Рофаст 10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РОФАСТ (ROFAS t)

действующее вещество: розувастатин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит розувастатина кальция в пересчете на розувастатин 10 мг или 20 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; кальция гидрофосфат безводный; целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; магния стеарат; пленочное покрытие: Opadry II Pink 32K84302 (лактоза, моногидрат; гипромеллоза 15cP; титана диоксид (Е 171); триацетин; FD&C красный № 40 (Allura красный АС алюминиевый лак); FD&C желтый № 6 (желтый закат FCF алюминиевый лак); FD&C синий № 2 (индигокармин алюминиевый лак)), очищенная вода.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки 10 мг – розового цвета округлые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, маркированные «J» с одной стороны и «54» с другой стороны; таблетки 20 мг – розового цвета округлые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, маркированные «J» с одной стороны и «55» с другой стороны.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ С10А А07.

Механизм действия

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который ограничивает скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень – орган-мишень для снижения уровней холестерина. Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПОНП, таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие

Рофаст снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина ЛПВП. Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Рофаст также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.

Таблица 1 Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)

Доза | N | ХС-ЛПНП | Общий ХС | ХС-ЛПВП | ТГ | ХС-неЛПВП | апоВ | апоA-I Плацебо | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 5 | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 10 | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 20 | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 40 | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства, 90 % максимального эффекта – через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается далее.

Клиническая эффективность и безопасность

Рофаст эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией – с гипертриглицеридемией или без нее – независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией. По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний исходный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза (EAS; 1998); примерно у 80 % пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л). В большом исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при применении всех доз. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снизился на 53 %. У 33 % пациентов было достигнуто нормативных уровней ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л). В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение лекарственного средства розувастатин в дозах 20–40 мг изучался у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22 %. В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациентов в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемской шкале < 10 % в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы в две группы и принимали один раз в сутки либо 40 мг розувастатина, либо плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогрессирование максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимо)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p < 0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. В исследование METEOR были включены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов в качестве средства первичной профилактики (JUPITER) влияние розувастатина на частоту значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥ 50 лет) и женщин (≥ 60 лет). Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n = 8901), и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет. Концентрации холестерина-ЛПНП снизились на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. В ретроспективном анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением > 20 % по Фрамингемской шкале (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей летальный исход от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,028), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение риска событий составило 8,8 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей летальности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р=0,193). В ретроспективном анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участников всего) с исходным значением ≥ 5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей летальный исход от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003), в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте событий, составило 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель общей летальности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р=0,076).

В исследовании JUPITER 6,6 % участников группы приема розувастатина и 6,2 % участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, приводившими к прекращению лечения, были миалгия (0,3 % в группе розувастатина, 0,2 % – плацебо), абдоминальная боль (0,03 % в группе розувастатина, 0,02 % – плацебо) и сыпь (0,02 % в группе розувастатина, 0,03 % – плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, наблюдавшимися в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевыводящих путей (8,7 % в группе розувастатина, 8,6 % – плацебо), назофарингит (7,6 % в группе розувастатина, 7,2 % – плацебо), боль в спине (7,6 % в группе розувастатина, 6,9 % – плацебо) и миалгия (7,6 % в группе розувастатина, 6,6 % – плацебо).

Дети

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 участников мужского и 79 – женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n=173, 96 участников мужского и 77 – женского пола) открытого титрования дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девочки, у которых менструации начались не менее чем 1 год назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сутки или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30 % пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17 %, 18 %, 40 % и 25 % из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно. Уровень ХС-ЛПНП снизился на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7 % в группе плацебо. В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5 %) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л. После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено какого-либо влияния на рост, массу, ИМТ или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n=176) не пригодно для сравнения редких нежелательных явлений.

Розувастатин также изучали в двухлетнем открытом исследовании с целевым титрованием дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского и 110 – женского пола, стадия развития по Таннеру < II–V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки. После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное по методу наименьших квадратов, составило -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35 % (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до < 10, от 10 до < 14 и от 14 до < 18 лет соответственно. Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также были статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями следующих вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет. После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предшествующим или последующим 6-недельным лечением плацебо, и 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии эзетимибом или афересе, продолжали получать это лечение в течение всего исследования. Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3 %; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдали через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1 %, р=0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р=0,003) и апоВ (17,1 %, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечения плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0 %), общего ХС (6,7 %) и ХС-неЛПВП (7,4 %) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг. Во время продолжения открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 % до -21,3 %.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (в возрасте от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0 %) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов после перорального приёма. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %.

