Рієко 40 мг/1 мг/0,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РИЕКО (RYEQO ®)

действующие вещества: релуголикс, эстрадиол (в виде эстрадиола гемигидрата), норэтистерона ацетат; 1 таблетка содержит релуголикса 40 мг, эстрадиола (в виде эстрадиола гемигидрата) 1 мг и норэтистерона ацетата 0,5 мг; вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия крахмалгликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат; пленочная оболочка: Опадрай II желтый (гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е 171), лактозы моногидрат, триацетин, железа оксид желтый (Е 172)).

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые плёночной оболочкой светло-жёлтого до жёлтого цвета, с тиснением «415» на одной стороне и с гладкой поверхностью на другой.

Гипофизарные, гипоталамические гормоны и их аналоги. Антигонадотропин-рилизинг гормоны. Код АТХ H01C C54.

Механизм действия Релуголикс – это непептидный антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), который связывает и блокирует рецепторы ГнРГ в передней доле гипофиза. У человека блокирование рецепторов ГнРГ вызывает дозозависимое уменьшение выделения лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) передней долей гипофиза, в результате чего снижаются концентрации ЛГ и ФСГ в крови. Снижение концентрации ФСГ предотвращает рост и созревание фолликулов, тем самым снижая выработку эстрогена. Блокирование выделения ЛГ подавляет овуляцию и развитие жёлтого тела, что препятствует выработке прогестерона. Таким образом, препарат Рието обеспечивает адекватную контрацепцию при приёме в течение не менее 1 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»). Эстрадиол идентичен эндогенному гормону и является мощным агонистом ядерных подтипов рецепторов эстрогена. Экзогенно принятый эстрадиол облегчает симптомы, связанные со снижением уровня эстрогенов, такие как вазомоторные реакции и потеря минеральной плотности костной ткани. Норэтистерона ацетат является синтетическим прогестагеном. Поскольку эстрогены способствуют росту эндометрия, без противодействия они увеличивают риск развития гиперплазии эндометрия и рака. Применение дополнительно прогестагена снижает вызванный эстрогеном риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохранённой маткой.

Влияние на гормоны гипофиза и яичников После введения релуголикса наблюдается быстрое дозозависимое снижение концентраций ЛГ, ФСГ и эстрадиола в крови. Почти максимальное снижение концентрации эстрадиола отмечается при применении дозы 40 мг в пределах постменопаузального периода. Во время клинических исследований средние концентрации эстрадиола постоянно сохранялись на уровне не менее чем на 10 пг/мл выше при применении препарата Рието по сравнению с монотерапией релуголиксом. Во время фазы 3 клинических исследований препарата Рието у пациенток с миомой матки через 24 недель средние концентрации эстрадиола перед приёмом дозы составляли примерно 33 пг/мл, а у женщин с эндометриозом – примерно 38 пг/мл, что соответствует концентрациям эстрадиола в ранней фолликулярной фазе менструального цикла. Во время применения препарата Рието уровень прогестерона в обеих популяциях оставался на уровне < 3,0 нг/мл.

Влияние на овуляторную функцию В одном когортном исследовании у здоровых женщин в пременопаузе применение препарата Рието один раз в сутки в течение 84 дней существенно подавляло рост фолликулов в течение всего 84-дневного периода лечения (средний размер доминантного фолликула составлял примерно 6 мм), а овуляция ингибировалась у 100 % женщин по оценкам по шкале Хогланда – Скубби. После прекращения лечения у всех исследуемых женщин (66 из 67) овуляция восстановилась в течение 43 дней (в среднем в течение 23,5 дня).

Миома матки Эффективность и безопасность в течение 24 недель Эффективность и безопасность применения препарата Рието один раз в сутки пациенткам с миомой матки оценивали в двух повторяющихся, 24-недельных, многонациональных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях, проведённых с участием пациенток в возрасте от 18 до 50 лет с обильными менструальными кровотечениями, связанными с миомой матки (исследования L1 и L2). У пациенток была подтверждена миома матки с помощью ультразвука и менструальная кровопотеря (МК) ≥ 80 мл щелочным гематиновым методом. В обоих исследованиях было 3 группы лечения: женщины были рандомизированы для приёма релуголикса 40 мг + эстрадиола 1 мг и норэтистерона ацетата 0,5 мг (Рието) в течение 24 недель или плацебо в течение 24 недель, либо релуголикса 40 мг в течение 12 недель с последующим применением релуголикса 40 мг одновременно с эстрадиолом и норэтистерона ацетатом в течение 12 недель. Средний возраст женщин составлял 42 лет, а средний индекс массы тела – 31,7 кг/м 2. Примерно 49,4 % женщин были представительницами негроидной расы, 44,7 % – европеоидной расы и 5,9 % – представительницами других рас.

Уменьшение тяжёлых менструальных кровотечений В обоих исследованиях наблюдался статистически значимо более высокий процент респондентов, определявшийся по показателям объёма МК < 80 мл и уменьшению объёма МК как минимум на 50 % от исходного уровня, в пользу женщин, получавших препарат Рието, по сравнению с теми, кто получал плацебо (см. таблицу 1). Снижение объёма МК наблюдалось уже при первой оценке (4 неделя). Результаты для других вторичных конечных точек, связанных с кровотечением, представлены в таблице 1. Все ключевые вторичные конечные точки были альфа-контролируемыми.

Таблица 1 Результаты первичных и выбранных вторичных оценок эффективности в исследовании L1 и исследовании L2 (миома матки) Показатель Исследование L1 Исследование L2 Рието (N = 128) Плацебо (N = 127) Рието (N = 125) Плацебо (N = 129) Количество (%) респондентов а, b 94 (73,4 %) 24 (18,9 %) 89 (71,2 %) 19 (14,7 %) Количество (%) пациенток с МК < 80 мл 97 (75,8 %) 34 (26,8 %) 97 (73,6 %) 25 (19,4 %) Количество (%) пациенток со снижением объёма МК на ≥ 50 % 101 (78,9 %) 28 (22,1 %) 96 (76,8 %) 28 (21,7 %) Количество (%) пациенток с аменореей b, с 67 (52,3 %) 7 (5,5 %) 63 (50,4 %) 4 (3,1 %) Количество (%) пациенток с увеличением уровня гемоглобина > 2 г/дл d 15 (50,0 %) 5 (21,7 %) 19 (61,3 %) 2 (5,4 %) Количество (%) пациенток, достигших ЧШО ≤ 1 b, е 25 (43,1 %) 7 (10,1 %) 32 (47,1 %) 14 (17,1 %) Процент изменения первичного объёма миомы матки -12,4 (5,62) -0,3 (5,40) -17,4 (5,93) -7,4 (5,92) Процент изменения объёма матки -12,9 (3,08) 2,2 (3,01) -13,8 (3,39) -1,5 (3,37) а Респондент – это женщина, у которой показатели МК < 80 мл и снижение объёма МК как минимум на 50 % по сравнению с исходным уровнем за последние 35 дней лечения. b p-значение < 0,0001 – это сравнение препарата Рието и плацебо, стратифицированное по исходному объёму МК (< 225 мл, ≥ 225 мл) и географическому региону (Северная Америка, остальной мир). c Аменорея определяется как зарегистрированная аменорея, мазня или незначительное кровотечение (МК < 5 мл) при сохранении комплаентности в электронном дневнике в течение 2 посещений подряд. d У пациенток с исходным уровнем гемоглобина ≤ 10,5 г/дл. e У пациенток с умеренной или сильной болью на исходном уровне. Сокращения: МК – менструальная кровопотеря; ЧШО – числовая шкала оценок.

