Роксера 10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Роксера ® (Roxera ® )

действующее вещество: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг или 10 мг, или 15 мг, или 20 мг, или 30 мг, или 40 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, кроповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка: метакрилатный сополимер, макрогол 6000, титана диоксид (Е 171), лактозы моногидрат.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: 5 мг: белого цвета круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «5» с одной стороны; 10 мг: белого цвета круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «10» с одной стороны; 15 мг: белого цвета круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравировкой «15» с одной стороны; 20 мг: белого цвета круглые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенным краем; 30 мг: белого цвета двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки в форме капсулы с насечкой с обеих сторон; 40 мг: белого цвета двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки в форме капсулы.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10A A07.

Механизм действия. Розувастатин − это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, определяющего скорость реакции и превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения уровней холестерина. Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПОНП, таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие. Роксера ® снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина ЛПВП. Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Роксера ® также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.

Таблица 1. Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза, N, ХС-ЛПНП, Общий ХС, ХС-ЛПВП, ТГ, ХС-неЛПВП, апоВ, апоA-I: Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90% максимального эффекта − через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается впоследствии.

Клиническая эффективность и безопасность. Роксера ® эффективна в лечении взрослых с гиперхолестеринемией − с гипертриглицеридемией или без нее − независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией. По объединенным данным исследований фазы III Роксера ® эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л). В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали Роксера ® в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снизился на 53%. У 33% пациентов были достигнуты нормативные уровни ХС-ЛПНП по EAS (<3 ммоль/л). В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение лекарственного средства Роксера ® в дозах 20–40 мг изучался у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22%. В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект лекарственного средства Роксера ® на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациентов в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемской шкале <10% в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95% доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12%/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12%/год (p<0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения лекарственного средства Роксера ® в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов в качестве средства первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значимых атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет). Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n=8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет. Концентрации холестерина-ЛПНП уменьшились на 45% (p<0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20% по Фрамингемской шкале (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска событий составило 8,8 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р=0,193). В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участников всего) с исходным значением ≥ 5% по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников в возрасте старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженное по частоте событий, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р=0,076). В исследовании JUPITER 6,6% участников группы приема розувастатина и 6,2% участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения, были миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% − плацебо), абдоминальная боль (0,03% в группе розувастатина, 0,02% − плацебо) и сыпь (0,02% в группе розувастатина, 0,03% − плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% − плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% − плацебо), боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% − плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% − плацебо).

Дети. В двойном слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 участников мужского и 79 − женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n=173, 96 участников мужского и 77 − женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее чем 1 год назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сутки или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования приблизительно 30% пациентов были в возрасте 10–13 лет и приблизительно 17%, 18%, 40% и 25% из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно. Уровень ХС-ЛПНП уменьшился на 38,3%, 44,6% и 50,0% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7% в группе плацебо. В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составила 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5%) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л. После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, ИМТ или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n=176) не приемлемо для сравнения редких нежелательных явлений.

Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 – женского пола, стадия развития по Таннеру <II-V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки. После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43% (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45% (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35% (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до <10, от 10 до <14 и от 14 до <18 лет соответственно. Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями следующих вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет. После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии эзетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение в течение всего исследования. Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1%, р=0,003), ХС-неЛПВП (22,9%, р=0,003) и апоВ (17,1%, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг. Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %. В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Абсорбция Максимальные концентрации розувастатина в плазме крови достигаются примерно через 5 часов после перорального приема. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %. Распределение Розувастатин экстенсивно поглощается печенью, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином. Метаболизм Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальному метаболизму на основе Р450, и этот метаболизм не имеет клинического значения. CYP2C9 был основным изоферментом, участвующим в метаболизме, с 2С19, 3А4 и 2D6, вовлечёнными в меньшей степени. Основными определёнными метаболитами являются метаболиты N-деметила и лактона. Метаболит N-деметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин имеет более чем на 90 % ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровотоке. Выведение Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Примерно 5 % выводится в неизменённом виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не увеличивается при высокой дозировке. Геометрически средний клиренс из плазмы крови составляет примерно 50 литров/час (коэффициент вариации 21,7 %). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина involves мембранный транспортёр OATP-C. Этот транспортёр важен для выведения розувастатина из печени. Линейность Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально увеличению дозы. Не наблюдается никаких изменений фармакокинетических параметров после многократного ежедневного приёма. Группы пациентов Возраст и пол Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогична фармакокинетике у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»). Раса Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза AUC и С max розувастатина у пациентов – представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев), по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза средних значений AUC и С max. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной расы. Почечная недостаточность Во время исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек лёгкое или умеренное заболевание почек не повлияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-деметила в плазме крови. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация в плазме крови увеличилась в 3 раза, а концентрация метаболита N-деметила по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев – в 9 раз. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, проходящих сеансы гемодиализа, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Печёночная недостаточность Во время исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени не было никаких доказательств повышения экспозиции розувастатина у пациентов с показателями 7 и менее по классификации Чайлд-Пью. Однако повышенная системная экспозиция не менее чем в 2 раза наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлд-Пью. Генетический полиморфизм Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства Роксера ® . Дети Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или аналогична экспозиции у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приёма в течение более чем 2 лет наблюдения. Клинические характеристики.