Распределение

Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается незначительному метаболизму (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека показали, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, в несколько меньшей степени играют роль 2C19, 3A4 и 2D6. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметиловый и лактоновый метаболиты. N-дисметил-метаболит примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты клинически неактивны. На розувастатин приходится более 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Примерно 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (вместе с адсорбированным и неадсорбированным действующим веществом), остальное выводится с мочой. Примерно 5 % выводится с мочой в неизменённой форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови составляет примерно 50 л/час (коэффициент вариации – 21,7 %).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печёночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, который играет важную роль в печёночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не меняются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось значимого клинического влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Экспозиция розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была сходной или ниже, чем у взрослых пациентов с дислипидемией (см. раздел «Дети»).

Раса

Выявлено, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и C max примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и C max повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

У пациентов с различной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита (у лиц со слабой или умеренной недостаточностью) не выявлено. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина и уровни N-десметил-метаболита были в 3 и 9 раза выше соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

При исследовании пациентов с различной степенью нарушения функции печени признаков повышенной экспозиции розувастатина не выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлд-Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, системная экспозиция была как минимум вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыта применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, нет.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА AUC розувастатина повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или сходна с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в зависимости от дозы и продолжительности приёма в течение более чем 2 лет наблюдения.

Доклинические данные о безопасности

Доклинические данные не выявили особой опасности для человека на основании обычных исследований фармакологии безопасности, генотоксичности и потенциала канцерогенности. Специфические тесты влияния на hERG не оценивались. Побочные реакции, не наблюдавшиеся в клинических исследованиях, но наблюдавшиеся у животных при экспозиции, сходной с уровнями клинической экспозиции, были следующими: в исследованиях токсичности повторных доз гистопатологические изменения печени, вероятно, связанные с фармакологическим действием розувастатина, наблюдались у мышей и крыс. В меньшей степени наблюдалось влияние на желчный пузырь у собак, но не у обезьян. Кроме того, гонадотоксичность наблюдалась у обезьян и собак при применении более высоких доз. Репродуктивная токсичность была очевидна у крыс; малая масса и выживаемость потомства наблюдались при применении токсичных для матери доз, когда системная экспозиция в несколько раз превышала экспозицию при применении терапевтических доз.

Клинические характеристики.

Лечение гиперхолестеринемии. Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и использование других немедикаментозных средств (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным. Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим методам лечения (например, афереза ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение неуместно. Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

• пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• пациентам с активным заболеванием печени, в том числе со стойкими повышениями сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любыми повышениями трансаминаз в сыворотке крови, которые в три раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН);
• пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• пациентам с миопатией;
• пациентам, которые одновременно получали комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• пациентам, которые одновременно получают циклоспорин;
• в период беременности или кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции.
• умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;
• злоупотребление алкоголем;
• ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ингибиторы транспортных белков Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препарата Рофаст с лекарственными средствами, которые подавляют эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Циклоспорин При одновременном лечении розувастатином и циклоспорином значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Рофаст противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Совместное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать AUC розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина приблизительно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы розувастатина, исходя из ожидаемого роста AUC розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидснижающие средства Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к увеличению AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»). По данным исследований взаимодействия, фармакокинетических взаимодействий с фенофибратом не ожидается, однако может возникать фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы (≥ 1 г в сутки) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, потому что они могут вызывать миопатию при применении в качестве монотерапии. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибрата (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Этим пациентам также следует начинать лечение с дозы 5 мг.

Эзетимиб Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу 2). Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, которое может вызвать побочные эффекты (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные лекарственные средства Одновременное применение препарата Рофаст с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был смягчен, когда антацид был применен через 2 часа после розувастатина. Клиническую значимость этого взаимодействия не изучали.

Эритромицин Одновременное применение препарата Рофаст и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20 %, а C max – на 30 %. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Тикагрелор Тикагрелор может влиять на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолизу.

Ферменты цитохрома Р450 Результаты исследований in vitro и in vivo показывают, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Следовательно, лекарственные взаимодействия вследствие метаболизма, опосредованного цитохромом Р450, не ожидаются. Никаких клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4) не наблюдалось.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. таблицу 2) При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать AUC розувастатина, дозу розувастатина необходимо скорректировать. Если ожидается, что AUC препарата возрастет примерно в 2 или более раз, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая AUC розувастатина не превышала AUC, отмечаемую при приеме дозы 40 мг в сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение AUC в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение AUC в 3,1 раза). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не требуется, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы препарата Рофаст до более 20 мг.