Эндометриоз Эффективность и безопасность терапии в течение 24 недель Эффективность и безопасность терапии препаратом Рието при его применении один раз в сутки у пациенток с эндометриозом изучались в ходе двух 24-недельных международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с повторяющимся дизайном с участием женщин в возрасте 18–50 лет с умеренной или сильной болью, связанной с эндометриозом (исследования S1 и S2), который был подтверждён непосредственной визуализацией во время хирургического вмешательства и/или гистологическим исследованием. Болевой синдром (умеренный или сильный) оценивается по 11-балльной цифровой рейтинговой шкале (NRS). В обоих исследованиях было предусмотрено три группы лечения. Женщины были рандомизированы в группы лечения релуголиксом в дозе 40 мг в комбинации с эстрадиолом в дозе 1 мг и норэтистерона ацетатом в дозе 0,5 мг (E2/NETA) (препарат Рието) в течение 24 недель или плацебо в течение 24 недель, либо релуголиксом в дозе 40 мг в течение 12 недель с последующим переводом на комбинированную терапию релуголиксом в дозе 40 мг и E2/NETA в течение 12 недель. Пациенток включали в исследование при наличии умеренной или сильной боли до начала скрининга и до окончания периода введения (то есть, как минимум два цикла). В составе участниц исследований S1 и S2 пациентки, ранее перенёсшие операцию/инвазивное лечение эндометриоза, составляли – 83,2 %, пациентки, не сообщавшие о предшествующем хирургическом или медикаментозном лечении до включения в исследование, – 8 %. В начале исследований большинство пациенток (92,6 %) принимали анальгетики для устранения тазовой боли, 29,1 % пациенток в исследовании S1 и 48,4 % пациенток в исследовании S2 принимали опиоидные анальгетики. Другими препаратами, наиболее часто применявшимися для лечения эндометриоза, были дienогест (19,4 %), пероральные контрацептивы, содержащие эстроген и прогестин (15,2 %), и агонисты ГнРГ (7,6 %). Медиана возраста пациенток составляла 34 лет, средний индекс массы тела – 26 кг/м 2. Примерно 91 % женщин были представительницами европеоидной расы, 6 % – негроидной, а 3 % имели другую расовую принадлежность.

Уменьшение дисменореи и тазовой боли, не связанной с менструацией В исследованиях S1 и S2 были предусмотрены две комбинированные первичные конечные точки, состоящие из двух показателей. В обоих исследованиях наблюдалось статистически значимое увеличение доли пациенток, ответивших на лечение. Ответом на лечение считалось снижение оценки дисменореи как минимум на 2,8 балла и снижение оценки тазовой боли, не связанной с менструацией, как минимум на 2,1 балла за последние 35 дней лечения без увеличения применения анальгетиков (ибупрофена или опиоидов) (таблица 2).

Таблица 2 Результаты оценки двух комбинированных первичных конечных точек эффективности в исследованиях S1 и S2 (эндометриоз) Определение конечной точки Исследование S1 Исследование S2 Рието (N = 212) Плацебо (N = 212) Рието (N = 206) Плацебо (N = 204) Количество (%) пациенток, ответивших на лечение, по оценке дисменореи a,c 158 (74,5 %) 57 (26,9 %) 155 (75,2 %) 62 (30,4 %) Количество (%) пациенток, ответивших на лечение, по оценке тазовой боли, не связанной с менструацией (НМТБ) b,c 124 (58,5 %) 84 (39,6 %) 136 (66,0 %) 87 (42,6 %) а Пациентки считались ответившими на лечение при снижении оценки дисменореи по шкале NRS не менее чем на 2,8 балла без увеличения потребности в анальгетиках, разрешённых к применению в исследовании, для устранения тазовой боли до недели 24/завершения лечения. b Пациентки считались ответившими на лечение при снижении оценки НМТБ по шкале NRS не менее чем на 2,1 балла без увеличения потребности в анальгетиках, разрешённых к применению в исследовании, для устранения тазовой боли до недели 24/завершения лечения. c p-значение < 0,0001 для сравнения препарата Рието с плацебо с поправкой на исходную балльную оценку боли, время, прошедшее с первичной постановки хирургического диагноза эндометриоза, и географический регион. Сокращения: N – количество пациенток; НМТБ – тазовая боль, не связанная с менструацией; NRS – цифровая рейтинговая шкала (0 баллов – боль отсутствует; 10 баллов – боль настолько сильна, насколько можно представить). Результаты оценки ключевых вторичных конечных точек эффективности представлены в таблице 3. Все ключевые вторичные конечные точки контролировались по уровню достоверности альфа.

Таблица 3 Результаты анализа выбранных вторичных конечных точек эффективности в исследованиях S1 и S2 (эндометриоз) Определение конечной точки Исследование S1 Исследование S2 Рието (N = 212) Плацебо (N = 212) Рието (N = 206) Плацебо (N = 204) Изменение оценки по шкале боли опросника EHP-30, МНК-среднее (SE) a,b -33,8 (1,83) -18,7 (1,83) -32,2 (1,68) -19,9 (1,69) Изменение средней оценки дисменореи по шкале NRS, МНК-среднее (SE) a,b -5,1 (0,19) -1,8 (0,19) -5,1 (0,19) -2,0 (0,19) Изменение средней оценки НМТБ по шкале NRS, МНК-среднее (SE) a,b -2,9 (0,18) -2,0 (0,18) -2,7 (0,17) -2,0 (0,17) Изменение средней оценки диспареунии по шкале NRS, МНК-среднее (SE) a,b -2,4 (0,21) -1,7 (0,22) -2,4 (0,19) -1,9 (0.19) Доля пациенток, не применявших разрешённые протоколом опиоидные анальгетики для устранения боли, связанной с эндометриозом, n (%) c 182 (85,8 %) 162 (76,4 %) 169 (82,0 %) 135 (66,2 %) a МНК-средние рассчитаны с использованием модели смешанных эффектов, в которой лечение, исходное значение, визит, географический регион (Северная Америка, остальные страны мира), время, прошедшее после установления хирургического диагноза эндометриоза (< 5 лет, ≥ 5 лет), и взаимодействие лечения с визитом были включены как фиксированные эффекты; визит также включён в модель как случайный эффект для каждой пациентки. Была принята неструктурированная ковариационная матрица. b Изменение от исходного значения до недели 24/ЗЛ. c На неделе 24/ЗЛ. Сокращения: ЗЛ – завершение лечения; МНК – метод наименьших квадратов; N – количество пациенток; НМТБ – тазовая боль, не связанная с менструацией; NRS – цифровая рейтинговая шкала; SE – стандартная ошибка.

Измерение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в течение 104 недель Влияние препарата Рието на МПКТ оценивали методом двойной рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) на неделе 12, 24, 36, 52 и 104. Всего 477 женщин с миомой матки, которые завершили основное исследование продолжительностью 24 недель (исследования L1 и L2), были включены в 28-недельное открытое исследование с одной группой (исследование L3), где все женщины получали препарат Рието. Всего 228 женщин, завершивших расширенное исследование, были включены в дополнительное 52-недельное исследование (рандомизированное исследование отмены), где они были повторно рандомизированы для получения препарата Рието или плацебо. Всего 802 женщин с эндометриозом, завершивших участие в 24-недельных основных исследованиях (исследованиях S1 и S2), были включены в исследование продолжения терапии (исследование S3), в рамках которого все пациентки получали препарат Рието. Оценки МПКТ за 104 недель у женщин с миомой матки и эндометриозом представлены в таблице 4.

