Рінвок 15 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РИНВОК ®

действующее вещество: упадацитиниб; 1 таблетка содержит упадацитиниба гемигидрата в эквиваленте 15 мг упадацитиниба; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, маннитол, кислота винная, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, спирт поливиниловый, макрогол, тальк, титана диоксид (Е 171), оксид железа черный (E 172), оксид железа красный (E 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия. Основные физико-химические свойства: продолговатые двояковыпуклые таблетки фиолетового цвета с тиснением «a15» с одной стороны. Фармакотерапевтическая группа: Иммуносупрессанты, ингибиторы янус-ассоциированной киназы (JAK). Код АТХ L04A F03. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Механизм действия. Упадацитиниб – это селективный и обратимый ингибитор янус-киназы (Janus-associated kinase (JAK)). Янус-киназы – это внутриклеточные ферменты, которые участвуют в передаче сигналов цитокина или фактора роста и вовлечены в целый ряд клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор. Семейство ферментов JAK состоит из четырех разновидностей – JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые действуют попарно для фосфорилирования и активации сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (signal transducers and activators of transcription (STAT)). Такое фосфорилирование, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и клеточную функцию. Фермент JAK1 важен для передачи сигналов от воспалительных цитокинов, тогда как JAK2 важен для созревания эритроцитов, а сигналы от JAK3 играют роль в иммунном надзоре и функции лимфоцитов. В исследованиях с культурами клеток человека было показано, что упадацитиниб преимущественно ингибирует передачу сигналов через JAK1 или JAK1/3 с более высокой функциональной селективностью, чем в отношении цитокиновых рецепторов, передающих сигнал через пары JAK2. Развитие атопического дерматита обусловливают провоспалительные цитокины (включая IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 и IFN-γ), которые передают сигналы через путь JAK1. Ингибирование JAK1 упадацитинибом уменьшает передачу сигнала от многих медиаторов, которые обусловливают признаки и симптомы атопического дерматита, такие как экзематозное поражение кожи и зуд. Провоспалительные цитокины (преимущественно IL‑6, IL‑7, IL‑15 и IFN-γ) передают сигнал путем JAK1 и задействованы в патологии воспалительных заболеваний кишечника. Ингибирование JAK1 упадацитинибом модулирует передачу сигналов JAK-зависимых цитокинов, которые обусловливают тяжесть воспаления, а также признаки и симптомы воспалительных заболеваний кишечника. Ингибирование фосфорилирования STAT3, индуцированного интерлейкином IL-6, и STAT5, индуцированного IL-7 У здоровых добровольцев введение упадацитиниба (в форме с немедленным высвобождением активного вещества) вызывало зависимое от дозы и концентрации ингибирование фосфорилирования STAT3, индуцированного IL-6 (JAK1/JAK2), и STAT5, индуцированного IL-7 (JAK1/JAK3), в цельной крови. Максимальное ингибирование наблюдалось через 1 час после применения лекарственного средства, а в конце интервала между введениями показатель ингибирования возвращался к исходному уровню. Лимфоциты У пациентов с ревматоидным артритом при лечении упадацитинибом в период до недели 36 наблюдалось незначительное транзиторное увеличение среднего абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным количеством, а при дальнейшем лечении происходило постепенное уменьшение количества лимфоцитов с полным или почти полным возвращением к исходному уровню. Высокочувствительный C-реактивный белок У пациентов с ревматоидным артритом при лечении упадацитинибом снижение средней концентрации высокочувствительного C-реактивного белка по сравнению с исходным уровнем происходило уже на неделе 1 лечения и сохранялось в течение всего периода лечения. Исследование вакцин Влияние упадацитиниба на гуморальный ответ после введения адъювантной рекомбинантной вакцины против опоясывающего герпеса на основе гликопротеина Е оценивали у 93 пациентов с ревматоидным артритом при стабильном лечении упадацитинибом в дозе 15 мг. 98 % пациентов одновременно принимали метотрексат. В начале исследования 49 % пациентов принимали пероральные кортикостероиды. Первичной конечной точкой была доля пациентов с удовлетворительным гуморальным ответом, определяемым как ≥ 4-кратное увеличение концентрации титра антигликопротеина Е до вакцинации, на 16 неделе (4 недель после вакцинации 2 дозой). Вакцинация вызвала удовлетворительный гуморальный ответ у 79/90 (88 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 81,0, 94,5) пациентов, получавших упадацитиниб 15 мг в течение 16 недель. Влияние упадацитиниба на гуморальный ответ после введения инактивированной пневмококковой полисахаридной конъюгированной вакцины (тринадцативалентной, адсорбированной) оценивали у 111 пациентов с ревматоидным артритом при стабильном лечении упадацитинибом в дозе 15 мг (n = 87) или 30 мг (n = 24). 97 % пациентов (n = 108) одновременно принимали метотрексат. Вакцинация вызвала удовлетворительный гуморальный ответ у 67,5 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 57,4, 77,5) и 56,5 % (95 % ДИ: 36,3, 76,8) пациентов, получавших упадацитиниб 15 мг и 30 мг соответственно.

Фармакокинетика

В диапазоне терапевтических доз экспозиция упадацитиниба в плазме крови пропорциональна введенной дозе. После многократного введения один раз в сутки равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 4 дней при минимальной кумуляции.

Абсорбция

После перорального применения в лекарственной форме таблеток пролонгированного действия упадацитиниб абсорбируется со средним показателем T max от 2 до 4 часов. При применении упадацитиниба во время приема пищи с высоким содержанием жиров не выявлено клинически значимого влияния на его экспозицию (показатель AUC повышался на 29 %, а показатель C max повышался на 39–60 %). В клинических исследованиях пациенты принимали упадацитиниб независимо от приема пищи. В условиях in vitro было показано, что упадацитиниб является субстратом для транспортеров P-гликопротеин и белка резистентности рака молочной железы.

Распределение

С белками плазмы связывается 52 % дозы упадацитиниба. Упадацитиниб равномерно распределяется между плазмой и клеточными компонентами крови, о чем свидетельствует соотношение распределения в крови и плазме, равное 1,0.

Метаболизм

Метаболизм упадацитиниба опосредуется ферментом CYP3A4 с возможным незначительным влиянием фермента CYP2D6. Фармакологическая активность упадацитиниба обусловливается исходной молекулой. В исследовании с применением препарата с радиоактивной меткой на человеке количество неизменённого упадацитиниба составило 79 % от общей радиоактивности в плазме крови, а количество основного метаболита (продукт моноокисления с последующей глюкуронидацией) составило 13 % от общей радиоактивности в плазме крови. Активных метаболитов упадацитиниба не выявлено.

Выведение После однократного введения [14 С]-упадацитиниба с немедленным высвобождением упадацитиниб выводился преимущественно в виде неизменённого исходного вещества с мочой (24 %) и калом (38 %). Примерно 34 % от введённой дозы упадацитиниба выводилось в виде метаболитов. Средний конечный период полувыведения упадацитиниба составлял от 9 до 14 часов.