Лечение гиперхолестеринемии. Взрослым, подросткам и детям от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным. Взрослым, подросткам и детям от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение неуместно. Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Дозы 5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг противопоказаны: - пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому неактивному ингредиенту; - пациентам с заболеванием печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раз сверх верхней границы нормы; - пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); - пациентам с миопатией; - пациентам, которые одновременно принимают циклоспорин; - пациентам, которые одновременно принимают софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - пациентам с уже существующими факторами для миотоксических осложнений; - в период беременности или грудного вскармливания, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции; - детям до 6 лет. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны: - пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому неактивному ингредиенту; - пациентам с активной болезнью печени, включая неясное, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и любое повышение трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раз сверх верхней границы нормы; - пациентам, которые одновременно принимают циклоспорин; - в период беременности или грудного вскармливания и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции; - детям; - пациентам с миопатией или уже существующими факторами для миопатии/рабдомиолиза; такие факторы включают: умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин); гипотиреоз; наличие в личном или семейном анамнезе врожденных нарушений со стороны мышц; наличие в анамнезе токсичности со стороны мышц, вызванной другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы или фибратом; алкогольную зависимость; ситуации, когда может быть увеличение уровней в плазме крови (например, тяжелая печеночная недостаточность); азиатское происхождение; одновременное применение фибратов; возраст старше 70 лет.

