Ріксубіс 500 МЕ, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РИКСУБИС (RIXUBIS)

действующее вещество: нонаког гамма*; 1 флакон содержит: 250 МО** нонакога гамма, рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX (рДНК), соответствующего концентрации 50 МО/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя; 500 МО** нонакога гамма, рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX (рДНК), соответствующего концентрации 100 МО/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя; 1000 МО** нонакога гамма, рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX (рДНК), соответствующего концентрации 200 МО/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя; 2000 МО** нонакога гамма, рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX (рДНК), соответствующего концентрации 400 МО/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя; 3000 МО** нонакога гамма, рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX (рДНК), соответствующего концентрации 600 МО/мл после восстановления препарата 5 мл растворителя. вспомогательные вещества: L-гистидин, натрия хлорид, кальция хлорид, маннитол, сахароза, полисорбат 80. 1 флакон с растворителем содержит: воды для инъекций – 5 мл. _________________________________________________________________________ * Нонаког гамма (рекомбинантный фактор свёртывания крови IX (рДНК)) – это очищенный одноцепочечный гликопротеин, содержащий 415 аминокислот. Он производится с применением технологий рекомбинантных ДНК на линии клеток яичника китайского хомячка. ** Активность (МЕ) определяется методом одностадийного анализа факторов свёртывания крови согласно Европейской фармакопее. Специфическая активность препарата РИКСУБИС составляет приблизительно 200 – 390 МО/мг белка.

Порошок и растворитель для раствора для инъекций. Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета; растворитель — прозрачный и бесцветный раствор.

Антигеморрагические средства. Фактор коагуляции крови IX. Код АТХ В02В D04.

Механизм действия Препарат РИКСУБИС содержит рекомбинантный фактор свёртывания крови IX (нонаког гамма). Фактор IX представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой приблизительно 68 000 дальтон. Он является витамин К-зависимым фактором свёртывания крови и образуется в печени. Фактор IX активируется при участии фактора XIa во внутренней системе коагуляции и комплекса фактора VII/тканевого фактора во внешней системе коагуляции. Активированный фактор IX вместе с активированным фактором VIII активирует фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, в результате чего образуется тромб.

Фармакодинамика

Гемофилия B является связанной с полом врождённой патологией системы свёртывания крови, возникающей вследствие сниженных уровней фактора IX и вызывающей профузное кровотечение в суставы, мышцы или внутренние органы спонтанно или в результате случайной или хирургической травмы. Заместительная терапия позволяет повысить уровень фактора IX в плазме крови и, таким образом, обеспечивает временную коррекцию дефицита фактора и снижает склонность к развитию кровотечений.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика и контроль кровотечения у пациентов в возрасте от 12 лет, ранее получавших лечение

Эффективность препарата РИКСУБИС оценивали в рамках неконтролируемой части комбинированного исследования открытого типа фазы 1/3, в ходе которого 73 пациентов в возрасте 12 – 59 лет, ранее проходивших лечение, получали препарат РИКСУБИС для профилактики и/или для лечения эпизодов кровотечения «по необходимости». Все пациенты имели тяжёлую форму (уровень фактора IX < 1%) или умеренно тяжёлую форму (уровень фактора IX < 2%) гемофилии B. Из них 59 человек получали препарат РИКСУБИС для профилактики. Данные, полученные у 56 пациентов, которым вводили препарат РИКСУБИС как минимум в течение 3 месяцев, были включены в массив данных, предназначенных для оценки эффективности профилактики. Ещё 14 пациентов получали препарат РИКСУБИС только для лечения эпизодов кровотечения. Пациенты когорты лечения «по необходимости» должны были иметь не менее 12 документально подтверждённых эпизодов кровотечения, требовавших лечения, в течение 12 месяцев перед включением в исследование. Средняя продолжительность лечения пациентов когорты лечения «по необходимости» составила 3,5 ± 1,00 месяца (медиана 3,4; диапазон от 1,2 до 5,1 месяца), средняя общая частота случаев кровотечения за год (англ. annualised bleeding rate (ABR)) составила 33,9 ± 17,37 с медианой 27,0 и диапазоном от 12,9 до 73,1. Медиана ABR при профилактике с применением препарата РИКСУБИС для всех кровотечений составила 2,0, для спонтанных кровотечений – 0,0 и для кровотечений в суставы – 0,0. У 24 пациентов (42,9 %) кровотечений не было. Всего 249 эпизодов кровотечения были купированы с применением препарата РИКСУБИС, 197 из которых были кровотечением в суставы и 52 – кровотечением вне суставов (в мягкие ткани, мышцы, полость тела, внутричерепное пространство и другие). Из общего числа 249 эпизодов кровотечения 163 кровотечений были умеренной степени тяжести, 71 – незначительными и 15 – серьёзными. Лечение проводилось с учётом индивидуальных особенностей каждого отдельного пациента, с учётом степени тяжести, причины и локализации кровотечения. Большинство (211 эпизодов; 84,7 %) из 249 эпизодов кровотечения купировались 1–2 инфузиями. Гемостатическая эффективность по остановке кровотечения оценивалась как отличная или высокая в 96 % всех пролеченных эпизодов кровотечения.