Отдельные группы пациентов Нарушение функции почек При применении упадацитиниба значения AUC были на 18 %, 33 % и 44 % выше у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации 60–89 мл/мин/1,73 м 2), средней степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации 30–59 мл/мин/1,73 м 2) и тяжёлой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации 15–29 мл/мин/1,73 м 2) соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Cmax упадацитиниба была схожей у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушением функции почек. Почечная недостаточность лёгкой или средней степени клинически значимо не влияет на экспозицию упадацитиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени Нарушение функции печени лёгкой (класс А по классификации Чайлд−Пью) и средней степени (класс В по классификации Чайлд−Пью) клинически значимо не влияло на экспозицию упадацитиниба. У пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени показатели AUC упадацитиниба были соответственно на 28 % и 24 % выше по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с незначительным нарушением функции печени показатель C max упадацитиниба не изменялся, а у пациентов с умеренным нарушением функции печени он на 43 % превышал соответствующую величину у пациентов с нормальной функцией печени. Применение упадацитиниба пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд − Пью) не изучалось. Дети Фармакокинетика упадацитиниба у пациентов детского возраста с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, аксиальным спондилоартритом, язвенным колитом и болезнью Крона еще не исследована (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика упадацитиниба и его концентрации в равновесном состоянии являются сходными у взрослых и детей в возрасте 12–17 лет с атопическим дерматитом. Дозирование для пациентов детского возраста с массой тела от 30 кг до 40 кг определяли с помощью популяционной фармакокинетической модели и имитационного моделирования. Фармакокинетика упадацитиниба у пациентов детского возраста (< 12 лет) с атопическим дерматитом до сих пор не установлена. Субъективные факторы Возраст, пол, масса тела, раса и этническая принадлежность пациента клинически значимо не влияли на экспозицию упадацитиниба. Данные о фармакокинетике упадацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, аксиальным спондилоартритом, атопическим дерматитом, язвенным колитом и болезнью Крона согласуются между собой. Клинические характеристики Показания Ревматоидный артрит РИНВОК® показан для лечения ревматоидного артрита средней и высокой степени активности у взрослых пациентов, когда адекватный ответ не был получен или существует непереносимость одного или нескольких противоревматических препаратов, модифицирующих течение заболевания (disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs)). РИНВОК® можно применять как монотерапию или в комбинации с метотрексатом. Псориатический артрит РИНВОК ® показан для лечения активного псориатического артрита у взрослых пациентов, у которых отмечается неадекватный ответ или непереносимость одного или нескольких противоревматических препаратов, модифицирующих течение заболевания. РИНВОК ® можно применять как монотерапию или в комбинации с метотрексатом. Аксиальный спондилоартрит Нерадиографический аксиальный спондилоартрит РИНВОК ® показан для лечения активного нерадиографического аксиального спондилоартрита у взрослых с объективными признаками воспаления, подтвержденными повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ) и/или данными МРТ, и с неадекватным ответом на терапию нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). Анкилозирующий спондилит (АС, радиографический аксиальный спондилоартрит) РИНВОК ® показан для лечения активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов с неадекватным ответом на стандартную терапию. Атопический дерматит РИНВОК ® показан для лечения атопического дерматита средней тяжести и тяжелого у взрослых и детей от 12 лет, которые являются кандидатами для получения системной терапии. Язвенный колит РИНВОК ® показан для лечения язвенного колита умеренной или выраженной активности у взрослых пациентов с неадекватным ответом, потерей ответа или непереносимостью стандартной терапии или биологических препаратов. Болезнь Крона РИНВОК ® показан для лечения болезни Крона средней и тяжелой степени активности у взрослых пациентов с неадекватным ответом, потерей ответа или непереносимостью стандартной терапии или биологических препаратов. Противопоказания · Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. · Активный туберкулез или другие активные серьезные инфекции (см. раздел «Особенности применения»). · Тяжелое нарушение функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). · Беременность (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Возможное влияние других лекарственных средств на фармакокинетику упадацитиниба Метаболизм упадацитиниба происходит преимущественно с помощью фермента CYP3A4. Поэтому на концентрацию упадацитиниба в плазме могут влиять лекарственные средства, которые сильно подавляют или индуцируют активность фермента CYP3A4. Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 Уровень экспозиции упадацитиниба увеличивается при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, итраконазол, посаконазол, вориконазол и кларитромицин, грейпфруты). В клиническом исследовании одновременное применение упадацитиниба с кетоконазолом приводило к увеличению показателей C max и AUC (площадь под кривой) упадацитиниба соответственно на 70 % и 75 %. Упадацитиниб в дозе 15 мг один раз в сутки следует применять с осторожностью пациентам, которые постоянно принимают лекарственные средства, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4. Упадацитиниб в дозе 30 мг один раз в сутки не рекомендуется применять пациентам с атопическим дерматитом или болезнью Крона, которые постоянно принимают лекарственные средства, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4. Для пациентов с язвенным колитом, которые принимают сильные ингибиторы CYP3A4, рекомендуемая индукционная доза составляет 30 мг один раз в сутки, а рекомендуемая поддерживающая доза — 15 мг один раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). При длительном применении необходимо рассмотреть возможность лечения другим средством, которое не является сильным ингибитором CYP3A4. Во время применения упадацитиниба следует избегать пищи и напитков, содержащих грейпфруты. Одновременное применение с индукторами CYP3A4 При одновременном применении упадацитиниба с сильными индукторами CYP3A4 (например, с рифампицином и фенитоином) экспозиция упадацитиниба уменьшается, что может привести к снижению его терапевтического эффекта. В клиническом исследовании одновременное применение упадацитиниба после многократного введения рифампицина (сильного индуктора CYP3A) приводило к снижению показателей C max и AUC упадацитиниба соответственно на 50 % и 60 %. В случае назначения упадацитиниба вместе с сильным индуктором CYP3A4 рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для выявления возможных изменений активности заболевания. Метотрексат и лекарственные средства, изменяющие рН (например, антацидные средства или ингибиторы протонной помпы), не влияют на концентрацию упадацитиниба в плазме. Способность упадацитиниба влиять на фармакокинетику других лекарственных средств. У здоровых добровольцев многократное применение упадацитиниба в дозе 30 мг или 45 мг один раз в сутки сопровождалось незначительным влиянием на экспозицию мидазолама (чувствительный субстрат для CYP3A) в плазме крови (снижение на 24–26 % показателей AUC и C max мидазолама), что указывает на то, что упадацитиниб в дозе 30 мг или 45 мг один раз в сутки может оказывать слабое индуцирующее действие на CYP3A. В клиническом исследовании у здоровых добровольцев многократное применение упадацитиниба в дозе 30 мг один раз в сутки приводило к уменьшению показателей AUC розувастатина и аторвастатина соответственно на 33 % и 23 %, а также к уменьшению показателя C max розувастатина на 23 %. Упадацитиниб не оказывал соответствующего влияния на C max аторвастатина или на экспозицию ортогидроксиаторвастатина (основного активного метаболита аторвастатина) в плазме крови. Многократный прием упадацитиниба здоровыми добровольцами в дозе 45 мг один раз в сутки приводит к ограниченному повышению показателей AUC и C max декстрометорфана (чувствительного субстрата CYP2D6) соответственно на 30 % и 35 %, что указывает на слабое ингибирующее влияние упадацитиниба на CYP2D6 при приеме в дозе 45 мг один раз в сутки. При одновременном применении с упадацитинибом не требуется коррекция дозы розувастатина, аторвастатина или субстратов CYP3A или CYP2D6. Упадацитиниб значимо не влиял на экспозицию в плазме крови этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или лекарственных средств, являющихся субстратами для метаболизма с помощью ферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 или CYP2C19. Особенности применения Пациентам из указанных ниже категорий упадацитиниб можно применять только в случае отсутствия других приемлемых вариантов лечения: - возраст от 65 лет; - атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе или другие факторы риска сердечно-сосудистых реакций (такие как многолетний статус курильщика, даже если пациент уже бросил курить); - факторы риска злокачественных новообразований (например, онкологическое заболевание сейчас или в анамнезе). Применение пациентам в возрасте от 65 лет В связи с повышенным риском MACE, злокачественных заболеваний, серьезных инфекций и общей смертности по другим причинам у пациентов в возрасте от 65 лет, наблюдавшихся в рамках крупного рандомизированного исследования тофацитиниба (другого ингибитора янус-киназ (JAK)), этой популяции пациентов упадацитиниб следует применять только в случае отсутствия других приемлемых вариантов лечения. Пациенты в возрасте старше 65 лет имеют повышенный риск побочных реакций при приеме упадацитиниба в дозе 30 мг 1 раз в сутки. Следовательно, рекомендуемая доза для длительного применения этой популяции пациентов составляет 15 мг 1 раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Иммуносупрессанты В ходе клинических исследований не изучали взаимодействия с другими мощными иммуносупрессантами, такими как азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин, такролимус, а также с биологическими противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, или с другими ингибиторами JAK. Поэтому применение такой комбинации не рекомендуется из-за возможного риска появления аддитивной иммуносупрессии. Серьезные инфекции При применении упадацитиниба сообщалось о случаях серьезных и иногда летальных инфекций. Наиболее частыми серьёзными инфекциями, о которых сообщалось при применении упадацитиниба, были пневмония (см. раздел «Побочные реакции») и воспаление подкожно-жировой клетчатки. У некоторых пациентов, получавших упадацитиниб, отмечались случаи бактериального менингита и сепсиса. Среди оппортунистических инфекций, о которых сообщалось при применении упадацитиниба, были туберкулёз, мультидерматомный опоясывающий герпес, оральный/эзофагеальный кандидоз и криптококкоз. Лечение упадацитинибом не следует начинать пациентам с активными серьёзными инфекциями, включая локализованные инфекции (см. раздел «Противопоказания»). Перед началом применения упадацитиниба необходимо взвесить риски и преимущества такого лечения для пациентов: · с хроническими или рецидивирующими инфекциями, · с перенесённым туберкулёзом, · с серьёзными или оппортунистическими инфекциями в анамнезе, · которые проживали или путешествовали в эндемичных районах туберкулёза или микозов; · с сопутствующими состояниями, при которых может повышаться риск развития инфекции. Во время и после лечения упадацитинибом рекомендуется внимательно наблюдать за состоянием пациента для выявления проявлений и симптомов инфекции. В случае развития серьёзной или оппортунистической инфекции лечение упадацитинибом нужно приостановить. Пациенту, у которого во время применения упадацитиниба развивается новая инфекция, необходимо срочное полное диагностическое обследование, которое обычно проводят для иммунокомпрометированных пациентов; следует начать соответствующую противомикробную терапию с тщательным наблюдением за состоянием больного. Если ответа на противомикробную терапию нет, лечение упадацитинибом нужно приостановить. После того как инфекция будет взята под контроль, лечение упадацитинибом можно возобновить. При применении лекарственного средства РИНВОК® в дозе 30 мг по сравнению с дозой 15 мг уровень серьёзных инфекций был выше. Поскольку у лиц пожилого возраста и у больных сахарным диабетом выше заболеваемость инфекциями, лечение этих популяций пациентов следует проводить с осторожностью. Пациентам в возрасте от 65 лет упадацитиниб следует применять только в случае отсутствия других приемлемых вариантов лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Туберкулез