Таблица 2 Влияние сопутствующих лекарственных средств на AUC розувастатина (в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина* Софосбувир / велпатасвир / воксилапревир (400 мг - 100 мг - 100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 7,4 раза Циклоспорин от 75 мг два раза в сутки до 200 мг два раза в сутки, 6 месяцев | 10 мг один раз в сутки, 10 дней | ↑ в 7,1 раза Даролутамид 600 мг два раза в сутки, 5 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ в 5,2 раза Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ в 3,8 раза Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 3,1 раза Велпатасвир 100 мг один раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2,7 раза Омбитасвир 25 мг / паритапревир 150 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки / дасабувир 400 мг два раза в сутки, 14 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ в 2,6 раза Терифлуномид Данные отсутствуют | ↑ в 2,5 раза Гразопревир 200 мг / элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2,3 раза Глекапревир 400 мг / пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней | 5 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ в 2,2 раза Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 17 дней | 20 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ в 2,1 раза Капматиниб 400 мг два раза в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2,1 раза Клопидогрел 300 мг, затем 75 мг через 24 часа | 20 мг, однократная доза | ↑ в 2 раза Фостаматиниб 100 мг два раза в сутки | 20 мг, однократная доза | ↑ в 2,0 раза Фебуксостат 120 мг один раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1,9 раза Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↑ в 1, 9 раза

Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина* Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1, 6 раза Дарунавир 600 мг / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 7 дней | 10 мг один раз в сутки, 7 дней | ↑ в 1, 5 раза Типранавир 500 мг / ритонавир 200 мг два раза в сутки, 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1,4 раза Дронедарон 400 мг два раза в сутки | Данные отсутствуют | ↑ в 1, 4 раза Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1,4 раза ** Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней | 10 мг один раз в сутки, 14 дней | ↑ в 1,2 раза **

Снижение AUC розувастатина Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина* Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↓ на 20 % Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней | 20 мг, однократная доза | ↓ на 47 %

* Данные, представленные как изменение в х раз, являются соотношением между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, являются % разницей относительно показателей при применении розувастатина отдельно. Увеличение обозначено значком ↑, уменьшение – ↓. ** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах лекарственного средства, в таблице 2 приведено наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства/комбинации, которые не имели клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в сутки; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней 1 раз в сутки; силимарин 140 мг 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения препарата Рофаст или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение Международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение приема или снижение дозировки розувастатина может привести к снижению МНО. В таких ситуациях желателен соответствующий мониторинг МНО.

Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ) Одновременное применение препарата Рофаст и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Эти повышенные уровни в плазме крови следует учитывать при выборе доз пероральной контрацепции. Нет фармакокинетических данных о пациентах, принимающих одновременно розувастатин и ГЗТ, поэтому подобный эффект нельзя исключить. Однако комбинация широко применялась у женщин в клинических испытаниях и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства Дигоксин. По данным специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не наблюдалось. Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводились. Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или и то, и другое) пока не выяснен. Сообщалось о рабдомиолизе (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, получавших эту комбинацию. Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Также см. раздел «Особенности применения».