Профилактика и контроль кровотечения у пациентов в возрасте до 12 лет, ранее получавших лечение

Эффективность препарата РИКСУБИС оценивалась в рамках комбинированного исследования фазы 2/3, в ходе которого всего 23 пациентов мужского пола в возрасте 1,8–11,8 года (медиана возраста: 7,10 года), ранее проходивших лечение, из них 11 пациентов в возрасте до 6 лет, получали препарат РИКСУБИС для профилактики и контроля эпизодов кровотечения. Все пациенты имели тяжёлую (уровень фактора IX < 1 %) или умеренно тяжёлую (уровень фактора IX < 2 %) форму гемофилии B. Все 23 пациентов получали профилактическое лечение препаратом РИКСУБИС не менее 3 месяцев и были включены в анализ для оценки эффективности профилактики. Медиана ABR составила 2,0, для спонтанных кровотечений – 0,0 и для кровотечений в суставы – 0,0. У девяти пациентов (39,1 %) кровотечений не было. Всего 26 эпизодов кровотечения были купированы препаратом РИКСУБИС, 23 из которых явились следствием травмы, 2 – спонтанными и 1 – неизвестного происхождения. 19 кровотечений были вне суставов (в мягких тканях, мышцах, полости тела, внутричерепном пространстве и другие) и 7 – кровотечениями в суставы, один из которых был кровотечением в целевой сустав. Из всех 26 эпизодов кровотечения 15 эпизодов были незначительными, 9 – умеренной тяжести и 2 – серьёзными. Лечение проводилось с учётом индивидуальных особенностей каждого отдельного пациента, с учётом степени тяжести, причины и локализации кровотечения. Большинство (23; 88,5 %) получили лечение 1–2 инфузиями. Гемостатическая эффективность по остановке кровотечения оценивалась как отличная или высокая в 96,2 % всех пролеченных эпизодов кровотечения.

Периоперационное лечение

Безопасность и эффективность применения препарата РИКСУБИС в условиях периоперационного лечения оценивались в рамках многоцентрового проспективного открытого неконтролируемого исследования фазы 3 с участием мужчин с тяжёлой и умеренной гемофилией B, ранее получавших лечение. Анализ эффективности по протоколу охватывает 37 хирургических операций, включавших крупные и мелкие хирургические вмешательства, стоматологическое вмешательство или иное хирургическое инвазивное вмешательство, проведённых у 27 пациентов в возрасте от 17 до 57 лет. Двадцать операций были серьёзными, включая 13 ортопедических вмешательств и 3 стоматологических хирургических вмешательств. 17 операций, включая 10 процедур по удалению зубов, считались незначительными. Пациенты, которым проводились крупные операционные вмешательства, должны были пройти оценку фармакокинетики (ФК). Все пациенты получали дозу с учётом последних данных поэтапного прироста восстановления уровня активности фактора IX. Рекомендуемая начальная доза препарата РИКСУБИС должна была обеспечить сохранение активности фактора IX в течение операции на уровне 80–100 % при проведении крупных хирургических вмешательств и на уровне 30–60 % при проведении малых операций. Препарат РИКСУБИС вводили путём болюсной инфузии. В течение всего периода исследования обеспечивалась поддержка гемостаза.

Фармакокинетика

Пациенты в возрасте от 12 лет, ранее получавшие лечение

Рандомизированное слепое контролируемое перекрёстное исследование фармакокинетики препарата РИКСУБИС и препарата сравнения было проведено с участием мужчин в состоянии без кровотечения (в возрасте от 15 лет) в рамках центрального комбинированного исследования фазы 1/3. Пациенты получали тот или иной препарат в виде однократной внутривенной инфузии. Средняя (± стандартное отклонение) и медианная доза препарата РИКСУБИС в массиве данных анализа по протоколу (n = 25) составили соответственно 74,69 ± 2,37 и 74,25 МО/кг с диапазоном от 71,27 до 79,38 МО/кг. Фармакокинетические параметры рассчитывались на основе показателей измерения активности фактора IX в пробах крови, полученных в течение периода до 72 часов после каждой инфузии. Оценка фармакокинетики препарата РИКСУБИС была повторена в ходе открытого неконтролируемого исследования с участием мужчин, принимавших участие в первоначальном перекрёстном исследовании ФК препарата и получавших профилактику препаратом РИКСУБИС в течение 26 ± 1 недель (среднее ± стандартное отклонение) с суммарным периодом применения препарата РИКСУБИС не менее 30 дней. Диапазон доз препарата РИКСУБИС, применённых в ходе повторного исследования фармакокинетики, составил от 64,48 до 79,18 МО/кг (n = 23). В таблице 1 приведены фармакокинетические параметры у всех пациентов, данные которых можно было оценить (анализ по протоколу).