Розувастатин является субстратом для определённых транспортных белков, включая OATP1B1, обеспечивающего печёночный транспорт, и эффлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение Роксеры ® с лекарственными средствами – ингибиторами этих транспортных белков может вызвать повышение концентрации розувастатина в плазме крови и увеличение риска миопатии. Когда необходимо применять Роксеру ® вместе с другими лекарственными средствами, повышающими экспозицию розувастатина, дозы Роксеры ® следует корректировать. Следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки, если ожидается повышение экспозиции ( AUC ) примерно в 2 раза или более. Максимальная суточная доза Роксеры ® должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала концентрацию, отмечаемую тогда, когда приём суточной дозы 40 мг Роксеры ® происходит при отсутствии взаимодействия лекарственных средств. Например, доза 5 мг Роксеры ® при одновременном применении с циклоспорином (повышение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг Роксеры ® при одновременном применении с комбинацией ритонавир/атазанавир (повышение в 3,1 раза), и доза 20 мг Роксеры ® при одновременном применении с гемфиброзилом (повышение в 1,9 раза). Антациды Одновременное введение розувастатина с суспензией антацида, содержащего гидроксид алюминия и магния, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась. Фенофибраты, производные фиброевой кислоты Хотя никакого фармакокинетического взаимодействия между розувастатином и фенофибратом не наблюдалось, может иметь место фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат и другие фиброевые кислоты, включая никотиновую кислоту, могут повышать риск миопатии при одновременном введении с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Циклоспорин При сопутствующем применении препарата Роксера ® и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Роксера ® противопоказана пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови. Антагонисты витамина K Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало лечения Роксерой ® или постепенное повышение её дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К (например варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к повышению Международного нормализованного отношения (МНО). После отмены Роксеры ® или уменьшения дозы МНО может уменьшиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО. У пациентов, применяющих антагонисты витамина К, рекомендовано контролировать МНО как в начале лечения Роксерой ®, так и после прекращения или при последующем изменении её дозирования. Ингибиторы протеазы Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Роксера ® и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы препарата Роксера ®, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2). Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты Одновременное применение препарата Роксера ® и гемфиброзила приводило к росту AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»). Исходя из данных специальных исследований взаимодействия, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥ или равны 1 г/сутки) повышают риск развития миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, возможно потому, что они способны приводить к миопатии и при применении по отдельности. Доза Роксеры ® 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов. Лечение Роксерой ® в таких случаях следует также начинать с дозы 5 мг. Эзетимиб Одновременное применение препарата Роксера ® в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между препаратом Роксера ® и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»). Эритромицин Одновременное применение Роксеры ® и эритромицина снижало AUC (0-t) розувастатина на 20 %, а C max — на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина. Ферменты цитохрома Р450 Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4). Таблица 2 Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более, чем в 2 раза Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Софосбувир / велпатасвир / воксилапревир (400 мг-100 мг-100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней 10 мг, однократная доза ↑ 7, 4 раза Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев 10 мг один раз в сутки, 10 дней ↑ 7, 1 раза Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней 5 мг, однократная доза ↑ 5,2 раза Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней 5 мг, однократная доза ↑ 3,8 раза Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней 10 мг, однократная доза ↑ 3,1 раза Велпатасвир 100 мг один раз в сутки 10 мг, однократная доза ↑ 2,7 раза Омбитасвир 25 мг/паритапревир 150 мг/ ритонавир 100 мг один раз в сутки/ дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней 5 мг, однократная доза ↑ 2,6 раза Теriflunomide Данные отсутствуют ↑ 2,5 раза Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней 10 мг, однократная доза ↑ 2,3 раза Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней 5 мг один раз в сутки, 7 дней ↑ 2,2 раза Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 17 дней 20 мг один раз в сутки, 7 дней ↑ 2,1 раза Капматиниб 400 мг дважды в сутки 10 мг, однократная доза ↑ 2,1 раза Клопидогрел 300 мг, затем 75 мг через 24 часов 20 мг, однократная доза ↑ 2 раза Фостаматиниб 100 мг дважды в день 20 мг, однократная доза ↑ 2,0 раза Фебуксостат 120 мг один раз в сутки 10 мг, однократная доза ↑ 1,9 раза Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней 80 мг, однократная доза ↑ 1,9 раза Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней 10 мг, однократная доза ↑ 1,6 раза Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней 10 мг один раз в сутки, 7 дней ↑ 1,5 раза Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней 10 мг, однократная доза ↑ 1,4 раза Дронедарон 400 мг дважды в сутки Данные отсутствуют ↑ 1,4 раза Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней 10 мг, однократная доза ↑ 1,4 раза ** Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней 10 мг один раз в сутки, 14 дней ↑ 1,2 раза ** Снижение AUC розувастатина Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства Режим дозирования розувастатина Изменения AUC розувастатина* Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней 80 мг, однократная доза ↓ 20% Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней 20 мг, однократная доза ↓ 47% * Данные, представленные как изменение в х раз, являются соотношением между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, являются % разницей относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение – ↓. ** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице приведено наиболее значимое соотношение. Лекарственные средства / комбинации, которые не имели клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в сутки; фосампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней 1 раз в сутки; силимарин 140 мг 5 дней 3 раза в сутки. Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ) Одновременное применение Роксеры ® и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих Роксеру ® и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такая комбинация широко применялась женщинам в клинических исследованиях и переносилась хорошо. Другие лекарственные средства Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается. В клинических исследованиях Роксеру ® сопутствующе применяли с антигипертензивными, антидиабетическими средствами и гормонозаместительной терапией. Эти исследования не показали никаких доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий. Фузидовая кислота Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счёт сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные исходы) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина должно быть прекращено на весь период лечения фузидовой кислотой. Лопинавир/ритонавир В фармакологическом исследовании сопутствующее применение Роксеры ® и комбинированного препарата, содержавшего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC (0-24) и Смакс для розувастатина соответственно. Взаимодействие между Роксерой ® и другими ингибиторами протеазы не изучали. Тикагрелор Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолизу. Дети Исследования взаимодействия проводили только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Влияние на почки У пациентов, принимавших Роксеру® в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (выявляемой «тестом-полоской»), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечались чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 30 или 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно. Влияние на скелетную мускулатуру Поражения скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия, а редко – рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении всех доз Роксеры®, а особенно при дозах более 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключить возможности фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением Роксеры®, в постмаркетинговый период встречались чаще при дозе 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющейся стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкиназы, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами. Сообщалось, что в некоторых случаях статины вызывают или обостряют ранее существовавшую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов применение лекарственного средства Роксера® следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при первом или повторном применении того же или другого статина. Определение уровня креатинфосфокиназы Уровни креатинфосфокиназы не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения креатинфосфокиназы, которые могут мешать интерпретации результатов. Если исходные уровни креатинфосфокиназы значительно повышены (>5х верхней границы нормы), в течение 5-7 дней необходимо провести дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень >5 х верхней границы нормы, начинать лечение не следует. Перед лечением Роксерой®, как и остальными ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся: · нарушение функции почек; · гипотиреоз; · наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; · наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами; · злоупотребление алкоголем; · возраст >70 лет; · ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови; · одновременное применение фибратов. У таких пациентов нужно сопоставить риск и возможную пользу от применения препарата; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенных исходных уровней КФК (>5 х ВГН). В период лечения Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Лечение следует прекратить, если уровни КФК значительно повышены (>5xВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КФК ≤ 5 х ВГН). Если симптомы проходят и уровень КФК возвращается к норме, Роксеру® или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен. В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, принимавших Роксеру® и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеаз и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, поэтому Роксеру® не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении Роксеры® с фибратами или ниацином следует сопоставить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение Роксеры® в дозе 30 или 40 мг и фибратов противопоказано. Роксеру® не следует сочетать с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых использование системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами необходимо прекратить на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации. Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он ощущает такие симптомы, как мышечная слабость, боль или вялость. Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного назначения Роксеры® и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением. Роксеру® следует с осторожностью применять пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии, такими как почечная недостаточность, пожилой возраст, гипотиреоз, или в ситуациях, когда может увеличиться концентрация препарата в плазме крови. Роксеру® не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги). Влияние на печень Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, Роксеру® следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Функцию печени рекомендуется проверить перед началом применения препарата и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы, применение Роксеры® следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышении уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение Роксеры®. В пострегистрационном периоде редко сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения препаратом Роксера® развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, немедленно следует прекратить прием препарата. Если другие причины не выявлены, не следует возобновлять лечение препаратом Роксера®. Раса В исследованиях фармакокинетики наблюдалось увеличение системной экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами. Для таких пациентов необходима коррекция дозирования препарата Роксера® (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Для пациентов монголоидной расы начальная доза Роксеры® должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови отмечалась у азиатских пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует учитывать увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг. Ингибиторы протеаз Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеаз в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Роксера® у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Роксеры® для пациентов, получающих ингибиторы протеаз. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеаз не рекомендуется, если доза Роксеры® не скорректирована (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Непереносимость лактозы Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять данный препарат. Интерстициальное заболевание легких Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов нужно прекратить. Сахарный диабет Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, перевешивает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным рекомендациям. В исследованиях зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % − в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л. Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдалось повышение HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать пороговое значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития диабета. В клинических исследованиях было показано, что Роксера® как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Роксера® и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина. Тяжелые кожные побочные реакции При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. При назначении пациентам следует сообщить о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие о данной реакции, следует немедленно прекратить применение Роксеры и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента возникла такая серьезная реакция, как ССД или DRESS, при применении Роксеры, нельзя возобновлять лечение пациента данным препаратом. Дети Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных половых характеристик по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Безопасность применения Роксеры ® в период беременности или кормления грудью не изучалась. Роксера ® противопоказана в период беременности или кормления грудью. Женщинам репродуктивного возраста во время приёма Роксеры ® следует применять соответствующие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка забеременела в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить. Существуют ограниченные данные из опубликованных отчётов, свидетельствующие о проникновении розувастатина в грудное молоко человека. Розувастатин проникает в молоко крыс. Из-за механизма действия розувастатина существует потенциальный риск побочных реакций у младенцев. Розувастатин противопоказан в период лактации. Фертильность Нет данных о влиянии розувастатина на фертильность.