Таблица 4 Измерение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в течение 104 недель у пациенток с миомой матки и эндометриозом Показатель Рието (N = 672) Плацебо (N = 672) Поясничный отдел позвоночника (L1–L4) Исследования L1 и L2, S1 и S2 Неделя 12 N 553 545 Изменение МНК-среднего (%) a -0,56 0,15 (95 % ДИ) (-0,77; -0,36) (-0,05; 0,36) Неделя 24 N 528 516 Изменение МНК-среднего (%) a -0,59 0,13 (95 % ДИ) (-0,82; -0,37) (-0,09; 0,36) Исследования L3 и S3 Рието Плацебо Рието Неделя 36 N 387 379 Изменение МНК-среднего (%) a -0,66 -0,00 (95 % ДИ) (-0,93; -0,40) (-0,27; 0,26) Неделя 52 N 365 351 Изменение МНК-среднего (%) a -0,69 -0,30 (95 % ДИ) (-1,00; -0,38) (-0,61; 0,01) Рандомизированное исследование с отменой препарата и исследование S3 Рието Плацебо b Неделя 104 N 221 229 Изменение МНК-среднего (%) a -0,40 -0,18 (95 % ДИ) (-0,82; 0,02) (-0,60; 0,23) Сокращения: МНК – метод наименьших квадратов; ДИ – доверительный интервал; N – количество пациенток. a Процентное изменение от исходного значения. b Большинство пациенток, рандомизированных в группу плацебо рандомизированного исследования с отменой препарата, принимали препарат Рието примерно в течение двух циклов после возобновления обильных менструальных кровотечений. В группе препарата Рието процентное изменение МНК-среднего для МПКТ в поясничном отделе позвоночника к 52-й и 104-й неделе составило –0,69 % и –0,40 % соответственно. В течение 12 месяцев после прекращения приёма препарата Рието у всех женщин с эндометриозом, у которых были критерии потери МПКТ, наблюдалось восстановление или тенденция к восстановлению МПКТ в поясничном отделе позвоночника.

Измерение МПКТ в течение 12 недель у женщин, получавших монотерапию релуголиксом для лечения миомы матки или эндометриоза У женщин, получавших монотерапию релуголиксом в течение 12 недель, в исследованиях L1 и L2, S1 и S2 МПКТ поясничного отдела позвоночника уменьшилась на 1,86 % от исходного уровня. Разница между процентами изменения МПКТ у женщин, получавших препарат Рието и монотерапию релуголиксом, на 12 неделе была статистически значимой, демонстрируя эффективность использования релуголикса в комбинации с эстрадиолом/норэтистерона ацетатом (Рието) для уменьшения потери костной массы. Для анализа влияния препарата Рието на процентное изменение МПКТ в течение 52 недель лечения было проведено наблюдательное исследование с участием нелеченых женщин с миомой матки и эндометриозом, отобранных по возрасту, для оценки продольной МПКТ женщин в пременопаузе в возрасте от 18 до 50 лет (историческое исследование). За 52 недель наблюдения в когорте препарата Рието отмечались минимальные изменения МПКТ по сравнению с контрольной когортой подобранных по возрасту женщин, не достигших менопаузы, с миомой матки или эндометриозом.

Влияние на эндометрий В ходе клинических исследований у женщин, принимавших препарат Рието до 52 недель, по результатам биопсии не выявили случаев гиперплазии эндометрия или рака эндометрия.

Фармакокинетика Фармакокинетические показатели релуголикса, эстрадиола, общего эстрона и норэтистерона после перорального приёма одной таблетки препарата Рието натощак здоровыми женщинами в постменопаузе приведены в таблице 5.

Таблица 5 Фармакокинетические показатели релуголикса, эстрадиола, общего эстрона и норэтистерона после однократного приёма у женщин в постменопаузе Показатель Релуголикс Эстрадиол Неконъюгированный эстрон Норэтистерон AUC 0-∞ (нг*ч/мл или пг*ч/мл) 198,1 (111,6) 818,7 (334,4) 4126 (1650) 17,5 (8,46) C max (нг/мл или пг/мл) 25,99 (18,21) 27,95 (19,15) 188,4 (59,09) 3,57 (1,43) Т max (ч) 2,00 (0,25; 5,00) 7,00 (0,25; 24,00) 6,00 (2,00; 12,00) 1,01 (0,50; 4,00) Конечный t 1/2 (ч) 61,5 (13,2) 16,6 (7,67) 15,9 (6,52) 10,9 (3,05) Сокращения: AUC 0-∞ – площадь под фармакокинетической кривой концентрация–время от экстраполированного времени 0 до бесконечности; C max – максимальная наблюдаемая концентрация; Т max – время до максимальной наблюдаемой концентрации; t 1/2 – период полувыведения. Примечание: Фармакокинетические параметры эстрадиола и неконъюгированного эстрона с учётом базового уровня представлены в данной таблице. Приведены средние арифметические и стандартные отклонения, за исключением Т max, где показаны медиана и диапазон (минимум, максимум). AUC 0-∞ представлена в нг*ч/мл для релуголикса и норэтистерона и в пг*ч/мл для неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона. C max представлена в нг/мл для релуголикса и норэтистерона и в пг/мл для неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона. Фармакокинетические параметры релуголикса, эстрадиола, общего эстрона и норэтистерона в равновесном состоянии после приёма препарата Рието один раз в сутки в течение 6 недель здоровыми женщинами до менопаузы представлены в таблице 6.

Таблица 6 Фармакокинетические параметры релуголикса, эстрадиола, общего эстрона и норэтистерона после многократных доз у женщин до менопаузы Показатель Релуголикс Эстрадиол Неконъюгированный эстрон Норэтистерон AUC 0-24 (нг*ч/мл или пг*ч/мл) 157 (94,7) 784 (262) 4450 (1980) 25,5 (11,4) C max (нг/мл или пг/мл) 26 (21,4) 46,8 (17,3) 303 (137) 5,21 (1,53) Т max (ч) 3 (0,5; 6) 3 (0,50, 12,00) 4 (1; 8,08) 1 (1; 2) Эффективный t 1/2 (ч) ~ 25 17,1 (4,03) 13,9 (4,14) 8,28 (1,87) Сокращения: AUC 0-24 – площадь под фармакокинетической кривой концентрация–время в течение интервала дозирования (24); C max – максимальная наблюдаемая концентрация; Т max – время до максимальной наблюдаемой концентрации. Примечание: приведены средние арифметические и стандартные отклонения, за исключением Т max, где показаны медиана и диапазон (минимум, максимум). AUC 0-24 представлена в нг*ч/мл для релуголикса и норэтистерона и в пг*ч/мл для неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона. C max представлена в нг/мл для релуголикса и норэтистерона и в пг/мл для неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона. Эффективный период полувыведения для релуголикса оценивается по коэффициентам накопления на основе значений AUC после многократного применения релуголикса в дозе 40 мг.