Таблица 1

Параметр | РИКСУБИС Первоначальное перекрёстное исследование (N = 25) | РИКСУБИС Повторная оценка (N = 23) AUC 0-72 ч (МЕ • ч/дл) а Среднее ± стандартное отклонение (СО) Медиана (диапазон) | 1067,81 ± 238,42 1108,35 (696,07 – 1571,16) | 1156,15 ± 259,44 1170,26 (753,85 – 1626,81) Прирост восстановления уровня активности при С max (МЕ/дл : МЕ/кг) b Среднее ± СО Медиана (диапазон) | 0,87 ± 0,22 0,88 (0,53 – 1,35) | 0,95 ± 0,25 0,93 (0,52 – 1,38) Период полувыведения (ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон) | 26,70 ± 9,55 24,58 (15,83 – 52,34) | 25,36 ± 6,86 24,59 (16,24-42,20) С max (МЕ/дл) Среднее ± СО Медиана (диапазон) | 66,22 ± 15,80 68,10 (41,70 – 100,30) | 72,75 ± 19,73 72,40 (38,50 – 106,30) Среднее время удержания в организме (ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон) | 30,82 ± 7,26 28,93 (22,25 – 47,78) | 29,88 ± 4,16 29,04 (21,32 – 37,52) V ss c (дл/кг) Среднее ± СО Медиана (диапазон) | 2,02 ± 0,77 1,72 (1,10 – 3,94) | 1,79 ± 0,45 1,74 (1,12 – 2,72) Клиренс (дл/кг•ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон) | 0,0644 ± 0,0133 0,0622 (0,0426 – 0,0912) | 0,0602 ± 0,0146 0,0576 (0,0413 – 0,0945)

а Площадь под кривой «концентрация в плазме – время» через 0 – 72 часа после инфузии. b Рассчитано как показатель (С max фактора IX перед началом лечения), делённый на дозу в единицах МЕ/кг, где С max – максимальный показатель измерения активности фактора IX после инфузии. c Объём распределения в стабильном состоянии.

Поэтапный прирост восстановления уровня активности фактора IX через 30 минут после инфузии определяли для всех пациентов, включённых в комбинированное исследование фазы 1/3, на 1-й день лечения, на визитах к врачу на 5-й, 13-й и 26-й неделе и в момент завершения исследования или прекращения участия в исследовании, если он не совпадает со временем посещения врача на 26-й неделе. Полученные данные свидетельствуют, что поэтапный прирост восстановления уровня активности в течение всего времени является стабильным (см. таблицу 2).

Таблица 2

Показатель | 1-й день лечения (N = 73) | 5-я неделя (N = 71) | 13-я неделя (N = 68) | 26-я неделя (N = 55) | День завершения/ прекращения исследования b (N = 23) Прирост восстановления активности через 30 мин после инфузии (МЕ/дл : МЕ/кг) а Среднее ± СО Медиана (диапазон) | 0,79 ± 0,20 0,78 (0,26 – 1,35) | 0,83 ± 0,21 0,79 (0,46 – 1,48) | 0,85 ± 0,25 0,83 (0,14 – 1,47) | 0,89 ± 0,12 0,88 (0,52 – 1,29) | 0,87 ± 0,20 0,89 (0,52 – 1,32)

а Рассчитано как показатель (С 30 мин фактора IX перед началом лечения), делённый на дозу в единицах МЕ/кг, где С 30 мин – показатель измерения активности фактора IX через 30 минут после инфузии. b Если не совпадает со временем визита на 26-й неделе.

Педиатрическая популяция (ранее получавшие лечение, в возрасте до 12 лет)

В рамках комбинированного исследования фазы 2/3 у 23 педиатрических пациентов мужского пола в состоянии без кровотечения была проведена первоначальная оценка фармакокинетики препарата РИКСУБИС. Чтобы снизить дискомфорт от частого отбора проб крови у каждого отдельного пациента, их рандомизировали в две группы с различной последовательностью отбора проб крови. Средняя доза (± стандартное отклонение) и медиана дозы препарата РИКСУБИС в полном массиве данных анализа (n = 23) составили соответственно 75,50 ± 3,016 и 75,25 МО/кг с диапазоном от 70,0 до 83,6 МО/кг. Фармакокинетические параметры рассчитывались на основе показателей измерения активности фактора IX в пробах крови, полученных в течение периода до 72 часов после инфузии. В таблице 3 приведены фармакокинетические параметры для всех пациентов (полный массив данных анализа).