Перед началом лечения упадацитинибом пациентов следует обследовать на наличие туберкулеза. Упадацитиниб не следует применять пациентам с активным туберкулезом. Для пациентов с ранее не леченной латентной формой туберкулеза и для пациентов с факторами риска развития туберкулезной инфекции рекомендовано до начала лечения упадацитинибом рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии. Для принятия решения о проведении противотуберкулезной терапии конкретному пациенту рекомендовано проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза. Рекомендовано наблюдать за состоянием пациентов на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, в том числе пациентов, у которых не было выявлено латентной туберкулезной инфекции до начала терапии.

Реактивация вирусных инфекций

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях реактивации вирусных инфекций, включая случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) (см. раздел «Побочные реакции»). Риск возникновения опоясывающего герпеса выше у пациентов из Японии, получающих лечение упадацитинибом. Если у пациентов развивается опоясывающий герпес, следует рассмотреть возможность приостановки лечения упадацитинибом до исчезновения проявлений этой инфекции. Перед началом и во время лечения упадацитинибом рекомендовано провести скрининг на наличие вирусного гепатита и мониторинг на его реактивацию. В клинические исследования не включали пациентов с положительным результатом анализа на наличие антител к вирусу гепатита С и на наличие РНК вируса гепатита С. В клинические исследования также не включали пациентов с положительным результатом анализа на наличие поверхностного антигена вируса гепатита В или ДНК вируса гепатита В. Если во время приёма упадацитиниба у пациента выявлена ДНК вируса гепатита В, то следует проконсультироваться с врачом-гепатологом. Вакцинация Отсутствуют данные о реакции на вакцинацию живыми вакцинами у пациентов, принимающих упадацитиниб. Во время или непосредственно перед началом лечения упадацитинибом не рекомендовано применять живые аттенуированные вакцины. До начала лечения упадацитинибом рекомендовано провести пациенту все необходимые вакцинации согласно текущему графику иммунизации в соответствии с современными рекомендациями по вакцинациям, включая проведение профилактической вакцинации против опоясывающего герпеса (см. раздел «Фармакодинамика»). Злокачественные новообразования У пациентов, принимавших ингибиторы JAK, включая упадацитиниб, сообщалось о случаях лимфом и других злокачественных новообразований. В большом рандомизированном исследовании с активным контролем тофацитиниба (другого ингибитора JAK), в котором участвовали пациенты с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет с наличием как минимум одного дополнительного сердечно-сосудистого фактора риска, наблюдалось увеличение частоты злокачественных новообразований, в частности рака лёгких, лимфомы и немеланомного рака кожи, при применении тофацитиниба по сравнению с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО). При применении лекарственного средства РИНВОК® в дозе 30 мг по сравнению с дозой 15 мг уровень злокачественных новообразований был выше. Пациентам в возрасте от 65 лет, а также пациентам с многолетним статусом курильщика (даже тем, кто уже бросил курить) и другими факторами риска злокачественных заболеваний (например, онкологическое заболевание в настоящее время или в прошлом) упадацитиниб можно назначать только при отсутствии других приемлемых вариантов лечения. Немеланомный рак кожи Сообщалось о случаях появления немеланомного рака кожи у пациентов, получавших лечение упадацитинибом (см. Раздел «Нежелательные реакции»). При применении лекарственного средства РИНВОК ® в дозе 30 мг по сравнению с дозой 15 мг уровень появления немеланомного рака кожи был выше. Всем пациентам, а особенно тем, у кого есть факторы риска появления рака кожи, рекомендовано проводить периодическое обследование кожи. Отклонения от нормы показателей крови В клинических исследованиях случаи абсолютного количества нейтрофилов < 1 × 10 9 клеток/л, абсолютного количества лимфоцитов < 0,5 × 10 9 клеток/л и уровня гемоглобина < 8 г/дл были зарегистрированы у ≤ 1 % пациентов. Лечение не следует начинать или необходимо временно прекратить, если у пациента при стандартном наблюдении выявлено, что абсолютное количество нейтрофилов составляет < 1 × 10 9 клеток/л, абсолютное количество лимфоцитов составляет < 0,5 × 10 9 клеток/л или уровень гемоглобина составляет < 8 г/дл. Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) О случаях дивертикулита и перфораций ЖКТ сообщалось в ходе клинических исследований и в пострегистрационных источниках (см. раздел «Нежелательные реакции»). РИНВОК ® нужно с осторожностью применять пациентам, у которых возможен повышенный риск возникновения перфораций ЖКТ (например, пациенты с дивертикулярной болезнью, дивертикулитом в анамнезе или те, кто принимает НПВП, кортикостероиды или опиоиды). Пациенты с болезнью Крона в активной стадии течения имеют повышенный риск развития перфораций желудочно-кишечного тракта. Пациентов, которые жалуются на появление абдоминальных симптомов, следует незамедлительно обследовать для раннего выявления дивертикулита или перфораций ЖКТ. Серьезные нежелательные сердечно-сосудистые реакции В клинических исследованиях упадацитиниба наблюдались случаи MACE. В крупном рандомизированном исследовании с активным контролем с участием пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет с наличием по меньшей мере одного дополнительного фактора сердечно-сосудистого риска наблюдалась более высокая частота серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых реакций, а именно сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда и нелетального инсульта, при применении тофацитиниба (другого ингибитора JAK) по сравнению с соответствующей частотой у пациентов, принимавших ингибиторы ФНО. В связи с этим упадацитиниб следует назначать только в случае отсутствия других приемлемых вариантов лечения пациентам в возрасте от 65 лет, а также пациентам с многолетним статусом курильщика (даже тем, кто уже бросил курить), атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе или другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Липиды. Лечение упадацитинибом сопровождалось дозозависимым повышением уровней липидов, включая общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (см. раздел «Нежелательные реакции»). При лечении статинами повышенное содержание холестерина ЛПНП снижалось до уровня перед лечением упадацитинибом, однако имеющиеся данные ограничены. Влияние такого повышения уровней липидов на показатель сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не установлено (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение активности трансаминаз печени. Лечение упадацитинибом сопровождалось более частым повышением концентрации ферментов печени по сравнению с применением плацебо (см. раздел «Нежелательные реакции»). Печеночные трансаминазы должны быть оценены в начале и во время лечения в соответствии со стандартами ведения пациентов. В случае повышения концентрации ферментов печени рекомендуется как можно скорее выяснить причину, чтобы своевременно выявить возможные случаи лекарственного поражения печени. Если при стандартном обследовании у пациента будет выявлено повышение уровня АЛТ или АСТ и возникнет подозрение на медикаментозное поражение печени, то лечение упадацитинибом необходимо приостановить до исключения этого диагноза. Венозная тромбоэмболия В клинических исследованиях упадацитиниба наблюдались случаи тромбоза глубоких вен (ТГВ) и лёгочной эмболии (ЛЭ). В большом рандомизированном исследовании с активным контролем, в котором участвовали пациенты с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет с наличием по меньшей мере одного дополнительного сердечно-сосудистого фактора риска, наблюдалось дозозависимое увеличение частоты венозной тромбоэмболии, в частности ТГВ и ЛЭ, при применении тофацитиниба (другого ингибитора JAK) по сравнению с ингибиторами ФНО. Пациентам с факторами риска сердечно-сосудистых и злокачественных заболеваний (см. раздел «Особенности применения»: «Серьёзные побочные сердечно-сосудистые реакции» и «Злокачественные новообразования») упадацитиниб следует назначать только в случае отсутствия других приемлемых вариантов лечения. Пациентам с факторами риска ВТЭ, не связанными с сердечно-сосудистыми и злокачественными заболеваниями, упадацитиниб следует применять с осторожностью. Не связанными с сердечно-сосудистыми и злокачественными заболеваниями факторами риска ВТЭ являются наличие ВТЭ в анамнезе, серьёзные хирургические операции, иммобилизация, приём комбинированных гормональных контрацептивов или заместительная гормональная терапия, а также наследственные нарушения свёртывания крови. Пациентам, принимающим упадацитиниб, следует регулярно проходить обследование на развитие ВТЭ. При появлении признаков или симптомов ВТЭ необходимо немедленно провести обследование пациента, а при подозрении на ВТЭ – прекратить лечение упадацитинибом в любой дозе. Реакции гиперчувствительности В ходе клинических исследований лекарственного средства РИНВОК® сообщалось о серьёзных реакциях гиперчувствительности, таких как анафилаксия и ангионевротический отёк. В случае возникновения клинически значимых реакций гиперчувствительности необходимо прекратить приём лекарственного средства РИНВОК® и назначить соответствующую терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Гипогликемия у пациентов, больных сахарным диабетом После применения ингибиторов JAK, включая упадацитиниб, сообщалось о случаях гипогликемии у пациентов, принимавших лекарства от сахарного диабета. В случае возникновения гипогликемии может потребоваться коррекция дозы сахароснижающего препарата. Остатки лекарственного средства в кале Сообщалось о случаях наличия остатков лекарственного средства в кале или стоме, или выделениях из кишечных стом у пациентов, принимавших упадацитиниб. Большинство сообщений описывали анатомические (например, илеостома, колостома, резекция кишечника) или функциональные гастроинтестинальные расстройства с сокращённым временем прохождения через желудочно-кишечный тракт. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу, если остатки лекарственного средства наблюдаются неоднократно. Пациентам необходимо провести клиническое обследование, а в случае неадекватного терапевтического ответа следует рассмотреть альтернативное лечение. Применение в период беременности или грудного вскармливания Женщины репродуктивного возраста Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 недель после приёма последней дозы упадацитиниба. Пациенток детского возраста и/или их родителей/опекунов следует предупредить о необходимости обратиться к врачу, если во время лечения упадацитинибом у пациентки наступит первая менструация. Беременность Данные о применении упадацитиниба беременным женщинам отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных отмечались признаки токсического воздействия на репродуктивную функцию. У крыс и кроликов упадацитиниб оказывал тератогенное воздействие, приводя к нарушению развития костной системы у плодов крыс и нарушению работы сердца у плодов кроликов, которые подвергались внутриутробному воздействию этого препарата. Упадацитиниб противопоказан при беременности (см. раздел «Противопоказания»). Если пациентка забеременеет во время приема упадацитиниба, то ее необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода. Грудное вскармливание Неизвестно, выделяются ли упадацитиниб или его метаболиты в грудное молоко. Имеющиеся данные о фармакодинамике/токсичности у животных указывают на попадание упадацитиниба в молоко. Наличие риска для новорожденных/грудных детей нельзя исключить. Упадацитиниб не рекомендуется применять во время грудного вскармливания. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении лечения упадацитинибом с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для матери. Фертильность Влияние упадацитиниба на фертильность человека не оценивали. В экспериментах на животных не было выявлено влияния на фертильность. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Упадацитиниб может иметь незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами, поскольку во время лечения лекарственным средством РИНВОК® могут возникать головокружение и вертиго (см. раздел «Побочные реакции»). Способ применения и дозы Лечение упадацитинибом должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт диагностики и лечения состояний, при которых показано применение упадацитиниба. Дозы Ревматоидный артрит, псориатический артрит и аксиальный спондилоартрит Рекомендуемая доза упадацитиниба составляет 15 мг один раз в сутки. Для пациентов с аксиальным спондилоартритом, у которых после 16 недель лечения не появляется клинический ответ, следует рассмотреть возможность прекращения лечения. У некоторых пациентов, у которых наблюдался первоначальный частичный ответ на лечение, при продолжении лечения после 16 недель ответ может улучшиться. Атопический дерматит Рекомендуемая доза упадацитиниба составляет 15 мг или 30 мг один раз в сутки в зависимости от клинической картины в каждом отдельном случае. · Доза 15 мг рекомендуется пациентам с высоким риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiovascular events (MACE)) и злокачественных новообразований (см. раздел «Особенности применения»). · Доза 30 мг один раз в сутки может быть целесообразной для пациентов с тяжёлой формой заболевания без высокого риска ВТЭ, MACE и злокачественных новообразований (см. раздел «Особенности применения») или для пациентов, у которых отмечался неадекватный ответ при применении дозы 15 мг 1 раз в сутки. · Для детей (12 – 17 лет) с массой тела не менее 30 кг рекомендуемая доза составляет 15 мг. Если у пациента отмечался недостаточный ответ при применении 15 мг 1 раз в сутки, дозу можно увеличить до 30 мг 1 раз в сутки. Следует применять наименьшую эффективную дозу, достаточную для сохранения ответа на терапию. Для пациентов старше 65 лет рекомендуемая доза составляет 15 мг один раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Сопутствующая топическая терапия Упадацитиниб можно применять отдельно или в комбинации с топическими кортикостероидами. Топические ингибиторы кальциневрина можно наносить на чувствительные участки, такие как кожа лица, шеи, интертригинозные участки и области половых органов. В случае отсутствия терапевтического эффекта после 12 недель лечения следует рассмотреть целесообразность прекращения приёма упадацитиниба. Язвенный колит Индукция Рекомендуемая индукционная доза упадацитиниба составляет 45 мг один раз в сутки в течение 8 недель. Пациентам, у которых за 8-недельный период приёма не достигнут адекватный терапевтический ответ, можно продолжить приём упадацитиниба по 45 мг ещё в течение 8 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациентам, у которых за 16 недель не выявлено признаков терапевтического ответа, следует прекратить приём упадацитиниба. Поддерживающая терапия Рекомендуемая поддерживающая доза упадацитиниба составляет 15 мг или 30 мг один раз в сутки и определяется индивидуально: · Доза 15 мг рекомендуется пациентам с высоким риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiovascular events (MACE)) и злокачественных новообразований (см. раздел «Особенности применения»). · Доза 30 мг один раз в сутки может быть целесообразной для пациентов с тяжёлой формой заболевания или для пациентов, которым необходима индукционная терапия продолжительностью 16 недель, без высокого риска ВТЭ, MACE и злокачественных новообразований (см. раздел «Особенности применения») или для пациентов, у которых отмечался недостаточный ответ при применении дозы 15 мг раз в сутки. · Следует рассмотреть наименьшую эффективную дозу для поддерживающей терапии. Для пациентов в возрасте от 65 лет рекомендуемая доза составляет 15 мг один раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, реагирующим на лечение упадацитинибом, можно уменьшить дозу и/или прекратить применение кортикостероидов в соответствии с общепринятыми стандартами лечения. Болезнь Крона Индукционная терапия Рекомендуемая индукционная доза упадацитиниба составляет 45 мг один раз в сутки в течение 12 недель. Для пациентов, у которых не было достигнуто адекватного терапевтического эффекта после начальной 12-недельной индукции, можно рассмотреть продление периода индукции ещё на 12 недель с применением дозы 30 мг один раз в сутки. Для этих пациентов приём упадацитиниба следует прекратить, если терапевтический эффект отсутствует после 24 недель лечения. Поддерживающая терапия Рекомендуемая поддерживающая доза упадацитиниба составляет 15 мг или 30 мг один раз в сутки и определяется индивидуально: · Доза 15 мг рекомендуется пациентам с высоким риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ), серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiovascular events (MACE)) и злокачественных новообразований (см. раздел «Особенности применения»). Доза 30 мг один раз в сутки может быть целесообразна для пациентов с тяжёлой формой заболевания, не имеющих высокого риска ВТЭ, MACE и злокачественных новообразований (см. раздел «Особенности применения»), или для пациентов, у которых не был достигнут адекватный терапевтический эффект при приёме 15 мг один раз в сутки. · Следует использовать наименьшую эффективную дозу для поддержания ответа. Для пациентов в возрасте от 65 лет рекомендуемая доза составляет 15 мг один раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, отвечающим на лечение упадацитинибом, можно снизить дозу и/или прекратить применение кортикостероидов в соответствии с общепринятыми стандартами лечения. Взаимодействие с другими лекарствами Для пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона, получающих сильные ингибиторы цитохрома P450 (CYP) 3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин), рекомендуемая индукционная доза составляет 30 мг один раз в сутки, а рекомендуемая поддерживающая доза составляет 15 мг один раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Начало применения препарата Лечение не следует начинать пациентам с абсолютным количеством лимфоцитов (АКЛ) < 0,5 × 10 9 клеток/л, абсолютным количеством нейтрофилов (АКН) < 1 × 10 9 клеток/л или пациентам с уровнем гемоглобина (Hb) < 8 г/дл (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Прерывание лечения Если у пациента развивается серьёзная инфекция, лечение следует приостановить до тех пор, пока инфекция не будет взята под контроль. Прерывание лечения также может потребоваться при появлении отклонений от нормы лабораторных показателей, как описано в таблице 1. Таблица 1 Лабораторные показатели и рекомендации по их мониторингу