Дети Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Влияние на почки Протеинурия, выявленная по результатам анализа тест-полосками и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших более высокие дозы Рофаста, в том числе 40 мг, и в большинстве случаев была временной или периодической. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота серьёзных явлений со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, в процессе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек. Влияние на скелетную мускулатуру Нарушения со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших Рофаст в любых дозах, особенно в дозе более 20 мг. Единичные случаи рабдомиолиза наблюдались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и для других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период выше при приёме дозы 40 мг. Уровень креатинкиназы Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни КК значительно повышены (>5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, применение лекарственного средства начинать не следует. Перед началом лечения Рофастом, как и другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с предрасположенностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся: – нарушение функции почек; – гипотиреоз; – наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц; – наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; – злоупотребление алкоголем; – возраст > 70 лет; – ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»); – сопутствующее применение фибратов. У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая его с ожидаемой пользой, также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), лечение начинать не следует. Во время лечения Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов необходимо измерить уровень КК. Применение препарата следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (> 5 х раз выше ВГН) или если симптомы со стороны мышц тяжёлые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень КК ≤ 5 х ВГН). В случае исчезновения симптомов и возвращения уровня КК к норме можно возобновить терапию препаратом Рофаст или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровень КК у асимптомных пациентов не требуется. Очень редко сообщали о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в сыворотке крови, сохраняющееся даже после прекращения применения статинов. Нет доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших Рофаст и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброновой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять препарат Рофаст в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата Рофаст в комбинации с фибратами или ниацином необходимо тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Не рекомендуется применять Рофаст в комбинации с системными лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статином следует прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов, принимавших такую комбинацию, были зафиксированы случаи рабдомиолиза (включая летальные). Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если они ощущают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапия статином может быть повторно возобновлена через 7 дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется длительное применение фузидовой кислоты, например для лечения тяжёлых инфекций, необходимость совместного применения розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением. Рофаст не следует применять пациентам с острыми, серьёзными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжёлые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги). В единичных случаях сообщалось, что статины индуцируют « de novo » или обостряют уже существующую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов следует прекратить приём лекарственного средства Рофаст. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина. Тяжёлые кожные побочные реакции При применении розувастатина сообщалось о тяжёлых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могли быть опасными для жизни или летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лекарственного средства необходимо проинформировать пациентов о признаках и симптомах тяжёлых кожных реакций и осуществлять тщательное наблюдение за состоянием пациентов во время лечения. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эту реакцию, необходимо немедленно прекратить применение розувастатина и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента развилась серьёзная реакция, такая как ССД или DRESS, в связи с применением Рофаста, такому пациенту лечение Рофастом возобновлять нельзя. Влияние на печень Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Рофаст следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца после него. Применение препарата Рофаст следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает ВГН. Частота сообщений о серьёзных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была больше при применении дозы 40 мг. У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основное заболевание, прежде чем начинать терапию препаратом Рофаст. Расовая принадлежность Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте AUC у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Ингибиторы протеазы Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, применявших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует взвесить как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Рофаст у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы препарата Рофаст у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Рофаста не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Непереносимость лактозы Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат. Интерстициальная болезнь лёгких При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни лёгких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадку). При подозрении на интерстициальную болезнь лёгких применение статинов следует прекратить. Сахарный диабет Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. Пациентов, находящихся в группе риска (глюкоза натощак 5,6‑6,0 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2 , повышение триглицеридов, гипертензия), необходимо контролировать как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными руководствами. В исследовании JUPITER сообщалось, что общая частота сахарного диабета составила 2,8 % у пациентов группы розувастатина и 2,3 % в группе плацебо, преимущественно у пациентов с глюкозой натощак 5,6‑6,9 ммоль/л. Дети Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения какого-либо влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Рофаст противопоказан в период беременности или кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надлежащие средства контрацепции. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от подавления ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременела во время применения препарата, лечение следует незамедлительно прекратить. Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводили. Однако, учитывая фармакодинамические свойства лекарственного средства, маловероятно, что Рофаст окажет влияние на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которой он должен придерживаться и на протяжении лечения. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от цели терапии и ответа пациента на лечение, руководствуясь рекомендациями действующих общепринятых руководств. Препарат Рофаст можно принимать в любое время суток независимо от приёма пищи. Лечение гиперхолестеринемии Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг* или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые ранее не применяли статины, так и переведённых на препарат с приёма другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровень холестерина у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Учитывая, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до максимальной дозы 40 мг стоит лишь пациентам с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в том числе больным семейной гиперхолестеринемией), которые не достигают цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). В начале приёма препарата в дозе 40 мг рекомендовано наблюдение специалистов. Предотвращение нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациенты пожилого возраста Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 5 мг* (см. раздел «Особенности применения»). Иной коррекции дозы в связи с возрастом не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функций почек коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг*. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение таблеток розувастатина пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Пациенты с нарушениями функции печени У пациентов с нарушениями функции печени, оцениваемыми в 7 или менее баллов по шкале Чайлд-Пью, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдалось. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью системная экспозиция возрастала (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов целесообразна оценка функции почек. Опыт применения препарата пациентам, набравшим более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, отсутствует. Рофаст противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»). Расовая принадлежность У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг *. Доза 40 мг таким пациентам противопоказана. Генетический полиморфизм Определённые типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению AUC розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата Рофаст. Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг * (см. раздел «Особенности применения»). Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при сопутствующем применении Рофаста с определёнными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме крови вследствие взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорином и определёнными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По возможности следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, при необходимости, временно прервать терапию препаратом Рофаст. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств с Рофастом избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от сопутствующего применения и соответствующим образом скорректировать дозу препарата Рофаст (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). *Применять лекарственное средство в соответствующей дозировке.

Застосування препарату дітям має проводити лише спеціаліст. Застосовувати дітям та підліткам віком від 6 до 17 років (стадія Таннера ˂ ІІ‑V). Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія Звичайна початкова добова доза для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг на добу. • Звичайна доза для дітей віком від 6 до 9 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 5 мг до 10 мг перорально один раз на добу. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу у дозах більше 10 мг у цій популяції не досліджувалися. • Звичайна доза для дітей віком від 10 до 17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить від 5 мг до 20 мг перорально один раз на добу. Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування. Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу у дозах більше 20 мг у цій популяції не досліджували. Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості лікарського засобу, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. розділ «Особливості застосування»). Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія Рекомендована максимальна доза для дітей віком від 6 до 17 років із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 20 мг один раз на добу. Рекомендована початкова доза становить від 5 мг до 10 мг один раз на добу залежно від віку, маси тіла та попереднього застосування статинів. Підвищувати до максимальної дози 20 мг один раз на добу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості препарату, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування. Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ (індексу маси тіла) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 6 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 2 роки. Після 2 років досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакодинаміка»). У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК > 10 разів вище ВНМ та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»). Досвід лікування цієї популяції у дозах більше 20 мг обмежений. Таблетки по 40 мг не застосовувати дітям. Діти віком до 6 років Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу дітям віком до 6 років не вивчали. Таким чином, препарат Рофаст не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років.