Таблица 3

Параметр | До 6 лет (N = 11) | От 6 до 12 лет (N = 12) | Все (N = 23) AUC inf (МЕ • ч/дл) а Среднее ± СО Медиана (диапазон) | 723,7 ± 119,00 717,2 (488 – 947) | 886,0 ± 133,66 863,7 (730 – 1138) | 808,4 ± 149,14 802,9 (488 – 1138) Период полувыведения (ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон) | 27,67 ± 2,66 27,28 (24,0 – 32,2) | 23,15 ± 1,58 22,65 (21,8 – 27,4) | 25,31 ± 3,13 24,48 (21,8 – 32,2) Среднее время удержания в организме (ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон) | 30,62 ± 3,27 30,08 (26,2 – 36,2) | 25,31 ± 1,83 24,74 (23,7 – 30,3) | 27,85 ± 3,73 26,77 (23,7 – 36,2) V ss b (дл/кг) Среднее ± СО Медиана (диапазон) | 3,22 ± 0,52 3,16 (2,65 – 4,42) | 2,21 ± 0,32 2,185 (1,70 – 2,70) | 2,7 ± 0,67 2,69 (1,70 – 4,42) Клиренс (дл/кг • ч) Среднее ± СО Медиана (диапазон) | 0,1058 ± 0,01650 0,1050 (0,081 – 0,144) | 0,0874 ± 0,01213 0,0863 (0,069 – 0,108) | 0,0962 ± 0,01689 0,0935 (0,069 – 0,144)

а Площадь под кривой «концентрация в плазме – время» с 0 часов до бесконечности. b Объём распределения в стабильном состоянии.

Поэтапный прирост восстановления уровня активности фактора IX через 30 минут после инфузии определяли у всех пациентов, включённых в комбинированное исследование фазы 2/3, при оценке начальных фармакокинетических параметров (на 1-й день лечения), в день визитов к врачу на 5-й, 13-й и 26-й неделе и в момент завершения исследования или прекращения участия в исследовании, если он не совпадает со временем визита к врачу на 26-й неделе. Полученные данные свидетельствуют, что поэтапный прирост восстановления активности в течение всего времени является стабильным во всех возрастных группах педиатрических пациентов (см. ниже таблицы 4, 5, 6).

Таблица 4

Поэтапный прирост восстановления активности при применении препарата РИКСУБИС через 30 минут после инфузии у педиатрических пациентов обеих возрастных групп

Прирост восстановления активности через 30 мин после инфузии | ФК (1-й день лечения) Все (N = 22) | 5-я неделя Все (N = 23) | 13-я неделя Все (N = 21) | 26-я неделя Все (N = 21) (МЕ/дл : МЕ/кг) а Среднее ± СО Медиана (диапазон) | 0,67 ± 0,16 0,69 (0,31 – 1,00) | 0,68 ± 0,12 0,66 (0,48 – 0,92) | 0,71 ± 0,13 0,66 (0,51 – 1,00) | 0,72 ± 0,15 0,734 (0,51 – 1,01)

а Рассчитано как показатель (С 30 мин фактора IX перед началом лечения), делённый на дозу в единицах МЕ/кг, где С 30 мин – показатель измерения активности фактора IX через 30 минут после инфузии.

Таблица 5

Поэтапный прирост восстановления активности при применении препарата РИКСУБИС через 30 минут после инфузии у педиатрических пациентов в возрасте до 6 лет

Прирост восстановления активности через 30 мин после инфузии | ФК (1-й день лечения) Все (N = 10) | 5-я неделя, Все (N = 11) | 13-я неделя, Все (N = 10) | 26-я неделя, Все (N = 10) (МЕ/дл : МЕ/кг) а Среднее ± СО Медиана (диапазон) | 0,59 ± 0,13 0,59 (0,31 – 0,75) | 0,63 ± 0,10 0,6 (0,49 – 0,80) | 0,68 ± 0,12 0,66 (0,51 – 0,84) | 0,65 ± 0,13 0,61 (0,51 – 0,84)

а Рассчитано как показатель (С 30 мин фактора IX перед началом лечения), делённый на дозу в единицах МЕ/кг, где С 30 мин – показатель измерения активности фактора IX через 30 минут после инфузии.

Таблица 6

Поэтапный прирост восстановления активности при применении препарата РИКСУБИС через 30 минут после инфузии у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 12 лет

Прирост восстановления активности через 30 мин после инфузии | ФК (1-й день лечения) Все (N = 12) | 5-я неделя, Все (N = 12) | 13-я неделя, Все (N = 11) | 26-я неделя, Все (N = 11) (МЕ/дл : МЕ/кг) а Среднее ± СО Медиана (диапазон) | 0,73 ± 0,16 0,71 (0,51 – 1,00) | 0,73 ± 0,13 0,70 (0,48 – 0,92) | 0,73 ± 0,14 0,70 (0,54 – 1,00) | 0,8 ± 0,14 0,78 (0,56 – 1,01)

а Рассчитано как показатель (С 30 мин фактора IX перед началом лечения), делённый на дозу в единицах МЕ/кг, где С 30 мин – показатель измерения активности фактора IX через 30 минут после инфузии.

Клинические характеристики.

Для лечения и профилактики кровотечений у пациентов с гемофилией В (врождённый дефицит фактора IX). Препарат РИКСУБИС показан пациентам всех возрастных категорий.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, указанному в разделе «Состав». Известная аллергическая реакция на белки хомяка.