Всасывание Абсорбция релуголикса после перорального приёма в основном опосредуется выведением транспортера P-gp, для которого релуголикс является субстратом. После перорального приёма релуголикс быстро всасывается, достигая первоначального пика через 0,25 часа после приёма дозы, а затем одного или нескольких последующих пиков всасывания через 12 часов после приёма. Абсолютная биодоступность релуголикса составляет 11,6 %. После приёма препарата Рието с очень жирной и калорийной пищей AUC 0-∞ и С max релуголикса уменьшались на 38 % и 55 % соответственно по сравнению с приёмом натощак. После перорального приёма однократной дозы препарата Рието натощак концентрация неконъюгированного эстрадиола росла медленно, средние концентрации достигали пиковых значений через 8 часов после приёма дозы. При применении препарата Рието после употребления очень жирной и калорийной пищи не наблюдалось клинически значимого влияния на эстрадиол или эстрогенные метаболиты. После перорального приёма норэтистерона ацетат быстро подвергается биотрансформации в кишечнике и печени до норэтистерона. После перорального приёма однократной дозы препарата Рието натощак норэтистерон сначала определялся количественно через 0,5 часы после приёма дозы, после чего концентрация быстро росла, достигая пиковых значений в течение 1 часа.

Влияние приёма пищи Приём пищи снижает AUC и C max релуголикса на 38 % и 55 % соответственно по сравнению с приёмом натощак; однако уменьшение экспозиции релуголикса считается клинически незначимым. Клинически значимого влияния пищи на экспозицию эстрадиола, эстрогенных метаболитов или норэтистерона не наблюдалось.

Распределение Релуголикс на 68–71 % связывается с белками плазмы крови человека при среднем соотношении цельной крови к плазме 0,78. Связывание эстрадиола и норэтистерона, циркулирующих в крови, с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ; 36–37 %), и с альбумином (61 %) является подобным, лишь примерно 1–2 % остаются несвязанными. Значение относительного объёма распределения (Vz) 19 × 10 3 л, полученное из исследования абсолютной биодоступности после внутривенного введения, указывает на то, что релуголикс широко распределяется в тканях. Распределение экзогенного и эндогенного эстрадиола подобно. Эстрогены широко распределяются в организме и, как правило, содержатся в более высоких концентрациях в органах-мишенях половых гормонов.

Биотрансформация Исследования in vitro показывают, что первичными ферментами CYP, способствующими общему печёночному окислительному метаболизму релуголикса, были CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) с окислительными метаболитами, метаболитом-А и метаболитом-В, образующимися CYP3A4/5 и CYP2C8 соответственно. Метаболизм экзогенного и эндогенного эстрадиола подобен. Метаболизм эстрадиола происходит в основном в печени и кишечнике, а также в органах-мишенях и включает образование менее активных или неактивных метаболитов, в частности эстрона, катехолэстрогенов и нескольких сульфатов и глюкуронидов эстрогена. Эстрогены выводятся с желчью, гидролизуются и реабсорбируются (энтерогепатическая циркуляция) и преимущественно выводятся с мочой в биологически неактивной форме. Окисление эстрона и эстрадиола происходит с помощью ферментов цитохрома P450, главным образом CYP1A2, CYP1A2 (вне печени), CYP3A4, CYP3A5, а также CYP1B1 и CYP2C9. Важнейшими метаболитами норэтистерона являются изомеры 5альфа-дигидроноретистерон и тетрагидроноретистерон, которые выводятся главным образом с мочой в виде сульфатных или глюкуронидных конъюгатов.

Выведение После всасывания приблизительно 20 % релуголикса выводится с мочой в неизменённом виде, а 80 % выводится после метаболизма несколькими незначительными метаболическими путями и/или в неизменённом виде с желчью. Примерно 38 % принятой дозы выводится в виде метаболитов (кроме метаболита-С) с калом и мочой. Метаболит-С, образующийся кишечной микрофлорой, является основным метаболитом в кале (51 %) и в дальнейшем отражает неабсорбированное активное вещество. Средний период полувыведения в терминальной фазе (t 1/2) релуголикса, эстрадиола и норэтистерона после приёма однократной дозы препарата Рието составляет 61,5 часов, 16,6 часов и 10,9 часов соответственно. Равновесное состояние релуголикса достигается через 12–13 дней приёма один раз в день. Степень накопления релуголикса при введении один раз в сутки выше примерно в 2 раза, что свидетельствует об эффективном периоде полувыведения продолжительностью примерно 25 часов и благодаря чему релуголикс можно принимать один раз в сутки. Известно, что кумуляция эстрадиола и норэтистерона при введении один раз в сутки составляет от 33 % до 47 %. При одновременном применении с релуголиксом, слабым индуктором кишечного (досистемного) метаболизма, опосредованного CYP3A, ожидается, что накопление эстрадиола будет подобным или несколько ниже.

Линейность/нелинейность Применение релуголикса вызывает более чем дозопропорциональное увеличение экспозиции в пределах доз от 1 до 80 мг, что наиболее выражено при дозах свыше 20 мг. Считается, что это связано с насыщением кишечного P-gp, приводящим к увеличению биодоступности при пероральном применении. Фармакокинетика при введении 40 мг релуголикса один раз в сутки не зависит от времени.

Особые группы пациентов Параметры фармакокинетики при однократном применении не отличались у здоровых добровольцев европеоидной расы и японцев, что свидетельствует об отсутствии зависимости фармакокинетики релуголикса от этнической принадлежности пациента. Анализ популяционной фармакокинетики свидетельствует об отсутствии клинически значимых различий экспозиции релуголикса в зависимости от возраста, расы или этнической принадлежности, массы тела или ИМТ пациента. Поскольку и эстрадиол, и норэтистерона ацетат являются общеизвестными компонентами гормональных комбинированных лекарственных средств, исследований особых групп пациентов не проводили.

Нарушение функции почек После приёма однократной дозы 40 мг релуголикса у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью экспозиция AUC 0-∞ и С max релуголикса увеличивались в 1,5 и 1,1 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы с нормальной функцией почек. После приёма однократной дозы 40 мг релуголикса у пациентов с умеренной почечной недостаточностью экспозиция AUC 0-∞ и С max релуголикса увеличились в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы с нормальной функцией почек. Лёгкое нарушение функции почек не оказывало значимого влияния ни на один из фармакокинетических параметров релуголикса в исследовании популяционной фармакокинетики. Несмотря на то, что применять препарат Рието пациентам с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью нужно с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»), коррекция дозы препарата Рието для пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние терминальной стадии болезни почек с гемодиализом или без него на фармакокинетику эстрадиола, норэтистерона и релуголикса, составных частей препарата Рието, у женщин в период пременопаузы не оценивали. Количество релуголикса, эстрадиола или норэтистерона, выводимых с помощью гемодиализа, неизвестно.

Нарушение функции печени Препарат Рието нельзя применять пациенткам с тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Коррекция дозы препарата Рието для пациентов с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). После приёма однократной дозы 40 мг релуголикса у пациенток с лёгким нарушением функции печени AUC 0-∞ и С max релуголикса уменьшились на 31 % и 24 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы с нормальной функцией печени. После приёма разовой дозы 40 мг релуголикса у пациенток с умеренным нарушением функции печени AUC 0-∞ релуголикса уменьшилась на 5 %, а С max увеличилась в 1,2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы с нормальной функцией печени.