Лабораторный показатель | Действие | Рекомендации по мониторингу Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) | Лечение следует приостановить, если АКН составляет менее 1 × 10 9 клеток/л, а возобновить лечение можно после увеличения АКН до величины, превышающей это значение | Оценка на исходном уровне, затем – не позднее чем через 12 недель после начала лечения. Далее – в соответствии с индивидуальным ведением пациента Абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) | Лечение следует приостановить, если АКЛ составляет менее 0,5 × 10 9 клеток/л, а возобновить лечение можно после увеличения АКЛ до величины, превышающей это значение | – Уровень гемоглобина (Hb) | Лечение следует приостановить, если Hb составляет менее 8 г/дл, а возобновить лечение можно после увеличения Hb до величины, превышающей это значение | – Печеночные трансаминазы | При подозрении на медикаментозное поражение печени лечение следует временно прекратить | Оценка на исходном уровне и далее в соответствии со стандартным ведением пациентов Липиды | Пациентов необходимо лечить в соответствии с международными клиническими рекомендациями, касающимися гиперлипидемии | Оценка через 12 недель после начала лечения и при дальнейшем лечении в соответствии с международными клиническими рекомендациями, касающимися гиперлипидемии Отдельные группы пациентов | | Пациенты пожилого возраста | Ревматоидный артрит, псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит | Данные о применении пациентам в возрасте от 75 лет ограничены (см. раздел «Особенности применения»). Атопический дерматит | При атопическом дерматите пациентам в возрасте от 65 лет не рекомендуются дозы выше 15 мг 1 раз в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Язвенный колит и болезнь Крона | При язвенном колите и болезни Крона пациентам в возрасте от 65 лет не рекомендуются дозы выше 15 мг один раз в сутки для поддерживающей терапии (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения упадацитиниба пациентам в возрасте от 75 лет. Пациенты с нарушением функции почек Для пациентов с легкой или умеренной нарушением функции почек не требуется коррекция дозы. Данные о применении упадацитиниба пациентам с тяжелым нарушением функции почек ограничены (см. раздел «Фармакокинетика»). Упадацитиниб нужно применять с осторожностью пациентам с тяжелым нарушением функции почек, как указано в таблице 2. Применение упадацитиниба пациентам с терминальной стадией заболевания почек не изучали, поэтому не рекомендуется назначать его таким пациентам. Таблица 2 Рекомендуемая доза при тяжелом нарушении функции почек a Терапевтическое показание Рекомендуемая доза один раз в сутки Ревматоидный артрит, псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит, атопический дерматит 15 мг Язвенный колит, болезнь Крона Индукция: 30 мг Поддержка: 15 мг a Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 15 до < 30 мл/мин/1,73 м 2. Пациенты с нарушением функции печени Пациентам с легкой (класс A по классификации Чайлда – Пью) или умеренной (класс В по классификации Чайлда – Пью) степенью нарушения функции печени не требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Упадацитиниб не рекомендуется применять пациентам с тяжелой (класс С по классификации Чайлда – Пью) степенью нарушения функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Способ применения РИНВОК® применяют перорально один раз в сутки независимо от приема пищи в любое время суток. Таблетки следует глотать целыми, не разламывать, не измельчать и не разжевывать, чтобы назначенная доза была получена полностью. Избегайте одновременного приема препарата РИНВОК® с пищей и напитками, содержащими грейпфрукты, поскольку это может увеличить риск возникновения побочных эффектов из-за повышения количества упадацитиниба в организме. Дети Безопасность и эффективность применения препарата РИНВОК® детям в возрасте до 12 лет с атопическим дерматитом не установлены. Данные отсутствуют. Безопасность и эффективность применения препарата РИНВОК ® детям (в возрасте от 0 до 18 лет) с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, аксиальным спондилоартритом, язвенным колитом и болезнью Крона не установлены. Соответствующие данные отсутствуют. Передозировка В клинических исследованиях упадацитиниб применяли один раз в сутки в дозах до 60 мг, эквивалентных суточным значениям AUC. Побочные реакции были сопоставимы с таковыми при применении упадацитиниба в меньших дозах, и специфических признаков токсичности не было выявлено. Примерно 90 % упадацитиниба выводится из системного кровообращения в течение 24 часов после применения (в пределах диапазона доз, оцениваемых в клинических исследованиях). В случае передозировки рекомендуется наблюдать за состоянием пациента для выявления возможных признаков и симптомов побочных реакций. Пациентам, у которых возникают побочные реакции, необходимо проводить соответствующее лечение. Побочные реакции Краткое описание профиля безопасности В плацебо-контролируемых клинических исследованиях при ревматоидном артрите, псориатическом артрите и аксиальном спондилоартрите наиболее распространёнными побочными реакциями (≥ 2 % пациентов хотя бы по одному из показаний с наибольшим показателем среди представленных показаний) при приёме упадацитиниба в дозе 15 мг были инфекции верхних дыхательных путей (19,5 %), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в крови (8,6 %), повышение уровня аланинтрансаминазы (4,3 %), бронхит (3,9 %), тошнота (3,5 %), нейтропения (2,8 %), кашель (2,2 %), повышение уровня аспартаттрансаминазы (2,2 %) и гиперхолестеринемия (2,2 %). У плацебо-контролируемых клинических исследованиях при атопическом дерматите побочными реакциями, которые встречались чаще всего (≥ 2 % пациентов) при приёме упадацитиниба в дозе 15 мг или 30 мг, были инфекции верхних дыхательных путей (25,4 %), акне (15,1 %), простой герпес (8,4 %), головная боль (6,3 %), повышение уровня КФК в крови (5,5 %), кашель (3,2 %), фолликулит (3,2 %), боль в животе (2,9 %), тошнота (2,7 %), нейтропения (2,3 %), пирексия (2,1 %) и грипп (2,1 %). Наиболее частыми тяжёлыми побочными реакциями были серьёзные инфекции (см. раздел « Особенности применения »). Профиль безопасности упадацитиниба при длительном лечении в целом был схож с профилем безопасности в течение плацебо-контролируемого периода в исследованиях при различных показаниях. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях индукции и поддержки при язвенном колите и болезни Крона побочными реакциями, которые встречались чаще всего (≥ 3 % пациентов) при приёме упадацитиниба в дозе 45 мг, 30 мг или 15 мг, были инфекции верхних дыхательных путей (19,9 %), пирексия (8,7 %), повышение уровня КФК в крови (7,6 %), анемия (7,4 %), головная боль (6,6 %), акне (6,3 %), опоясывающий герпес (6,1 %), нейтропения (6,0 %), сыпь (5,2 %), пневмония (4,1 %), гиперхолестеринемия (4,0 %), бронхит (3,9 %), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (3,9 %), утомляемость (3,9 %), фолликулит (3,6 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (3,5 %), простой герпес (3,2 %) и грипп (3,2 %). Перечень побочных реакций в виде таблицы Приведённый ниже перечень побочных реакций составлен на основании данных, полученных в ходе клинических исследований и из пострегистрационных источников. Частота побочных реакций определена по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100). В таблице 3 приведены нежелательные реакции, которые регистрировались с наибольшей частотой в клинических исследованиях применения препарата РИНВОК ® для лечения ревматологических заболеваний (15 мг) и атопического дерматита (15 мг и 30 мг), язвенного колита (15 мг, 30 мг и 45 мг) или болезни Крона (15 мг, 30 мг и 45 мг). Если наблюдались существенные различия в частоте возникновения