Взаимодействие лекарственных средств на основе рекомбинантного фактора свёртывания крови человека IX с другими лекарственными средствами не сообщалось.

Отслеживание Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко указывать название и номер серии примененного препарата, например, в своем дневнике.

Повышенная чувствительность Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности аллергической природы при применении препарата РИКСУБИС. Лекарственное средство содержит остаточное количество белков хомяка. При возникновении симптомов повышенной чувствительности пациентам или лицам, которые ухаживают за ними, следует рекомендовать немедленно прекратить применение лекарственного средства и обратиться к своему врачу. Пациентов необходимо ознакомить с ранними симптомами реакции повышенной чувствительности, включая крапивницу, генерализованную крапивницу, стеснение в груди, свистящее дыхание, гипотонию и анафилаксию. Риск является наибольшим на ранних этапах применения концентратов фактора IX у пациентов, которые ранее не проходили лечение, особенно у пациентов с высоким риском генных мутаций. В публикациях сообщалось о связи между появлением ингибитора фактора IX и аллергическими реакциями, особенно у пациентов с высоким риском генных мутаций. Учитывая это, пациентов с аллергическими реакциями необходимо проверять на наличие такого ингибитора. В случае возникновения шока необходимо оказать стандартную противошоковую медицинскую помощь.

Ингибиторы После повторного лечения лекарственными средствами на основе фактора свертывания крови человека IX (рДНК) пациентов необходимо обследовать на возникновение у них нейтрализующих антител (ингибиторов), количество которых нужно определять в единицах Бетесда (БЕ) путем использования соответствующего метода биологического анализа. В публикациях сообщалось о наличии связи между появлением ингибитора фактора IX и аллергическими реакциями. Учитывая это, пациентов с аллергическими реакциями необходимо проверять на наличие такого ингибитора. Пациенты, у которых появились ингибиторы фактора IX, имеют повышенный риск развития анафилаксии при повторном лечении фактором IX. В связи с риском развития аллергических реакций при применении концентратов фактора IX начальное применение фактора IX должно, по усмотрению лечащего врача, проводиться под медицинским наблюдением, что позволяет обеспечить оказание надлежащей медицинской помощи в случае возникновения аллергических реакций.

Нефротический синдром После стимулирования индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией В, у которых были выявлены ингибиторы фактора IX, были зарегистрированы случаи развития нефротического синдрома.

Тромбоэмболия Ввиду потенциального риска возникновения тромботических осложнений необходимо введение клинического наблюдения для выявления ранних признаков тромботической и истощающей коагулопатии путем соответствующего биологического анализа при применении данного препарата пациентам с заболеванием печени, пациентам после операций, новорожденным или пациентам с риском развития тромботических явлений или синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома). В каждом из таких случаев необходимо учитывать преимущества от лечения препаратом РИКСУБИС, взвешивая их на фоне риска возникновения таких осложнений.

Сердечно-сосудистые заболевания У пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями заместительная терапия с применением фактора IX может привести к повышению риска развития сердечно-сосудистой патологии.

Осложнения, связанные с применением катетера В случае необходимости применения центрального венозного устройства (ЦВУ) следует учитывать возможность возникновения осложнений, связанных с применением ЦВУ, включая локальные инфекции, бактериемию и тромбоз в месте катетеризации.

Соображения, связанные с наличием вспомогательных веществ После восстановления данное лекарственное средство содержит менее чем 1 ммоль (23 мг) натрия в одном флаконе, то есть практически не содержит натрия. В зависимости от массы тела пациента и назначенной дозировки пациенты могут получать более одного флакона препарата РИКСУБИС, что следует учитывать при соблюдении диеты с контролируемым содержанием натрия.

Пациенты пожилого возраста Пациенты в возрасте от 65 лет не привлекались к участию в клинических исследованиях применения препарата РИКСУБИС. Неизвестно, отличается ли их реакция на такое лечение от реакции более молодых пациентов. Как и для всех других пациентов, выбор дозы для лечения пациентов пожилого возраста следует осуществлять на индивидуальной основе.

Дети Приведенные выше предостережения и меры предосторожности относятся к лечению как взрослых, так и детей.

Беременность Данные о применении фактора IX беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования влияния фактора IX на репродуктивную функцию животных не проводились. Применять фактор IX во время беременности и кормления грудью следует только в случае, когда этот препарат четко показан.

Кормление грудью Данных о выведении фактора IX или его метаболитов с грудным молоком человека нет.