Доклинические данные по безопасности Доклинические исследования релуголикса в комбинации с эстрадиолом и норэтистерона ацетатом не проводились. Доклинические данные не выявляют особой опасности для человека на основании результатов обычных исследований фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала.

Репродуктивная токсичность и развитие У беременных кроликов, которые перорально получали релуголикс в период органогенеза, наблюдались спонтанные аборты и общая потеря приплода при уровнях экспозиции (AUC), которые можно сравнить с теми, что достигаются при рекомендуемой дозе для человека 40 мг/сутки. У крыс не наблюдалось влияния на эмбриофетальное развитие; однако релуголикс не взаимодействует существенно с рецепторами GnRH у этого вида. У экспериментальных животных эстрадиол или эстрадиола валерат оказывали летальное воздействие на эмбрион уже при относительно низких дозах; наблюдались пороки развития урогенитального тракта и феминизация плодов мужского пола. Норэтистерон, как и другие прогестагены, вызывал вирилизацию женских плодов у крыс и обезьян. После высоких доз норэтистерона наблюдались летальные последствия для эмбриона.

Лактация У лактирующих крыс, которым вводили однократную пероральную дозу 30 мг/кг меченого радиоактивным изотопом релуголикса на 14-й день после родов, релуголикс и/или его метаболиты присутствовали в молоке в концентрациях, превышавших концентрации в плазме в 10 раз через 2 часа после приёма дозы. Через 48 часов после приёма дозы их уровень снижался. Большая часть радиоактивности, определённой в молоке после приёма меченого радиоактивным изотопом релуголикса, обусловлена неизменённым релуголиксом.

Клинические характеристики.

Препарат Рието показан взрослым женщинам репродуктивного возраста: − для лечения симптомов миомы матки умеренной и тяжёлой степени; − для симптоматического лечения эндометриоза у женщин, которые ранее проходили медикаментозное или хирургическое лечение эндометриоза (см. подраздел «Фармакодинамика»).

- Повышенная чувствительность к действующему веществу (веществам) или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»). - Венозная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии). - Артериальное тромбоэмболическое сердечно-сосудистое заболевание в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, стенокардия). - Диагностированные тромбофилические расстройства (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина или резистентность к активированному протеину С, в том числе мутация фактора V Лейдена (см. раздел «Особенности применения»)). - Диагностированный остеопороз. - Головные боли с очаговыми неврологическими симптомами или мигренозные головные боли с аурой (см. раздел «Особенности применения»). - Имеющиеся злокачественные опухоли, зависимые от воздействия половых гормонов (например, злокачественные опухоли молочной железы или половых органов) или подозрение на них. - Доброкачественные или злокачественные опухоли печени в настоящее время или в прошлом (см. раздел «Особенности применения»). - Тяжелые заболевания печени, имеющиеся в настоящее время или в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функции печени). - Беременность или подозрение на нее и грудное вскармливание (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). - Вагинальное кровотечение неустановленной этиологии. - Одновременное применение гормональных контрацептивов.

Рекомендации по взаимодействию с препаратом Риеко основываются на оценке взаимодействия с отдельными компонентами препарата. Влияние других лекарственных средств на компоненты препарата Риеко Релуголикс Пероральные ингибиторы P-гликопротеина (P-gp) Одновременное применение препарата Риеко с пероральными ингибиторами P-gp не рекомендуется. Релуголикс является субстратом P-gp (см. раздел «Фармакокинетика»); в исследовании взаимодействия с эритромицином, P-gp и умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) 3A4 площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация (C max ) релуголикса увеличились в 4,1 и 3,8 раза соответственно. Экспозиция релуголикса может увеличиться при одновременном применении ингибиторов P-gp, включая некоторые противоинфекционные лекарственные средства (такие как эритромицин, кларитромицин, гентамицин, тетрациклин), противогрибковые лекарственные средства (кетоконазол, итраконазол), антигипертензивные лекарственные средства (например, карведилол, верапамил), антиаритмические лекарственные средства (например, амиодарон, дронедарон, пропафенон, хинидин), антиангинальные лекарственные средства (например, ранолазин), циклоспорин, ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатита С (ВГС) (например, ритонавир, телапревир). Если одновременное применение с пероральными ингибиторами P-gp один или два раза в сутки необходимо (например, с азитромицином), сначала следует принять препарат Риеко и отсрочить приём ингибитора P-gp не менее чем на 6 часов, при этом нужно чаще проверять состояние пациента на наличие побочных реакций. Сильные индукторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и/или P-gp Не рекомендуется одновременное применение препарата Риеко с сильными индукторами CYP3A4 и/или P-gp. В клиническом исследовании взаимодействия с рифампицином, сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, C max и AUC релуголикса уменьшились на 23 % и 55 % соответственно. Лекарственные средства, вызывающие сильную индукцию CYP3A4 и/или P-gp, такие как противосудорожные лекарственные средства (например, карбамазепин, топирамат, фенитоин, фенобарбитал, примидон, окскарбазепин, фелбамат), противоинфекционные лекарственные средства (например, рифампицин, рифабутин, гризеофульвин), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), бозентан и ингибиторы протеазы ВИЧ или ВГС (например, ритонавир, боцепревир, телапревир), а также ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, эфавиренц), могут снизить концентрацию релуголикса в плазме крови и уменьшить терапевтический эффект. Ингибиторы CYP3A4 Одновременное применение релуголикса с сильными ингибиторами CYP3A4, не ингибирующими P-gp (вориконазол), не увеличивало экспозицию релуголикса. Кроме того, в клиническом исследовании взаимодействия одновременный приём с аторвастатином, слабым ингибитором фермента CYP3A4, клинически значимо не изменил экспозицию релуголикса. Оценку влияния сопутствующих лекарственных средств на экспозицию релуголикса по результатам клинических исследований и рекомендации по применению обобщены в таблице 7. Таблица 7 Влияние сопутствующей терапии на экспозицию релуголикса (AUC 0-∞, C max; в порядке уменьшения величины экспозиции) по данным клинических исследований и соответствующие рекомендации Режим дозирования сопутствующего препарата Режим дозирования релуголикса Изменение AUC 0-∞ релуголикса* Изменение C max релуголикса* Рекомендации Эритромицин 500 мг 4 р/сут многократно 40 мг однократно Увеличение в 4,1 раза Увеличение в 3,8 раза Одновременное применение препарата Риеко с эритромицином и другими пероральными ингибиторами P-gp не рекомендуется. Если одновременного применения с пероральными ингибиторами P-gp (например, с азитромицином) один или два раза в сутки не избежать, следует принять сначала препарат Риеко, а ингибитор P-gp – не ранее чем через 6 часов. Также необходимо осуществлять более тщательное наблюдение за состоянием пациенток на предмет развития нежелательных реакций. Азитромицин 500 мг однократно 120 мг однократно** Увеличение в 1,5 раза Увеличение в 1,6 раза Азитромицин 500 мг однократно через 6 часов после приёма релуголикса Увеличение в 1,4 раза Увеличение в 1,3 раза Вориконазол 200 мг 2 р/сут многократно 40 мг однократно Увеличение на 51 % Увеличение на 21 % При одновременном применении релуголикса с ингибиторами изофермента CYP3A4, которые не оказывают ингибирующего действия на P-gp, коррекция дозы не рекомендуется. Флуконазол 200 мг 1 р/сут многократно 40 мг однократно Увеличение на 19 % Увеличение на 44 % Аторвастатин 80 мг 1 р/сут многократно 40 мг однократно Снижение на 5 % Снижение на 22 % Рифампицин 600 мг 1 р/сут многократно 40 мг однократно Снижение на 55 % Снижение на 23 % Одновременное применение препарата Риеко с рифампицином и другими комбинированными индукторами P-gp и мощными индукторами изофермента CYP3A4 не рекомендуется, поскольку эффективность релуголикса, входящего в состав препарата Риеко, может быть снижена. *Данные, представленные в виде кратного изменения, являются отношением показателя на фоне сопутствующей терапии к показателю при монотерапии релуголиксом. Данные, представленные в виде процентного изменения, являются разницей в процентах между показателем на фоне сопутствующей терапии и показателем при монотерапии релуголиксом. ** Более подробная информация представлена в инструкции по медицинскому применению препарата Оргович (Orgovyx). Взаимодействие с дозой 40 мг не изучалось, но предполагается, что влияние будет выражено сильнее. AUC – площадь под фармакокинетической кривой; C max – максимальная концентрация; 1 р/сут – один раз в сутки; 2 р/сут – дважды в сутки; 4 р/сут – четыре раза в сутки. Эстрадиол и норэтистерона ацетат Ингибиторы CYP3A4 Лекарственные средства, которые угнетают активность ферментов печени, метаболизирующих лекарственные средства, например кетоконазол, могут повысить концентрацию эстрогена и норэтистерона. Индукторы фермента CYP Метаболизм эстрогенов и прогестагенов может усиливаться при одновременном применении веществ, которые, как известно, индуцируют ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, в частности ферменты цитохрома Р450, такие как противосудорожные лекарственные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противоинфекционные лекарственные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц). Ритонавир, телапревир и нелфинавир, хотя они известны как сильные ингибиторы, также являются индукторами и могут уменьшить экспозицию эстрогенов и прогестагенов. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут индуцировать метаболизм эстрогенов и прогестагенов. Клинически усиление метаболизма эстрогена может привести к снижению эффективности в отношении защиты от потери костной массы. Поэтому не рекомендуется длительное одновременное применение индукторов ферментов печени с препаратом Риеко. Возможное влияние компонентов препарата Риеко на другие лекарственные средства Релуголикс Релуголикс является слабым индуктором CYP3A4. После одновременного приёма с 40 мг в сутки релуголикса AUC и C max мидазолама, чувствительного субстрата CYP3A4, уменьшились на 18 % и 26 % соответственно. Однако на основании клинического исследования с мидазоламом не ожидается клинически значимого влияния релуголикса на другие субстраты CYP3A4. Установлено, что релуголикс является ингибитором устойчивого к раку молочной железы белка (BCRP) in vitro, поэтому было проведено исследование взаимодействия с розувастатином, BCRP и органическим анионтранспортирующим полипептидом 1B1 (OATP1B1). После одновременного приёма с 40 мг в сутки релуголикса AUC и C max розувастатина уменьшились на 13 % и 23 % соответственно. Эффекты не считаются клинически значимыми, и поэтому не рекомендуется корректировать дозу розувастатина при одновременном применении с релуголиксом. Клиническое влияние препарата Риеко на другие субстраты BCRP не оценивалось, а значимость других субстратов BCRP неизвестна. Релуголикс может вызвать насыщение кишечного P-gp при дозе 40 мг, поскольку релуголикс демонстрирует более чем дозопропорциональную фармакокинетику в диапазоне доз 10 – 120 мг, а это может привести к увеличению всасывания одновременно вводимых лекарственных средств, которые являются чувствительными субстратами P-gp. При одновременном применении с релуголиксом клинически значимых различий в фармакокинетике дабигатрана этексилата (субстрата P-gp) не наблюдалось. Клинически значимого влияния релуголикса на другие субстраты P-gp не ожидается. Эстрадиол и норэтистерона ацетат Лекарственные средства, содержащие эстроген и гестаген, могут влиять на метаболизм некоторых других действующих веществ. Соответственно, их концентрация в плазме может либо увеличиваться (например, циклоспорин), либо уменьшаться (например, ламотриджин) при применении препарата Риеко. Может потребоваться коррекция дозы этих лекарственных средств.