нежелательных реакций при применении препарата по разным показаниям, это указано в примечаниях к таблице. Таблица 3 Нежелательные реакции Классы систем органов Очень часто Часто Нечасто Инфекции и инвазии Инфекции верхних дыхательных путей а Бронхит a,b Опоясывающий герпес а Простой герпес а Фолликулит Грипп Инфекции мочевыводящих путей Пневмония a,h Пневмония Кандидоз полости рта Дивертикулит Сепсис Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Немеланомный рак кожи f Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Анемия а Нейтропения а Лимфопения Нарушения со стороны иммунной системы Крапивница с,g Серьезные реакции гиперчувствительности а,е Нарушения обмена веществ и питания Гиперхолестеринемия а,b Гиперлипидемия a,b Гипертриглицеридемия Нарушения со стороны нервной системы Головная боль а Головокружение Нарушения со стороны органов слуха и равновесия Вертиго а Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в животе а Тошнота Perforации желудочно-кишечного тракта i Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Акне а,c , d, g Сыпь а Общие нарушения Утомляемость Пирексия Исследования Повышение креатинфосфокиназы в крови Повышение АЛТ b Повышение АСТ b Увеличение массы тела g а Представлено как групповой термин. b В исследованиях при атопическом дерматите частота бронхита, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, повышения АЛТ и АСТ были нечастыми. c В исследованиях при ревматологических заболеваниях часто наблюдались акне и нечасто крапивница. d В исследованиях язвенного колита распространенными были случаи акне. е Серьёзные реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию и ангионевротический отёк. f Большинство из случаев – базальноклеточные и плоскоклеточные карциномы кожи. g При болезни Крона часто наблюдались акне и нечасто – крапивница и увеличение массы тела. h Пневмония часто наблюдалась при болезни Крона и нечасто – при других показаниях. i Частота основана на данных клинических исследований болезни Крона. Описание некоторых побочных реакций Ревматоидный артрит Инфекции Во время плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания, частота появления инфекций в течение 12/14 недель в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, составила 27,4 % по сравнению с 20,9 % в группе пациентов, принимавших плацебо. В исследованиях с контролем метотрексатом частота появления инфекций в течение 12/14 недель в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг составила 19,5 % по сравнению с 24,0 % в группе применения метотрексата. При долгосрочной оценке в группе применения упадацитиниба в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях III фазы (2630 пациентов) общая частота появления инфекций составила 93,7 случая на 100 пациенто-лет. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими средствами, модифицирующими течение заболевания, частота появления серьёзных инфекций в течение 12/14 недель в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, составила 1,2 % по сравнению с 0,6 % в группе применения плацебо. В исследованиях с контролем метотрексатом частота появления серьёзных инфекций в течение 12/14 недель в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг составила 0,6 % по сравнению с 0,4 % в группе применения метотрексата. При долгосрочной оценке в группе применения упадацитиниба в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях III фазы общая частота появления серьёзных инфекций составила 3,8 случая на 100 пациенто-лет. Самой частой серьёзной инфекцией была пневмония. При длительном применении упадацитиниба частота возникновения серьёзных инфекций оставалась стабильной. Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулёза) В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, частота возникновения оппортунистических инфекций в течение 12/14 недель в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, составила 0,5 % по сравнению с 0,3 % в группе пациентов, принимавших плацебо. В исследованиях с контролем метотрексатом случаев оппортунистических инфекций в течение 12/14 недель в группе монотерапии упадацитинибом в дозе 15 мг не было зарегистрировано, а в группе применения метотрексата частота таких инфекций составила 0,2 %. При долгосрочной оценке в группе применения упадацитиниба в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях III фазы общая частота возникновения оппортунистических инфекций составила 0,6 случая на 100 пациенто-лет. Долгосрочная частота возникновения опоясывающего герпеса в группе пациентов, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, во всех 5 клинических исследованиях III фазы составила 3,7 явления на 100 пациенто-лет. Большинство случаев опоясывающего герпеса поражали только один дерматом и были несерьёзными. Повышение активности трансаминаз печени В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, в течение периода до 12/14 недель частота повышения концентрации аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) до величины, в 3 раза и более превышающей верхнюю границу диапазона нормальных значений хотя бы при одном измерении, составила соответственно 2,1 % и 1,5 % в группе применения упадацитиниба в дозе 15 мг по сравнению с 1,5 % и 0,7 % в группе применения плацебо. Большинство из 22 случаев повышения концентрации трансаминаз печени были бессимптомными и транзиторными. В исследованиях с контролем метотрексатом в течение периода до 12/14 недель частота повышения концентрации АЛТ и АСТ до величины, в 3 раза и более превышавшей верхнюю границу диапазона нормальных значений хотя бы при одном измерении, составила соответственно 0,8 % и 0,4 % в группе применения упадацитиниба в дозе 15 мг по сравнению с 1,9 % и 0,9 % в группе применения метотрексата. При длительном применении, в том числе во время длительных расширенных исследований, характер и частота повышения концентрации АЛТ/АСТ не менялись. Повышение содержания липидов Применение упадацитиниба в дозе 15 мг сопровождалось повышением липидных параметров, включая общий холестерин, триглицериды, холестерин ЛПНП и холестерин ЛПВП. Соотношение ЛПНП/ЛПВП не менялось. Повышения наблюдались в течение 2−4 недель лечения и оставались стабильными при длительном применении. Ниже приведена частота изменения липидных параметров до величин, превышавших определённые границы хотя бы один раз в течение 12/14 недель (включая пациентов с одним случаем повышения), во время контролируемых исследований у пациентов, у которых исходные значения соответствующих параметров были ниже определённых границ: · общий уровень холестерина ≥ 5,17 ммоль/л (200 мг/дл): 62 % против 31 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 15 мг и плацебо; · холестерин ЛПНП ≥ 3,36 ммоль/л (130 мг/дл): 42 % против 19 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 15 мг и плацебо; · холестерин ЛПВП ≥ 1,03 ммоль/л (40 мг/дл): 89 % против 61 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 15 мг и плацебо; · триглицериды ≥ 2,26 ммоль/л (200 мг/дл): 25 % против 15 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 15 мг и плацебо. Креатинфосфокиназа В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, в период до 12/14 недель отмечались случаи повышения концентрации креатинфосфокиназы (КФК). Частота повышения КФК до величин, более чем в 5 раз превышающих верхнюю границу диапазона нормальных значений, в течение 12/14 недель составила 1,0 % и 0,3 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 15 мг и плацебо. Большинство случаев повышения более чем в 5 раз были транзиторными и не требовали приостановки лечения. Средняя величина КФК увеличивалась через 4 недели лечения и в течение 12 недель повышалась на 60 Ед./л, после чего оставалась на стабильно повышенном уровне, включая период лечения во время удлиненной части исследования.