Фертильность Информация о влиянии фактора IX на фертильность отсутствует.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Препарат РИКСУБИС не влияет на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Лечение необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии. Контроль в ходе лечения В ходе лечения рекомендуется обеспечивать надлежащее определение уровней фактора IX в качестве ориентира при назначении дозы для применения и частоты повторных инфузий. Реакция на фактор IX у каждого отдельного пациента может быть различной, с различными показателями периода полувыведения и степени восстановления. Пациентам с низкой или избыточной массой тела может потребоваться коррекция дозы, рассчитываемой на основе массы тела. В случае серьёзных хирургических вмешательств крайне необходимо обеспечивать точный контроль в ходе заместительной терапии путём проведения анализа факторов свёртывания крови (активность фактора IX в плазме крови). Для обеспечения достижения желаемых уровней активности фактора IX в плазме крови рекомендуется проводить тщательный контроль с помощью соответствующего метода определения активности фактора IX и, при необходимости, осуществлять соответствующую коррекцию дозы и частоты повторных инфузий. При применении одностадийного метода анализа факторов свёртывания крови in vitro по показателям активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) для определения активности фактора IX в пробах крови пациентов результаты по активности фактора IX могут существенно зависеть как от вида АЧТВ-реагента, так и от стандарта сравнения, использованных для проведения анализа. Это особенно важно при смене лаборатории и/или реагентов, используемых для анализа. Дозы Величина дозы и продолжительность курса заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора IX, от локализации и степени серьёзности кровотечения, а также от клинического состояния, возраста и фармакокинетических параметров фактора IX у пациента, таких как величина прироста восстановления уровня активности фактора IX и периода полувыведения. Применяемое количество единиц фактора IX выражается в международных единицах (МЕ) в соответствии с действующим стандартом ВОЗ для лекарственных средств на основе фактора IX. Активность фактора IX в плазме крови выражается либо в процентах (относительно нормального показателя для плазмы крови человека), либо в международных единицах (в соответствии с Международным стандартом для фактора IX в плазме крови). Одна международная единица (МЕ) активности фактора IX равна показателю активности фактора IX в 1 мл нормальной плазмы крови человека. Взрослые Лечение «по необходимости» Расчёт необходимой дозы фактора IX для пациентов в возрасте от 12 лет производится на основе полученного эмпирическим путём вывода о том, что применение одной международной единицы (МЕ) фактора IX на 1 кг массы тела приводит к увеличению активности фактора IX в плазме на 0,9 МО/дл (диапазон от 0,5 до 1,4 МО/дл) или на 0,9 % нормальной активности. Необходимая доза определяется по приведённой ниже формуле. Требуемое количество единиц = масса тела (кг) × желаемый прирост уровня фактора IX (% или МЕ/дл) × обратная величина показателя зарегистрированного восстановления активности фактора IX (дл/кг) Для поэтапного прироста восстановления уровня активности на 0,9 МО/дл на 1 МО/кг доза рассчитывается по следующей формуле: Требуемое количество единиц = масса тела (кг) × желаемый прирост уровня фактора IX (% или МЕ/дл) × 1,1 дл/кг Величина дозы и частота запланированного применения всегда должны быть направлены на обеспечение клинической эффективности у каждого конкретного пациента. При наличии указанных ниже геморрагических явлений показатели активности фактора IX не должны быть ниже указанного уровня активности в плазме крови (в % от нормы или МЕ/дл) в течение соответствующего периода времени. Таблицу 7 можно использовать для определения дозы при эпизодах кровотечения и при хирургическом вмешательстве. Таблица 7 Степень тяжести кровотечения / тип хирургического вмешательства Необходимый уровень фактора IX, % или МЕ/дл Частота применения (часы) / продолжительность лечения (дни) Кровотечение Ранний гемартроз, кровоизлияния в мышцы или в полость рта 20 – 40 Повторяйте каждые 24 часов. Не менее 1 дня, до прекращения кровотечения, о чём свидетельствует отсутствие боли, или до заживления раны. Более выраженный гемартроз, кровоизлияния в мышцы или гематома 30 – 60 Повторяйте инфузию каждые 24 часов в течение 3 – 4 дней или дольше, до исчезновения боли и устранения сильного функционального нарушения. Угрожающие жизни кровотечения 60 – 100 Повторяйте инфузию каждые 8 – 24 часов до исчезновения угрозы. Хирургические операции Малые хирургические операции, включая удаление зубов 30 – 60 Каждые 24 часов, не менее 1 дня, до заживления раны. Большие хирургические операции 80 – 100 (перед операцией и после неё) Повторяйте инфузию каждые 8 – 24 часов до надлежащего заживления раны, после чего проводите лечение не менее ещё 7 дней для поддержания показателя активности фактора IX на уровне от 30 % до 60 % (МЕ/дл). Тщательный контроль хода заместительной терапии особенно важен в случае серьёзного хирургического вмешательства или угрожающего жизни кровотечения. Профилактика Для длительной профилактики кровотечений у пациентов в возрасте от 12 лет с тяжёлой формой гемофилии B, как правило, применяют дозы от 40 до 60 МО фактора IX на 1 кг массы тела с интервалом 3 – 4 дня. В некоторых случаях в зависимости от фармакокинетики, возраста, фенотипа кровотечений и степени физической активности пациента может потребоваться сократить интервалы между введениями или увеличить дозы препарата. Непрерывная инфузия Не вводить препарат РИКСУБИС путём непрерывной инфузии. Способ применения