Препарат Рилеко следует применять только после тщательного обследования женщины. Медицинское обследование и консультация врача Перед началом или возобновлением лечения препаратом Рилеко необходимо провести сбор полного медицинского анамнеза (включая семейный анамнез), измерить артериальное давление, женщина должна пройти полное медицинское обследование, в том числе и гинекологический осмотр: следует учесть противопоказания (см. раздел «Противопоказания») и особенности применения (см. раздел «Особенности применения») препарата. Исследования необходимо повторять периодически в течение лечения препаратом Рилеко в зависимости от рекомендаций протоколов лечения. Применение гормональных контрацептивов нужно прекратить до начала приёма препарата Рилеко (см. раздел «Противопоказания»). Негормональные методы контрацепции следует применять по меньшей мере в течение 1 месяца после начала лечения. Перед началом или возобновлением лечения препаратом Рилеко необходимо исключить беременность. Риск тромбоэмболических расстройств Применение лекарственных средств, содержащих эстроген и прогестаген, увеличивает риск артериальной или венозной тромбоэмболии (АТЭ или ВТЭ) по сравнению с отсутствием такого применения. Риск АТЭ/ВТЭ при применении препарата Рилеко не установлен. Дозы эстрогена и прогестагена, входящие в состав препарата Рилеко, ниже, чем те, что применяются в комбинированных гормональных контрацептивах, и сочетаются с релуголиксом, антагонистом рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), который подавляет секрецию эстрогена и прогестерона яичниками. Уровень эстрадиола в препарате Рилеко находится в пределах, наблюдаемых в ранней фолликулярной фазе менструального цикла (см. раздел «Фармакодинамика»). В случае возникновения АТЭ/ВТЭ лечение следует немедленно прекратить. Препарат Рилеко противопоказан женщинам с артериальными или венозными тромбоэмболическими расстройствами в настоящее время или в прошлом (см. раздел «Противопоказания»). Факторы риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих лекарственные средства, содержащие эстроген и гестаген, может существенно увеличиться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии нескольких факторов риска (см. таблицу 8 ниже). Таблица 8 Факторы риска развития ВТЭ Фактор риска Примечание Ожирение (индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м 2). Риск значительно повышается при увеличении ИМТ. Длительная иммобилизация, большое оперативное вмешательство или большие травмы. В таких случаях рекомендуется прекратить применение лекарственного средства (при плановом оперативном вмешательстве — не менее чем за 4 недели) и не возобновлять применение раньше, чем через 2 недель после полного восстановления двигательной активности. Отягощённый семейный анамнез (случаи ВТЭ у братьев, сестёр или родителей, особенно в относительно молодом возрасте — до 50 лет). Если возникает подозрение на наследственную предрасположенность, женщина должна быть направлена на консультацию к специалисту до принятия решения о применении лекарственного средства. Другие состояния, связанные с ВТЭ. Рак, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хроническое воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия. Увеличение возраста. Особенно старше 35 лет. Необходимо учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности, особенно в течение 6 недель после родов (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии) При появлении симптомов женщине необходимо посоветовать срочно обратиться к врачу и сообщить, что она принимает препарат Рилеко. Симптомами тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут быть: - односторонний отёк ноги и/или стопы или участка вдоль вены на ноге; - боль или повышенная чувствительность в ноге, которые могут ощущаться только при стоянии или ходьбе; - ощущение жара в поражённой ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге. Симптомами тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) могут быть: - внезапная одышка по неизвестной причине или учащённое дыхание; - внезапный кашель, возможно с кровью; - острая боль в грудной клетке; - предобморочное состояние или головокружение; - частое или неритмичное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть ошибочно приняты за более распространённые или менее тяжёлые заболевания (например, инфекции дыхательных путей). Факторы риска развития артериальной тромбоэмболии (АТЭ) Эпидемиологические исследования связывают применение эстрогена/прогестерона с повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушения мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальная тромбоэмболия может приводить к летальным исходам. Вероятность развития артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушения мозгового кровообращения при применении лекарственных средств, содержащих эстроген и прогестерон, может существенно увеличиться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии нескольких факторов риска (см. таблицу 9 ниже). Таблица 9 Факторы риска развития АТЭ Фактор риска Примечание Увеличение возраста Особенно старше 35 лет. Курение Женщинам следует рекомендовать отказаться от курения, если они желают применять этот лекарственный препарат. Артериальная гипертензия Ожирение (индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м 2) Риск значительно повышается при увеличении ИМТ. Отягощённый семейный анамнез (случаи АТЭ у братьев, сестёр или родителей, особенно в относительно раннем возрасте — до 50 лет) Если возникает подозрение на наследственную предрасположенность, женщина должна быть направлена на консультацию к специалисту до принятия решения о применении лекарственного средства. Мигрень Повышение частоты или тяжести течения мигрени во время применения лекарственного средства (что может быть предвестником нарушения мозгового кровообращения) может стать основанием для немедленного прекращения применения препарата. Другие состояния, ассоциированные с нежелательными реакциями со стороны сосудов Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, пороки клапанов сердца и фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка. Симптомы АТЭ Женщины должны быть проинформированы о том, что в случае возникновения симптомов им следует обратиться за неотложной медицинской помощью и сообщить медицинскому работнику о применении лекарственного средства Рилеко. Симптомами нарушения мозгового кровообращения могут быть: - внезапные слабость или онемение лица, ноги или руки, особенно односторонние; - внезапное нарушение походки, головокружение, потеря равновесия или координации; - внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания; - внезапное ухудшение зрения на один или оба глаза; - внезапная сильная или продолжительная головная боль без определённой причины; - потеря сознания или обморок с судорогами или без них. Временность симптомов свидетельствует о транзиторной ишемической атаке. Симптомами инфаркта миокарда могут быть: - боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сжатия или распирания в груди, руке или за грудиной; - дискомфорт с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, горло, руку, желудок; - ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или удушье; - усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение; - сильная слабость, тревога или одышка; - быстрое или неритмичное сердцебиение. Риск потери костной массы После первоначального клинически незначимого снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) через 12 ‒ 24 недель приёма препарата показатель МПКТ стабилизируется и в дальнейшем остаётся стабильным (по результатам наблюдений за 2 года). Среднее снижение МПКТ в течение первого года приёма препарата Рилеко составляет 0,69 %. Однако у 21 % пациенток наблюдалось снижение МПКТ более чем на 3 %. Поэтому рекомендуется провести двойную рентгеновскую абсорбциометрию (ДРА) после первых 52 недель лечения и повторять её при необходимости. В зависимости от степени изменения МПКТ может потребоваться пересмотр соотношения польза/риск применения препарата Рилеко. Перед началом лечения следует учитывать преимущества и риски применения препарата Рилеко у пациенток с переломом при незначительной травме в анамнезе или другими факторами риска остеопороза или потери костной ткани, включая тех, кто принимает лекарственные средства, которые могут влиять на МПКТ. Перед началом приёма препарата Рилеко у этих пациенток рекомендуется провести ДРА. Не следует применять препарат Рилеко, если риск, связанный с потерей МПКТ, превышает потенциальную пользу от лечения. Опухоли печени или заболевания печени Препарат противопоказан женщинам с доброкачественными или злокачественными опухолями печени или заболеваниями печени, пока показатели функции печени не нормализуются (см. раздел «Противопоказания»). Если развивается желтуха, лечение следует прекратить. В клинических исследованиях бессимптомное временное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, которое по меньшей мере в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, наблюдалось у < 1 % участников, получавших препарат Рилеко. Внезапные отклонения показателей функции печени могут привести к необходимости прекращения применения препарата Рилеко, пока показатели функции печени не нормализуются. Нарушение функции почек Экспозиция релуголикса увеличивается у пациентов с нарушением функции почек умеренной или тяжёлой степени (см. раздел «Фармакокинетика»), однако коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Количество релуголикса, которое может быть выведено путём гемодиализа, неизвестно. Изменение графика менструальных кровотечений Пациентам следует сообщить, что лечение препаратом Рилеко обычно приводит к уменьшению менструальной кровопотери или к аменорее в течение первых 2 месяцев лечения. У женщин, получавших препарат Рилеко для лечения миомы матки, наиболее вероятно наблюдалась аменорея (51,6 %) или периодические кровотечения (15,4 %), также был нерегулярный характер кровотечений (31,9 %) при оценке в течение 24 недель. Кроме того, при оценке на 52 и 104 неделях 70,6 % и 58,3 % женщин соответственно, получавших препарат Рилеко, вероятно имели аменорею. У большинства пациенток с эндометриозом (65,2 %) на 24-й неделе лечения наблюдалась аменорея. На 52-й и 104-й неделях их доля увеличилась до 76,6 % и 82,3 % соответственно. При постоянном чрезмерном кровотечении пациентка должна обратиться к врачу. Контрацептивные свойства препарата Рилеко Препарат Рилеко обеспечивает адекватную контрацепцию при применении по меньшей мере в течение 1 месяца (см. раздел «Способ применения и дозы»). Однако женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что овуляция быстро восстановится после прекращения лечения. Поэтому следует начать применять альтернативный метод контрацепции сразу после прекращения лечения. Снижение способности распознавать беременность У женщин, принимающих препарат Рилеко, часто наблюдается аменорея или уменьшение количества, интенсивности или продолжительности менструальных кровотечений. Это изменение структуры менструальных кровотечений может уменьшить способность своевременно распознать наступление беременности. Проведите тест на беременность при подозрении на беременность и прекратите лечение при подтверждении беременности. Пролапс и экспульсия миомы матки Подслизистая миома матки встречается часто (от 15 до 20 % женщин с миомой матки), а также может сопровождаться пролапсом или экспульсией, иногда с временным усилением маточного кровотечения. Женщин, у которых диагностирована или есть подозрение на наличие подслизистой миомы матки, необходимо проинформировать о возможности пролапса или экспульсии миомы матки при лечении препаратом Рилеко и необходимости обратиться к своему врачу, если сильное кровотечение повторится после того, как симптомы кровотечения улучшатся во время лечения препаратом Рилеко. Депрессия Пациенткам с депрессией в анамнезе следует находиться под пристальным контролем врачей. Необходимо прекратить приём препарата, если депрессия прогрессирует. Есть ограниченные данные о связи применения препарата Рилеко и других лекарственных средств, содержащих эстрадиол и прогестины, с началом или обострением существующей депрессии. Женщинам следует посоветовать обратиться к своему врачу при изменении настроения и симптомах депрессии, в том числе вскоре после начала лечения. Артериальная гипертензия Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у женщин, принимающих препарат Рилеко, клинически значимые повышения наблюдаются редко. Однако, если во время приёма препарата Рилеко развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, следует начать лечение артериальной гипертензии и оценить преимущества продолжения лечения. Если приём препарата Рилеко был прекращён, а после антигипертензивной терапии был достигнут нормальный уровень артериального давления, приём препарата Рилеко можно возобновить. Заболевания желчного пузыря Заболевания желчного пузыря, желчнокаменная болезнь и холецистит возникали или обострялись при применении эстрогена и прогестагена, в том числе препарата Рилеко, однако связь с применением препарата Рилеко является неубедительной. Результаты лабораторных и инструментальных исследований Применение эстрогенов и прогестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровни белков (переносчиков) в плазме крови, например фракции глобулина, связывающего кортикостероиды, и липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена и параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения, как правило, остаются в пределах нормальных лабораторных значений. Оценка экологического риска Исследования риска для окружающей среды показали, что это лекарственное средство может представлять риск для водной среды. Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Вспомогательные вещества Это лекарственное средство содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует принимать это лекарственное средство.