Исследований по определению влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами не проводилось. На основании фармакодинамических свойств розувастатина вероятность такого влияния незначительна. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которой следует придерживаться и на протяжении лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, применяя действующие согласованные рекомендации. Роксер® можно принимать в любое время дня, независимо от приёма пищи. Таблетку не следует разжёвывать или дробить. Таблетку глотать целиком, запивая водой. Лечение гиперхолестеринемии Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг, перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые ранее не применяли статины, так и для пациентов, которые до этого применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень холестерина у пациентов и будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. далее). При необходимости через 4 недель дозу можно увеличить до следующей. Поскольку при применении дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах, титровать дозу до 30 мг или до 40 мг следует только для пациентов с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в том числе у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при дозе 20 мг и которые должны находиться под регулярным наблюдением. В начале применения дозы 30 мг или 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста. Профилактика сердечно-сосудистых нарушений В исследовании снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата составляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и придерживаться рекомендаций по дозированию для лечения гиперхолестеринемии. Применение пациентам пожилого возраста Рекомендованная начальная доза для пациентов в возрасте старше 70 лет составляет 5 мг. Иная коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Дозирование для пациентов с нарушением функции почек Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендованная начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин.) составляет 5 мг. Доза 30 мг и 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжёлым нарушением функции почек применение Роксеры® противопоказано в любых дозах. Дозирование для пациентов с нарушением функции печени Не наблюдалось повышения системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлд-Пью. Однако усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыта применения препарата у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлд-Пью нет. Роксера® противопоказана пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени наблюдалось повышение экспозиции розувастатина, поэтому им применять Роксеру® в дозе выше 10 мг следует с осторожностью. Раса У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказано. Максимальная суточная доза составляет 20 мг. Дозирование для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии Рекомендованная начальная доза для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов. Максимальная суточная доза составляет 20 мг. Генетический полиморфизм Генотипы SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA, по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC, ассоциированы с повышением экспозиции (AUC) розувастатина. Для пациентов с генотипами c.521CC или c.421AA максимальная рекомендованная суточная доза Роксеры® составляет 20 мг. Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приёме Роксеры® вместе с определёнными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, при необходимости, временно прекратить лечение Роксерой®. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с Роксерой® избежать невозможно, необходимо взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу Роксеры®.