Внутривенное введение. В случае введения препарата самим пациентом или лицом, ухаживающим за пациентом, их необходимо надлежащим образом обучить выполнению данной процедуры. Препарат РИКСУБИС необходимо вводить со скоростью, обеспечивающей комфортность для пациента, максимум – до 10 мл/мин. После восстановления препарата его раствор прозрачен, бесцветен, без посторонних механических включений, с pH 6,8–7,2. Показатель осмолярности – более 240 мосмоль/кг. Для введения этого препарата необходимо использовать только пластиковые шприцы с наконечником Люэра. Препарат РИКСУБИС вводят внутривенно после восстановления порошка в прилагаемом растворителе. • Для приготовления раствора препарата используйте только тот растворитель и приспособление для восстановления препарата (БАКСДЖЕКТ II), которые содержатся в упаковке. • Для введения препарата необходимо использовать шприц с наконечником Люэра. • Не используйте приспособление БАКСДЖЕКТ II, если оно повреждено, если повреждена его стерильная система защиты или упаковка или если имеются какие-либо признаки ухудшения их состояния. Восстановление Применяйте асептические методы. 1. Если лекарственное средство хранится в холодильнике, достаньте флаконы с порошком РИКСУБИС и с растворителем из холодильника и дайте им нагреться до комнатной температуры (от 15 °C до 30 °C). 2. Тщательно вымойте руки тёплой водой с мылом. 3. Снимите колпачки с флаконов с порошком и растворителем. 4. Протрите пробки тампонами со спиртом. Расположите флаконы на ровной чистой поверхности. 5. Откройте упаковку с приспособлением БАКСДЖЕКТ II путём снятия бумажной плёнки, не касаясь внутренней поверхности приспособления (рисунок a). Не доставайте приспособление из упаковки. 6. Переверните упаковку и насадите на пробку флакона с растворителем прозрачный пластиковый штифт. Возьмите упаковку за её края и снимите упаковку с приспособления БАКСДЖЕКТ II (рисунок b). Не снимайте с приспособления БАКСДЖЕКТ II колпачок синего цвета. 7. Теперь, когда приспособление БАКСДЖЕКТ II присоединено к флакону с растворителем, переверните систему таким образом, чтобы флакон с растворителем оказался над приспособлением. Насадите белый пластиковый штифт на пробку флакона с препаратом РИКСУБИС. Под вакуумом растворитель поступит во флакон, содержащий препарат РИКСУБИС (рисунок c). 8. Аккуратно перемешайте до полного растворения порошка. Препарат растворяется быстро (в течение 2-х минут). Убедитесь в том, что РИКСУБИС полностью растворился, в противном случае не весь восстановленный препарат пройдёт через фильтр приспособления. Перед применением восстановленные лекарственные средства необходимо визуально осмотреть на предмет твёрдых частиц и изменения окраски. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Не используйте растворы, которые помутнели или содержат осадок. Рисунок а Рисунок b Рисунок с Не охлаждайте препарат после восстановления. Используйте его немедленно после приготовления. Применение Применяйте асептические методы. 1. Снимите колпачок синего цвета с приспособления БАКСДЖЕКТ II. Позаботьтесь о том, чтобы не втянуть воздух в шприц. Присоедините шприц к приспособлению БАКСДЖЕКТ II (рисунок d). 2. Переверните систему (флакон с восстановленным раствором должен быть сверху). Заполните восстановленным раствором шприц, медленно потянув поршень назад (рисунок e). 3. Отсоедините шприц. 4. Присоедините иглу-бабочку к шприцу. Введите раствор в вену. Раствор нужно вводить медленно, со скоростью, комфортной для пациента, не быстрее чем 10 мл в минуту. Рисунок d Рисунок e Всегда при применении препарата РИКСУБИС записывайте его название и номер серии (например, в свой дневник) для того, чтобы сохранить информацию об использованных Вами лекарственных средствах. Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными правилами. Химическая и физическая стабильность разведённого, готового к использованию препарата составляет 3 часов при температуре не выше 30 °С. С микробиологической точки зрения, несмотря на то, что способ разведения исключает микробную контаминацию, следует применять лекарственное средство немедленно. Если лекарственное средство не применено немедленно, срок и условия хранения являются ответственностью потребителя. Не охлаждать. Дети Пациенты в возрасте от 12 до 17 лет Дозирование одинаково для взрослых и детей в возрасте от 12 до 17 лет. Пациенты в возрасте до 12 лет Лечение «по необходимости» Расчёт необходимой дозы фактора IX для пациентов в возрасте до 12 лет производится на основе полученного эмпирическим путём вывода о том, что применение одной международной единицы (МЕ) фактора IX на 1 кг массы тела приводит к увеличению активности фактора IX в плазме крови на 0,7 МО/дл (диапазон от 0,31 до 1,0 МО/дл) или на 0,7 % нормальной активности. Необходимая доза определяется по приведённой ниже формуле. Требуемое количество единиц = масса тела (кг) × желаемый прирост уровня фактора IX (% или МЕ/дл) × обратная величина показателя зарегистрированного восстановления активности (дл/кг) Для поэтапного прироста восстановления уровня активности на 0,7 МО/дл на 1 МО/кг доза рассчитывается по следующей формуле: Требуемое количество единиц = масса тела (кг) × желаемый прирост уровня фактора IX (% или МЕ/дл) × 1,4 дл/кг Для определения дозы при эпизодах кровотечения и хирургическом вмешательстве можно использовать ту же таблицу, что и для взрослых (см. выше таблицу 7). Профилактика Диапазон рекомендованных доз при лечении педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет составляет от 40 до 80 МО/кг с интервалом 3–4 дня. В некоторых случаях в зависимости от фармакокинетики, возраста, фенотипа кровотечений и степени физической активности пациента может потребоваться сократить интервалы между введениями или увеличить дозы препарата.