Женщины репродуктивного возраста При применении в рекомендованной дозе препарат Рието ингибирует овуляцию и обеспечивает адекватную контрацепцию. Негормональный метод контрацепции рекомендуется применять в течение 1 месяца после начала лечения и в течение 7 дней после 2 или более пропущенных последовательных доз. Одновременное применение гормональных контрацептивов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что овуляция быстро восстановится после прекращения лечения. Поэтому до прекращения лечения следует обсудить с пациенткой соответствующие методы контрацепции, а альтернативный метод контрацепции следует начать применять сразу после прекращения лечения. Беременность Существует ограниченное количество данных о применении релуголикса беременным. Исследования на животных показали, что экспозиция релуголикса в начале беременности может увеличить риск прерывания беременности на ранних сроках. С учетом фармакологических свойств нельзя исключить неблагоприятное воздействие на беременность. Применение препарата Рието противопоказано during беременности (см. раздел «Противопоказания»). При наступлении беременности прекратите лечение. Известно, что у детей, матери которых непреднамеренно применяли эстрогены и прогестагены в качестве пероральной контрацепции, отсутствует или незначительно повышен риск развития негативных эффектов. При повторном начале приема препарата Рието необходимо учитывать повышенный риск развития ВТЭ в послеродовой период (см. раздел «Особенности применения»). Грудное вскармливание Результаты доклинических исследований указывают на то, что релуголикс выводится с молоком у крыс. Нет данных о выделении релуголикса или его метаболитов в грудное молоко у женщин или его влиянии на грудное вскармливание. У женщин, получающих эстрогены и прогестагены, были обнаружены их следы в грудном молоке. Нельзя исключить влияние на грудное вскармливание новорожденных/младенцев. Грудное вскармливание противопоказано во время применения препарата Рието (см. раздел «Противопоказания») и в течение 2 недель после прекращения приема препарата Рието. Фертильность Препарат Рието подавляет овуляцию и часто вызывает аменорею. Овуляция и менструальные кровотечения быстро восстановятся после прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Препарат Риеко не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Лечение препаратом Риеко должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт в вопросах диагностики и лечения миомы матки и/или эндометриоза. Дозирование Следует принимать по одной таблетке препарата Риеко один раз в сутки приблизительно в одно и то же время независимо от приёма пищи, запивая небольшим количеством жидкости при необходимости (см. раздел «Фармакокинетика»). Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и остеопороз Через 1 года после начала лечения рекомендуется выполнить двойную рентгеновскую абсорбциометрию (ДРА). Пациенткам с факторами риска развития остеопороза или потери костной ткани перед началом лечения препаратом Риеко рекомендовано провести ДРА (см. раздел «Особенности применения»). Начало применения препарата Перед началом лечения препаратом Риеко необходимо исключить беременность. В начале лечения первую таблетку нужно принять в течение 5 дней от начала менструального цикла. Если лечение начато в другой день менструального цикла, сначала могут возникнуть нерегулярные и/или обильные кровотечения. Препарат Риеко можно принимать непрерывно. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения, если у пациентки наступила менопауза, поскольку симптомы миомы матки и эндометриоза, как известно, регрессируют в менопаузе. Контрацептивные свойства препарата Риеко Любую гормональную контрацепцию необходимо прекратить до начала лечения, так как одновременное применение гормональных контрацептивов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Негормональные методы контрацепции следует применять по меньшей мере в течение 1 месяца после начала лечения препаратом Риеко. После по меньшей мере одного месяца применения Риеко ингибирует овуляцию у женщин, принимающих рекомендованную дозу, и обеспечивает адекватную контрацепцию. Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что овуляция быстро восстановится после прекращения лечения. Поэтому до прекращения лечения следует обсудить с пациенткой соответствующие методы контрацепции, а альтернативный метод контрацепции следует начать применять сразу после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»). Пропущенный приём таблетки Если пациентка забыла принять одну таблетку, её следует принять как можно скорее после того, как она об этом вспомнит, а следующую таблетку принять в обычное время. Если приём препарата пропущен в течение двух или более дней подряд, его контрацептивный эффект может быть снижен. В течение следующих 7 дней лечения следует применять негормональный метод контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Особые группы пациенток Пациентки пожилого возраста Показания к применению препарата Риеко для этой группы пациенток отсутствуют. Нарушение функции почек Не требуется корректировать дозу препарата Риеко пациенткам с нарушением функции почек лёгкой, умеренной или тяжёлой степени (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени Не требуется корректировать дозу препарата Риеко пациенткам с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени (см. раздел «Фармакокинетика»). Препарат Риеко противопоказан женщинам с тяжёлыми заболеваниями печени, пока показатели функции печени не нормализуются (см. раздел «Противопоказания»). Способ применения Перорально.