Нейтропения В плацебо-контролируемых исследованиях, в которых пациенты получали базисную терапию противоревматическими препаратами, модифицирующими течение заболевания, в течение 12/14 недель частота уменьшения количества нейтрофилов ниже 1 × 10 9 клеток/л по крайней мере при одном измерении составила 1,1 % и < 0,1 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 15 мг и плацебо. В клинических исследованиях лечение приостанавливали при абсолютном количестве нейтрофилов < 1 × 10 9 клеток/л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Среднее количество нейтрофилов уменьшалось в течение 4−8 недель. Такое уменьшение количества нейтрофилов оставалось стабильным, и количество нейтрофилов оставалось меньше по сравнению с исходной величиной в течение всего периода лечения, включая лечение во время удлиненной части исследования.

Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) Плацебо-контролируемые исследования: не было сообщений о случаях перфораций ЖКТ (согласно медицинским отчетам) у пациентов, принимавших плацебо или РИНВОК® в дозе 15 мг или 30 мг. Исследования с контролем метотрексатом: не сообщалось о случаях перфораций ЖКТ в группе пациентов, принимавших метотрексат и РИНВОК® в дозе 15 мг в течение 12 или 14 недель. Два случая перфораций ЖКТ наблюдались в группе пациентов, принимавших РИНВОК® в дозе 30 мг. Результаты 12-месячного исследования: сообщалось о случаях перфораций ЖКТ у одного пациента, принимавшего РИНВОК® в дозе 15 мг, и у 4 пациентов, принимавших РИНВОК® в дозе 30 мг.

Псориатический артрит

Профиль безопасности у пациентов с активным псориатическим артритом, принимавших упадацитиниб в дозе 15 мг, в целом соответствовал профилю безопасности у пациентов с ревматоидным артритом. У пациентов, принимавших упадацитиниб в комбинации с метотрексатом, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию, отмечалась более высокая частота появления серьезных инфекций (2,6 случая на 100 пациенто-лет и 1,3 случая на 100 пациенто-лет соответственно) и более высокая частота повышения активности печеночных трансаминаз (повышение АЛТ 3-й степени у 1,4 % и 0,4 % соответственно).

Аксиальный спондилоартрит

Профиль безопасности у пациентов с активным аксиальным спондилоартритом при лечении упадацитинибом в дозе 15 мг в целом соответствовал профилю безопасности у пациентов с ревматоидным артритом. Новых данных о безопасности не получено.

Атопический дерматит

Инфекции

В плацебо-контролируемый период клинических исследований частота развития инфекций в течение 16 недель в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составила соответственно 39 % и 43 % по сравнению с 30 % в группе плацебо. Долгосрочная частота развития инфекций в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составила 98,5 и 109,6 случая на 100 пациенто-лет соответственно. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота развития серьезных инфекций в течение 16 недель в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составила соответственно 0,8 % и 0,4 % по сравнению с 0,6 % в группе плацебо. Долгосрочная частота развития серьёзных инфекций в группах приёма упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла 2,3 и 2,8 события на 100 пациенто-лет соответственно. Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулёза) В период плацебо-контролируемых клинических исследований все зарегистрированные оппортунистические инфекции (за исключением туберкулёза и опоясывающего герпеса) относились к герпетической экземе. Частота случаев герпетической экземы в течение 16 недель в группах приёма упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла соответственно 0,7 % и 0,8 % по сравнению с 0,4 % в группе плацебо. Долгосрочная частота развития герпетической экземы в группах приёма упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла 1,6 и 1,8 события на 100 пациенто-лет соответственно. Один случай эзофагеального кандидоза был зарегистрирован в группе приёма упадацитиниба в дозе 30 мг. Долгосрочная частота случаев опоясывающего герпеса в группах приёма упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составляла 3,5 и 5,2 события на 100 пациенто-лет соответственно. Большинство случаев опоясывающего герпеса поражали только один дерматом и были несерьёзными. Отклонения лабораторных показателей от нормы Зависимые от дозы изменения, такие как повышение уровня АЛТ и/или АСТ (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы [ВГН]), липидных параметров, уровня КФК (более чем в 5 раз выше ВГН) и нейтропения (АбсНейтр < 1 × 10 9 клеток/л), связанные с применением упадацитиниба, были аналогичны тем, что наблюдались в ходе клинических исследований при ревматологических заболеваниях. В исследованиях при атопическом дерматите наблюдалось небольшое повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) после 16 недели. На 52-й неделе среднее повышение холестерина ЛПНП от исходного уровня составляло 0,41 ммоль ммоль/л при применении упадацитиниба 15 мг и 0,56 ммоль ммоль/л при применении упадацитиниба 30 мг. Язвенный колит Общий профиль безопасности у пациентов с язвенным колитом в целом соответствовал профилю безопасности у пациентов с ревматоидным артритом. Частота появления опоясывающего герпеса была выше у пациентов, принимавших препарат в течение 16-недельного периода индукционной терапии, по сравнению с теми, у кого был 8-недельный период. Инфекции В плацебо-контролируемых клинических исследованиях индукционной терапии частота развития инфекций в течение 8 недель в группе приема упадацитиниба в дозе 45 мг составила 20,7 % по сравнению с 17,5 % в группе плацебо. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях поддерживающей терапии частота развития инфекций в течение 52 недель в группах приема упадацитиниба в дозе 15 мг и 30 мг составила соответственно 40,4 % и 44,2 % по сравнению с 38,8 % в группе плацебо. Долгосрочная частота развития инфекций в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составила 64,5 и 77,8 случая на 100 пациенто-лет соответственно. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях индукционной терапии частота развития серьёзных инфекций в течение 8 недель в группе приема упадацитиниба в дозе 45 мг и в группе плацебо составила 1,3 %. Никаких дополнительных серьёзных инфекций не наблюдалось в течение удлинённого 8-недельного периода лечения упадацитинибом в дозе 45 мг. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях поддерживающей терапии частота развития серьёзных инфекций в течение 52 недель в группах приема упадацитиниба в дозе 15 мг и 30 мг составила соответственно 3,6 % и 3,2 % по сравнению с 3,3 % в группе плацебо. Долгосрочная частота развития серьёзных инфекций в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составила 3,0 и 4,6 случая на 100 пациенто-лет соответственно. В индукционной и поддерживающей фазах чаще всего сообщалось о таких случаях серьёзной инфекции, как пневмония, связанная с COVID 19. Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулёза)

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях индукционной терапии в течение 8 недель частота возникновения оппортунистических инфекций (за исключением туберкулёза и опоясывающего герпеса) в группе приёма упадацитиниба в дозе 45 мг составила 0,4 % по сравнению с 0,3 % в группе плацебо. Никаких дополнительных оппортунистических инфекций (за исключением туберкулёза и опоясывающего герпеса) не наблюдалось в течение продлённого 8-недельного периода лечения упадацитинибом в дозе 45 мг. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях поддерживающей терапии в течение 52 недель частота возникновения оппортунистической инфекции (за исключением туберкулёза и опоясывающего герпеса) в группе приёма упадацитиниба в дозе 15 мг и 30 мг составила соответственно 0,8 % и 0,8 % по сравнению с 0,8 % в группе плацебо. Долгосрочная частота развития оппортунистической инфекции (за исключением туберкулёза и опоясывающего герпеса) в группе приёма упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составила 0,3 и 0,6 случая на 100 пациенто-лет соответственно. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях индукционной терапии в течение 8 недель частота возникновения опоясывающего герпеса в группе приёма упадацитиниба в дозе 45 мг составила 0,6 % по сравнению с 0 % в группе плацебо. Частота возникновения опоясывающего герпеса составила 3,9 % за 16-недельный период лечения упадацитинибом в дозе 45 мг. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях поддерживающей терапии в течение 52 недель частота возникновения опоясывающего герпеса в группе приёма упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составила соответственно 4,8 % и 5,6 % по сравнению с 0 % в группе плацебо. Долгосрочная частота развития опоясывающего герпеса в группах приёма упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составила 4,5 и 7,2 случая на 100 пациенто-лет соответственно. Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