Эффекты действия более высоких, чем рекомендованные, доз препарата РИКСУБИС не описаны.

Наблюдались редкие случаи повышенной чувствительности или аллергических реакций (которые могут включать ангионевротический отек, ощущение жжения и зуд в месте инфузии, озноб, приливы крови к лицу, генерализованную крапивницу, головную боль, высыпания, гипотензию, летаргию, тошноту, состояние беспокойства, тахикардию, стеснение в груди, звон в ушах, рвоту, свистящее дыхание), которые иногда могут развиться до тяжелой формы анафилаксии (включая шок), что происходило в тесной временной связи с появлением ингибиторов фактора IX. После стимуляции индукции иммунной толерантности у пациентов с гемофилией B и с аллергическими реакциями в анамнезе, у которых присутствовали ингибиторы фактора IX, были зарегистрированы случаи нефротического синдрома. Очень редко наблюдались случаи образования антител к белкам хомяка, сопровождавшиеся возникновением реакций повышенной чувствительности. У пациентов с гемофилией B могут образовываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору IX, что проявляется недостаточной эффективностью лечения. В таких случаях рекомендуется обратиться в специализированный центр по лечению гемофилии. Применение лекарственных средств на основе фактора IX сопровождается потенциальным риском возникновения тромбоэмболических эпизодов, причем риск выше при применении препаратов низкой степени очистки. Применение препаратов фактора IX низкой степени очистки сопровождалось случаями инфаркта миокарда, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, венозного тромбоза и легочной эмболии. Применение препаратов фактора IX высокой степени очистки редко сопровождается возникновением таких побочных реакций. Перечень побочных реакций в виде таблицы. К участию в клинических исследованиях применения препарата РИКСУБИС было привлечено 99 лиц с по меньшей мере одним случаем применения препарата, сопровождавшимся возникновением в общей сложности 5 побочных реакций. Приведенная ниже таблица содержит информацию о побочных реакциях согласно классам систем и органов (КСО) по классификации MedDRA (с использованием терминов предпочтительного использования). Частота случаев побочных реакций классифицировалась по следующему принципу: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основе имеющихся данных частоту оценить невозможно). В пределах каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке снижения их тяжести. Таблица 8 Побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях и спонтанных сообщениях Класс систем и органов по классификации MedDRA Побочные реакции Частота, на одного пациента Нарушения со стороны иммунной системы Повышенная чувствительность а) Неизвестно Нарушения со стороны нервной системы Нарушения вкуса Часто Нарушения со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани Боль в конечностях Часто а) ПР (побочная реакция) объясняется ниже в разделе. Описание отдельных побочных реакций Повышенная чувствительность Реакции аллергического типа проявлялись в виде одышки, зуда, генерализованной крапивницы и высыпаний. Дети Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых. Однако данные о нелеченых пациентах отсутствуют, поскольку к участию в клинических исследованиях были привлечены только те пациенты, которые ранее проходили лечение. В связи с этим исследования иммуногенности в контексте образования ингибиторов у пациентов этой группы риска не проводились. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Ввиду отсутствия исследований по совместимости данный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами. При применении данного лекарственного средства можно использовать только пластиковые шприцы с наконечником Люера. Вследствие абсорбции фактора IX свертывания крови человека на внутренних поверхностях некоторого оборудования для инфузии дозировка препарата может быть неправильной.

По 1 флакону с порошком (по 250 МО, 500 МО, 1000 МО, 1500 МО 2000 МО или 3000 МО) в комплекте с 1 флаконом с растворителем (5 мл воды для инъекций) и по 1 приспособлению для разведения БАКСДЖЕКТ II в коробке.

К сожалению, я не могу выполнить этот запрос в таком виде: вы написали только «За рецептом», без самого текста для перевода. Пришлите, пожалуйста, фрагмент медицинской инструкции на украинском языке, который нужно перевести на русский, и я переведу его, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде.

Baxalta Belgium Manufacturing SA / Baxalta Belgium Manufacturing SA. Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности. Бульвар Рене Бранкуа 80, Лессин, 7860, Бельгия / Boulevard Rene Branquart 80, Lessines, 7860, Belgium.