Применение лекарственного средства детям должно проводиться только специалистом. Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (стадия Таннера ˂II-V). Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки. · Обычная доза для детей в возрасте от 6 до 9 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 10 мг внутрь один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 10 мг в данной популяции не изучались. · Обычная доза для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг внутрь один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства в дозах более 20 мг в данной популяции не изучались. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью лекарственного средства, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особые указания»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Рекомендуемая максимальная доза для детей в возрасте от 6 до 17 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 20 мг один раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза составляет от 5 мг до 10 мг один раз в сутки в зависимости от возраста, массы тела и предшествующего применения статинов. Повышать до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, соблюдая рекомендации по лечению детей (см. раздел «Особые указания»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой пациенты должны придерживаться и в течение лечения. Опыт лечения данной популяции в дозах более 20 мг ограничен. Таблетки по 40 мг детям не применяют. Дети в возрасте до 6 лет Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 6 лет не изучались. Таким образом, препарат Роксера® не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет.

Специфического лечения при передозировке нет. Лечение симптоматическое. При необходимости применять поддерживающие мероприятия. Следует проверить уровни КФК и провести тест на функциональность печени. Маловероятна польза от проведения гемодиализа.

Побочные реакции, наблюдаемые при применении Роксеры ®, обычно слабые и преходящие. Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отёк. Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет 1,2. Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение. Со стороны пищеварительной системы: запор, тошнота, боль в животе, панкреатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь и крапивница, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: миалгия, миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз. Общее состояние: астения. Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, частота нежелательных реакций зависит от дозы. 1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м 2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе). 2 Согласно результатам исследования JUPITER (общая частота сообщений при применении розувастатина – 2,8 %; плацебо – 2,3 %) прежде всего у пациентов, которые уже имеют высокий риск развития сахарного диабета. Влияние на почки: у пациентов, применявших Роксеру ®, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определяемой по «тесту-полоске»). Изменения содержания белка в моче от отсутствия или следов до ++ или более зарегистрированы через некоторое время у <1 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и примерно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов до + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. Пересмотр данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на данный момент не выявил причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. Гематурия наблюдалась у пациентов, применявших Роксеру ®, и данные клинических исследований свидетельствуют о её низкой частоте. Влияние на скелетную мускулатуру: изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и редко – рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё наблюдались при применении любых доз Роксеры ®, а особенно при применении доз >20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, иногда ассоциированных с почечной недостаточностью, сообщалось при применении розувастатина, а также других статинов. У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней креатинфосфокиназы (КФК); в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни КФК повышены (>5 x верхней границы нормы (ВГН)), лечение следует прекратить. Влияние на печень: как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Влияние на лабораторные показатели: как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозопропорциональное повышение уровня печёночных трансаминаз и креатинкиназы. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровней HbA1c. У небольшого количества пациентов, применявших Роксеру ® и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, наблюдались патологические изменения при анализе мочи (тест-полоска свидетельствовала о протеинурии). Обнаруженный белок, как правило, был канальцевого происхождения. В большинстве случаев протеинурия становится менее выраженной или исчезает спонтанно при продолжении терапии и не свидетельствует об остром или прогрессирующем заболевании почек. Прочие эффекты: в долгосрочных контролируемых клинических исследованиях Роксера ® не продемонстрировала вредного влияния на хрусталик глаза. У пациентов, лечившихся Роксерой ®, не было выявлено нарушений функций коры надпочечников. Постмаркетинговый опыт применения: помимо вышеуказанного, в постмаркетинговом периоде применения Роксеры ® были зарегистрированы следующие явления: со стороны нервной системы: полиневропатия, потеря памяти, периферическая невропатия, миастения гравис; со стороны органов зрения: глазная миастения; со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, диспноэ; со стороны пищеварительной системы: диарея; со стороны гепатобилиарного тракта: желтуха, гепатит, повышение активности печёночных трансаминаз; со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона; со стороны костно-мышечной системы: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, артралгия. Нарушения со стороны сухожилий, иногда осложнённые разрывами; разрыв мышц; волчаноподобный синдром. Со стороны почек: гематурия; общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата: отёк; со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: гинекомастия; со стороны крови: тромбоцитопения. При применении некоторых статинов сообщалось о следующих нежелательных явлениях: депрессия; нарушения сна, в том числе бессонница и ночные кошмары; нарушения половой функции; отдельные случаи интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительной терапии; заболевания сухожилий, иногда осложнённые их разрывом. Частота случаев рабдомиолиза, серьёзных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг. В процессе пострегистрационного применения розувастатина идентифицирована такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печёночная недостаточность. Поскольку о данной реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределённой численности, невозможно достоверно оценить её частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата. Изредка в пострегистрационном периоде сообщалось о нарушениях когнитивных функций (например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутанность сознания), ассоциируемых с применением статинов. Такие когнитивные проблемы сообщались в связи со всеми статинами. Явления, о которых идёт речь в сообщениях, как правило, имеют лёгкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют различное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана – 3 недели). Дети: повышение уровня креатинкиназы >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был схожим с таковым у взрослых. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях: сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Лекарственное средство не требует особых температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Для таблеток по 5 мг или 10 мг, или 15 мг, или 20 мг: по 10 таблеток в блистере, по 1 или 2, или 3, или 6, или 9 блистеров в картонной коробке; по 14 таблеток в блистере, по 1 или 2, или 4 блистера в картонной коробке. Для таблеток по 30 мг или 40 мг: по 10 таблеток в блистере, по 1 или 2, или 3, или 6, или 9 блистеров в картонной коробке; по 7 таблеток в блистере, по 2 или 4, или 8 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

КРКА, д.д., Ново место, Словения. Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности. Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.