Специфического лечения передозировки нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и, при необходимости, принять поддерживающие меры. Необходимо контролировать функции печени и уровень КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Нежелательные явления, наблюдаемые при применении розувастатина, обычно лёгкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее чем у 4 % пациентов, получавших лечение розувастатином, терапия была прекращена из-за побочных реакций. Перечень побочных реакций составлен на основе данных клинических исследований и большого опыта применения после регистрации. Побочные реакции, указанные ниже, классифицируются по частоте возникновения и распределяются по органам и системам: очень часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Со стороны органов зрения Частота неизвестна: глазная миастения. Со стороны иммунной системы Редко: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отёк. Со стороны эндокринной системы Очень часто: сахарный диабет 1. Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль, головокружение. Очень редко: полиневропатия, потеря памяти. Частота неизвестна: периферическая невропатия, нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары), миастения гравис. Со стороны психики Частота неизвестна: депрессия. Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: запор, тошнота, абдоминальная боль. Редко: панкреатит. Частота неизвестна: диарея. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Нечасто: зуд, сыпь и крапивница. Частота неизвестна: синдром Стивенса – Джонсона, реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей Очень часто: миалгия. Редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрывы мышц. Очень редко: артралгия. Частота неизвестна: нарушения со стороны сухожилий, иногда осложнённые разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия. Общие нарушения Очень часто: астения. Частота неизвестна: отёк. Со стороны гепатобилиарной системы Редко: повышение уровня печёночных трансаминаз. Очень редко: желтуха, гепатит. Респираторного тракта, грудной клетки и средостения Частота неизвестна: кашель, одышка. Со стороны крови и лимфатической системы Редко: тромбоцитопения. Со стороны почек и мочевыделительной системы Очень редко: гематурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Очень редко: гинекомастия. 1 Частота зависит от наличия факторов риска (глюкоза в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2, повышение триглицеридов, артериальная гипертензия). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы. Влияние на почки Протеинурия, выявленная при анализе с помощью тест-полосок, наблюдавшаяся у пациентов, получавших розувастатин, преимущественно имеет канальцевое происхождение. Появление белка в моче от нуля или следов до ++ или более наблюдалось у < 1 % пациентов при лечении дозами 10 и 20 мг розувастатина и примерно у 3 % пациентов, получавших розувастатин в дозе 40 мг. Незначительная протеинурия от нуля или следов до + наблюдалась при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия снижается или исчезает спонтанно при продолжении терапии. Обзор данных клинических испытаний и постмаркетингового опыта применения в настоящее время не выявил причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. Гематурия наблюдалась у пациентов, получавших лечение розувастатином, а данные клинических испытаний показывают, что частота её развития низкая. Влияние на скелетную мускулатуру Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит) и, редко, рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без неё, были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг. Дозозависимое повышение КФК наблюдалось у пациентов, принимавших розувастатин; большинство случаев были лёгкими, бессимптомными и преходящими. Если уровень КФК повышен (> 5 раз ВГН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»). Влияние на печень Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев это явление было слабым, асимптомным и временным. На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления: - нарушение половой функции; - отдельные случаи интерстициальной болезни лёгких, особенно при длительном применении (см. раздел «Особенности применения»); - частота сообщений о рабдомиолизе, серьёзных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печёночных трансаминаз) выше при применении препарата в дозе 40 мг. Дети Повышение уровня КФК > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был сходен с таковым у взрослых. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Просьба к медицинским работникам сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с национальной системой сообщений.

2 лет.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ºС.

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Ауробиндо Фарма Лимитед - Юнит VII/Aurobindo Pharma Limited - Unit VII.

Специальная экономическая зона, TSIIC, Участок № S1, Sy. № 411/Р, 425/Р, 434/Р, 435/Р и 458/Р, Грин Индастриал Парк, Полепалли Виладж, Джедчерла Мандал, Махабубнагар Дистрикт, Штат Телангана, 509302, Индия/ Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos., 411/Р, 425/Р, 434/Р, 435/Р and 458/Р, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.