роксера ® Плюс в комбинации с фибратами необходимо тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Препарат Роксера ® Плюс не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, артериальная гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги). Фузидовая кислота Препарат Роксера ® Плюс не следует применять одновременно с фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами необходимо прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации. Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он ощущает симптомы, такие как мышечная слабость, боль или вялость. Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжёлых инфекций, одновременное применение препарата Роксера ® Плюс и фузидовой кислоты возможно только под тщательным медицинским наблюдением. Влияние на печень Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени. Применение препарата Роксера ® Плюс 40 мг/10 мг противопоказано пациентам, которые злоупотребляют алкоголем. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяцев после него. Применение препарата Роксера ® Плюс следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьёзных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня печёночных трансаминаз) в пострегистрационный период была больше при применении дозы 40 мг. У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию препаратом Роксера ® Плюс. Известны редкие летальные или нелетальные случаи печёночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Во время исследований у пациентов, применявших комбинацию статина и эзетимиба, наблюдалось постепенное повышение уровня трансаминаз (≥ 3 раз от ВГН). Следует проводить функциональные печёночные пробы в начале терапии препаратом Роксера ® Плюс и в соответствии с рекомендациями по статину (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Раса В исследованиях фармакокинетики наблюдалось повышение системной экспозиции препарата у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Ингибиторы протеазы Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует учитывать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, пока доза розувастатина не будет скорректирована (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Интерстициальное заболевание легких Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). К симптомам нарушения относятся диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов нужно прекратить. Сахарный диабет Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать гипергликемию такого уровня, который потребует лечения. Однако снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов превышает эту угрозу, и поэтому она не должна являться основанием для прекращения терапии статинами. За состоянием пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6−6,9 ммоль ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с действующими рекомендациями. В исследованиях зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль ммоль/л. Фибраты Исследования по безопасности и эффективности одновременного применения эзетимиба с фибратами не проводились. При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего розувастатин/эзетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Антикоагулянты При добавлении препарата Роксера® Плюс к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону необходимо надлежащим образом осуществлять мониторинг МНО. Дети Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, ИМТ и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей в возрасте 10–17 лет оценивалось только в течение одного года. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт клинических исследований применения препарата детям ограничен, и долгосрочный эффект применения розувастатина (> 1 года) на половое созревание неизвестен. В клиническом исследовании у детей, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжёлые кожные побочные реакции При применении розувастатина сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. Назначая лекарственное средство пациентам, следует сообщать о признаках и симптомах тяжёлых кожных реакций и внимательно за ними наблюдать. В случае появления признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, необходимо немедленно прекратить применение лекарственного средства Роксера ® Плюс и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась такая серьёзная реакция, как синдром Стивенса — Джонсона или лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) при применении лекарственного средства Роксера ® Плюс, лечение необходимо немедленно прекратить и впредь никогда не применять это лекарственное средство. Препарат Роксера ® Плюс содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат. Препарат Роксера ® Плюс содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия. Применение в период беременности или кормления грудью Препарат Роксера ® Плюс противопоказан в период беременности и кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Период беременности Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. В некоторых исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Если пациентка забеременела в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить. Нет клинических данных о применении эзетимиба в период беременности. Исследования на животных с применением эзетимиба в виде монотерапии не выявили доказательств прямого или непрямого вредного воздействия на беременность, внутриутробное развитие, роды или постнатальное развитие. Период грудного вскармливания Препарат Роксера ® Плюс противопоказан в период грудного вскармливания. Ограниченные данные из опубликованных отчётов свидетельствуют о наличии розувастатина в грудном молоке женщины. Розувастатин проникает в грудное молоко крыс. Вследствие механизма действия розувастатина существует потенциальный риск побочных реакций у младенца. Исследования показали, что эзетимиб проникает в грудное молоко крыс. Нет данных о проникновении эзетимиба в грудное молоко человека. Фертильность Данные о влиянии эзетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, розувастатин при применении в высоких дозах оказывает токсическое воздействие на обезьян и собак. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Не проводили исследований по определению влияния розувастатина или эзетимиба на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение. Способ применения и дозы Перед началом лечения пациенту необходимо назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться и на протяжении лечения. Рекомендуемая суточная доза – 1 таблетка, которую принимают независимо от приёма пищи, перорально. До перехода на лекарственный препарат Роксера ® Плюс состояние пациентов должно контролироваться стабильными дозами отдельных компонентов при одновременном применении. Доза препарата Роксера ® Плюс должна основываться на дозах отдельных компонентов комбинации в момент перехода. Роксера ® Плюс не применяют для начальной терапии. На начало применения или если требуется изменение дозы любого действующего вещества фиксированной комбинации по какой-либо причине (например, впервые диагностированное заболевание, изменение состояния пациента или взаимодействие лекарственных средств), отдельные компоненты должны быть применены повторно для определения дозы. Препарат Роксера ® Плюс следует принимать не менее чем за 2 часа до и не менее чем через 4 часа после приёма секвестрантов жёлчных кислот (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дополнительная информация относительно специальных групп населения Пациенты пожилого возраста Пациентам старше 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Дополнительная коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек Для пациентов с лёгким нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг розувастатина. Применение препарата Роксера ® Плюс 40 мг/10 мг противопоказано пациентам с нарушением функции почек средней тяжести. Пациентам с тяжёлым нарушением функции почек применение препарата Роксера ® Плюс противопоказано в любых дозах (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»). Пациенты с нарушением функции печени Для пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд – Пью) коррекция дозы не требуется. Препарат Роксера ® Плюс не рекомендуется пациентам с печеночной недостаточностью средней степени (7–9 баллов по шкале Чайлд – Пью) или тяжёлой (более 9 баллов по шкале Чайлд – Пью) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Препарат Роксера ® Плюс противопоказан пациентам с острым заболеванием печени (см. раздел «Противопоказания»). Раса У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Доза 40 мг/10 мг противопоказана пациентам монголоидной расы (см. раздел «Противопоказания»). Генетический полиморфизм Известно, что специфические типы генетического полиморфизма могут приводить к увеличению экспозиции розувастатина. Пациентам с наличием таких типов полиморфизма рекомендуется уменьшить суточную дозу розувастатина. Дозирование для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Применение препарата Роксера ® Плюс 40 мг/10 мг пациентам с предрасположенностью к развитию миопатии противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующая терапия Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например ОАTP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном применении розувастатина с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например с циклоспорином и некоторыми ингибиторами протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавиром и/или типранавиром, см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить терапию препаратом Роксера ® Плюс. В ситуациях, когда одновременного применения этих лекарственных средств с препаратом Роксера ® Плюс избежать невозможно, следует взвесить пользу и риски сопутствующего применения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дети Безопасность и эффективность применения таблеток розувастатина/эзетимиба детям (в возрасте до 18 лет) на данный момент не установлены, поэтому применение препарата Роксера ® Плюс не рекомендуется этой возрастной группе. Передозировка При передозировке рекомендуется поддерживающая терапия и симптоматическое лечение. Розувастатин Необходим контроль функции печени и уровня КФК. Эффективность гемодиализа маловероятна. Эзетимиб Были некоторые сообщения о передозировке эзетимибом, в большинстве случаев это не вызвало нежелательных явлений. Зафиксированные побочные реакции не имели значительного влияния. Побочные реакции Нежелательные реакции, наблюдаемые при применении розувастатина, как правило, легкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4 % пациентов, применявших розувастатин, выбыли из исследования из-за нежелательных реакций. В таблице 2 представлены побочные реакции на применение розувастатина, определенные на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований. Связанные с эзетимибом побочные реакции наблюдались с большей частотой у пациентов, получавших эзетимиб (N = 2396), чем у пациентов, получавших плацебо (N = 1159), а также у пациентов, получавших сопутствующую терапию эзетимибом со статинами (N = 11308), чем у тех, кто получал монотерапию статинами (N = 9361). Постмаркетинговые побочные реакции, связанные с эзетимибом, были получены из сообщений об эзетимибе, применявшемся отдельно или со статинами. Побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты и системы органов: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 − < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 − < 1/100); редко (≥ 1/10000 − < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным). Таблица 2 Побочные реакции на основании данных клинических и постмаркетинговых исследований Система органов Побочные реакции Частота Розувастатин Эзетимиб Со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения Редко Неизвестно Со стороны иммунной системы Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк Редко Реакции гиперчувствительности, включая высыпания, крапивницу и анафилактические реакции – Неизвестно Со стороны эндокринной системы Сахарный диабет 1 Часто – Со стороны обмена веществ и питания Снижение аппетита – Нечасто Со стороны психики Депрессия Неизвестно Неизвестно Со стороны нервной системы Головная боль Часто Часто Головокружение Часто Неизвестно