В течение плацебо-контролируемого поддерживающего периода терапии сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта у 1 пациента, получавшего плацебо (1,5 на 100 пациенто-лет), и об отсутствии случаев перфорации ЖКТ у пациентов, получавших лечение упадацитинибом в дозе 15 мг или 30 мг. В долгосрочном расширенном исследовании 1 пациент, получавший упадацитиниб в дозе 15 мг (0,1 на 100 пациенто-лет), и 1 пациент, получавший упадацитиниб в дозе 30 мг (< 0,1 на 100 пациенто-лет), сообщили о случаях перфорации ЖКТ.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии отклонения лабораторных показателей, а именно повышение уровня АЛТ и/или АСТ (более чем в 3 раза от ВГН), уровня КФК (более чем в 5 раз от ВГН) и нейтропения (АЧН < 1 × 109 клеток/л), ассоциированные с применением упадацитиниба, в целом были аналогичны тем, что наблюдались в ходе клинических исследований при ревматологических заболеваниях и атопическом дерматите. Дозозависимые изменения этих лабораторных показателей связаны с приемом упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях индукционной терапии продолжительностью до 8 недель наблюдалось снижение числа лимфоцитов ниже 0,5 × 10 9 клеток/л по меньшей мере в одном исследовании у 2,0 % и 0,8 % пациентов в группе приема упадацитиниба в дозе 45 мг и в группе плацебо соответственно. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях поддерживающей терапии продолжительностью до 52 недель наблюдалось снижение числа лимфоцитов ниже 0,5 × 10 9 клеток/л по меньшей мере в одном исследовании у 1,6 %, 1,2 % и 0,8 % пациентов в группах приема упадацитиниба в дозе 15 мг, 30 мг и плацебо соответственно. В ходе клинических исследований терапию прерывали в случае снижения показателя АЛК до уровня < 0,5 × 10 9 клеток/л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Протягом терапии упадацитинибом значимых изменений среднего показателя количества лимфоцитов со временем не наблюдалось. Применение упадацитиниба в дозе 45 мг сопровождалось повышением липидных параметров на 8 недели лечения, что в основном оставалось стабильным в течение более длительного лечения упадацитинибом в дозах 15 мг и 30 мг. Ниже приведена частота изменения показателей до величин, превышавших установленные пределы, по меньшей мере один раз в течение 8 недель (включая пациентов с одним случаем повышения) у пациентов, участвовавших в плацебо-контролируемом клиническом исследовании индукционной терапии, исходные значения которых были ниже установленных пределов: общий уровень холестерина ≥ 5,17 ммоль/л (200 мг/дл): 49 % против 11 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 45 мг и плацебо; холестерин ЛПНП ≥ 3,36 ммоль/л (130 мг/дл): 27 % против 9 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 45 мг и плацебо; холестерин ЛПВП ≥ 1,03 ммоль/л (40 мг/дл): 79 % против 36 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 45 мг и плацебо; триглицериды ≥ 2,26 ммоль/л (200 мг/дл): 6 % против 4 % соответственно в группах применения упадацитиниба в дозе 45 мг и плацебо. Болезнь Крона В целом профиль безопасности, наблюдавшийся у пациентов с болезнью Крона, получавших лечение упадацитинибом, соответствовал известному профилю безопасности упадацитиниба. Серьезные инфекции В плацебо-контролируемых клинических исследованиях индукционной терапии частота развития серьезных инфекций в течение 12 недель в группе приема упадацитиниба в дозе 45 мг и группе плацебо составила соответственно 1,9 % и 1,7 %. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях поддерживающей терапии частота развития серьезных инфекций в течение 52 недель в группах приема упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составила соответственно 3,2 % и 5,7 % по сравнению с 4,5 % в группе плацебо. У пациентов, у которых наблюдался ответ на индукционную терапию упадацитинибом в дозе 45 мг, долгосрочная частота развития серьёзных инфекций в группах приёма упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг составила соответственно 5,1 и 7,3 случая на 100 пациенто-лет. Серьёзными инфекциями, о которых чаще всего сообщалось в исследованиях индукционной и поддерживающей терапии, были желудочно-кишечные инфекции. Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) В течение плацебо-контролируемого периода клинического исследования индукционной терапии III фазы сообщалось о перфорации ЖКТ у 1 пациента (0,1 %), который получал лечение упадацитинибом в дозе 45 мг, и об отсутствии случаев перфорации ЖКТ в группе пациентов, принимавших плацебо, в течение 12 недель. О случаях перфорации ЖКТ сообщалось у 4 (0,4 %) из 938 пациентов, получавших лечение упадацитинибом в дозе 45 мг в течение исследования индукционной терапии. В течение долгосрочного плацебо-контролируемого периода сообщалось о перфорации ЖКТ у 1 пациента в каждой из групп: плацебо (0,7 случая на 100 пациенто-лет), упадацитиниб в дозе 15 мг (0,4 случая на 100 пациенто-лет) и упадацитиниб в дозе 30 мг (0,4 случая на 100 пациенто-лет). О случаях перфорации ЖКТ сообщалось у 3 (0,8 случая на 100 пациенто-лет) из 336 пациентов, получавших лечение упадацитинибом в дозе 30 мг при ухудшении симптомов при длительном лечении. Отклонения лабораторных показателей от нормы Во время клинических исследований индукционной и поддерживающей терапии изменения лабораторных показателей, в частности повышение уровней АЛТ и/или АСТ (в 3 раза и более от верхней границы нормы [ВГН]), изменения значений КФК (превышение ВГН в 5 раз и более), нейтропения (АБН < 1 × 10 9 клеток/л) и липидных параметров, связанные с лечением упадацитинибом, в целом были аналогичны тем, что наблюдались во время клинических исследований терапии ревматологических заболеваний, атопического дерматита и язвенного колита. Наблюдались дозозависимые изменения этих лабораторных показателей, связанные с лечением упадацитинибом в дозах 15 мг и 30 мг. В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии, продолжавшихся до 12 недель, снижение количества лимфоцитов ниже 0,5 × 10 9 клеток/л хотя бы в одном измерении наблюдалось у 2,2 % и 2,0 % пациентов в группе приёма упадацитиниба в дозе 45 мг и в группе плацебо соответственно. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии, продолжавшемся до 52 недель, снижение количества лимфоцитов ниже 0,5 × 10 9 клеток/л хотя бы в одном измерении наблюдалось у 4,6 %, 5,2 % и 1,8 % пациентов в группах приёма упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг и в группе плацебо соответственно. В клинических исследованиях лечение прекращалось в ответ на достижение значения АЛК < 0,5 × 10 9 клеток/л (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время лечения упадацитинибом не наблюдалось заметных изменений средних значений количества лимфоцитов. В плацебо-контролируемых исследованиях индукционной терапии, продолжавшихся до 12 недель, снижение концентрации гемоглобина до показателя ниже 8 г/дл (80 г/л) хотя бы в одном измерении наблюдалось у 2,7 % и 1,4 % пациентов в группе приёма упадацитиниба в дозе 45 мг и в группе плацебо соответственно. В плацебо-контролируемом исследовании поддерживающей терапии, продолжавшемся до 52 недель, снижение уровня гемоглобина до показателя ниже 8 г/дл (80 г/л) хотя бы в одном измерении наблюдалось у 1,4 %, 4,4 % и 2,8 % пациентов в группах приёма упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг и в группе плацебо соответственно. В клинических исследованиях лечение прекращалось в ответ на достижение концентрации гемоглобина < 8 г/дл (80 г/л) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время лечения упадацитинибом не наблюдалось заметных изменений средних уровней гемоглобина. Пациенты пожилого возраста Данные о пациентах с атопическим дерматитом, язвенным колитом и болезнью Крона в возрасте от 65 лет ограничены, они свидетельствуют о более высокой общей частоте возникновения побочных реакций при приёме упадацитиниба в дозе 30 мг по сравнению с дозой 15 мг во время поддерживающей терапии (см. раздел «Особенности применения»). Дети Для участия в глобальных исследованиях III фазы (n = 343) и дополнительных исследованиях с участием детей в возрасте 12–17 лет (n = 198) было привлечено всего 541 ребёнка в возрасте 12–17 лет с атопическим дерматитом, 264 из которых принимали препарат в дозе 15 мг, а 265 – в дозе 30 мг. Профиль безопасности применения упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг у детей в возрасте 12–17 лет был схож с профилем безопасности у взрослых. При длительном применении побочная реакция в виде папиллом на коже была зарегистрирована у 3,4 % и 6,8 % пациентов в возрасте 12–17 лет с атопическим дерматитом в группах применения упадацитиниба в дозах 15 мг и 30 мг соответственно. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.uа. Срок годности 2 лет. Условия хранения Не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги в недоступном для детей месте. Упаковка № 28: по 7 таблеток в блистере, по 4 блистеров в картонной коробке. Категория отпуска По рецепту. Производитель Выпуск серии. Эбботт С.р.л., Италия. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности С.Р. 148 Понтина Км 52, СНС - Камповерде ди Априлиа (лок. Априлиа) - 04011 Априлиа (ЛТ), Италия.