Полиневропатия Очень редко – Потеря памяти Очень редко – Периферическая невропатия Неизвестно – Нарушения сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения) Неизвестно – Парестезия – Нечасто Миастения гравис Неизвестно – Со стороны органа зрения Миастения глаз Неизвестно – Со стороны сосудов Приливы, артериальная гипертензия – Нечасто Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель Неизвестно Нечасто Одышка Неизвестно Неизвестно Со стороны желудочно-кишечного тракта Запор Часто Неизвестно Тошнота Часто Нечасто Абдоминальная боль Часто Часто Панкреатит Редко Неизвестно Диарея Неизвестно Часто Сухость во рту – Нечасто Гастрит – Нечасто Метеоризм – Часто Диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – Нечасто Со стороны желчевыводящих путей Повышение уровня печёночных трансаминаз Редко – Желтуха Очень редко – Гепатит Очень редко Неизвестно Желчекаменная болезнь – Неизвестно Холецистит – Неизвестно Со стороны кожи и подкожных тканей Зуд Нечасто Нечасто Сыпь Нечасто Нечасто Крапивница Нечасто Нечасто Синдром Стивенса — Джонсона Неизвестно – Мультиформная эритема – Неизвестно Медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) Неизвестно Со стороны мышц и соединительной ткани Миалгия Часто Часто Миопатия (в том числе миозит) Редко Неизвестно Рабдомиолиз Редко Неизвестно Артралгия Очень редко Нечасто Иммуноопосредованная некротическая миопатия Неизвестно – Нарушения со стороны сухожилий, иногда осложнённые разрывами Неизвестно – Боль в спине – Нечасто Мышечная слабость – Нечасто Боль в конечностях – Нечасто Мышечный спазм, боль в шее – Нечасто Волчаночноподобный синдром Редко - Разрыв мышц Редко - Со стороны почек и мочевыделительной системы Гематурия Очень редко – Со стороны половых органов и молочных желёз Гинекомастия Очень редко – Общие нарушения Астения Часто Нечасто Отёк Неизвестно – Периферический отёк – Нечасто Утомляемость – Часто Боль в груди, боль – Нечасто Данные исследований Повышение АЛТ и/или АСТ – Часто Повышение уровня КФК в сыворотке крови, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, нарушение функциональных печёночных проб – Нечасто 1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций на применение розувастатина зависит, как правило, от дозы. Описание отдельных побочных реакций Влияние на почки У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определяемой с помощью «тест-полоски»). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более регистрировались через некоторое время у < 1 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. Анализ данных клинических исследований и пострегистрационного опыта применения не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. Гематурия наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин, и данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкой частоте. Влияние на скелетную мускулатуру Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и редко – рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз розувастатина, а особенно при применении доз > 20 мг. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровня КК; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Если уровень КК повышен (> 5 раз от ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на печень Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, бессимптомным и временным. Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении некоторых статинов: - сексуальная дисфункция; - исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при долгосрочной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Рабдомиолиз, серьезные нарушения функции почек и печени (преимущественно заключаются в повышении печеночных трансаминаз) наблюдались чаще при применении препарата в дозе 40 мг. Показатели лабораторных исследований В контролируемых клинических исследованиях монотерапии эзетимибом клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 раз от ВГН) было сходным при применении эзетимиба (0,5 %) и плацебо (0,3 %). В исследованиях комбинированной терапии повышение в большинстве случаев было бессимптомным и не было связано с холестазом. Частота появления составила 1,3 % у пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и 0,4 % у пациентов, принимавших только статин. Показатели нормализовались после прекращения лечения или при продолжении терапии (см. раздел «Особенности применения»). Во время клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию эзетимибом, рост КФК > 10 раз от ВГН был зафиксирован у 4 из 1674 (0,2 %) и у 1 из 786 (0,1 %) пациентов группы плацебо. Такой же рост КФК был зафиксирован у 1 из 917 (0,1 %) пациентов, одновременно принимавших эзетимиб и статин, и у 4 из 929 (0,4 %) пациентов, принимавших только статин. Не было зафиксировано повышения миопатии или рабдомиолиза, связанных с лечением эзетимибом, по сравнению с контрольными группами (плацебо или монотерапия статином) (см. раздел «Особенности применения»). Дети У детей, принимавших розувастатин, после физической нагрузки или повышенной физической активности повышение КК > 10 раз от ВГН и симптомы со стороны мышц наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и взрослых сходен. В клинических исследованиях с участием детей (в возрасте 6–10 лет) с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией (n = 138) повышение АЛТ и/или АСТ (≥ 3 раз от ВГН) наблюдалось у 1,1 % пациентов в группе эзетимиба по сравнению с 0 % в группе плацебо. Повышение КФК (≥ 10 раз от ВГН) и случаи миопатии зарегистрированы не были. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua .

3 лет. Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия влаги и света. Лекарственное средство не требует особых температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка: По 10 таблеток в блистере, по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.

Пожалуйста, пришлите текст секции инструкции, который нужно перевести на русский язык. Вы написали только «За рецептом» — это похоже на заголовок или фрагмент, а не на сам текст для перевода.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности Шмаръеска цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.