Препарат Риеко не применяется для лечения симптомов миомы матки у детей в возрасте до 18 лет. Безопасность и эффективность применения препарата Риеко для лечения эндометриоза у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Одноразовую дозу релуголикса до 360 мг (в 9 раз больше рекомендованной клинической дозы 40 мг) вводили здоровым мужчинам и женщинам, и, как правило, она хорошо переносилась. При клиническом применении релуголикса в комбинации с эстрадиолом и норэтистерона ацетатом сообщалось о передозировке дозой, превышавшей рекомендованную в 2 раза, без возникновения побочных реакций. При передозировке рекомендуется симптоматическое лечение. Количество релуголикса, эстрадиола или норэтистерона, выводимых с помощью гемодиализа, неизвестно. О серьезных побочных реакциях не сообщали после случайного приема больших доз эстрогенсодержащих лекарственных средств детьми младшего возраста. Передозировка эстрадиола и норэтистерона ацетата может вызвать тошноту и рвоту, а у женщин может наблюдаться кровотечение отмены.

Характеристика профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями при применении препарата для лечения миомы матки или эндометриоза были головная боль (13,2 %), приливы (10,3 %) и маточные кровотечения (5,8 %).

Табличный перечень побочных реакций на лекарственное средство

Побочные реакции на лекарственное средство, приведённые в таблице 10, классифицированы в соответствии с частотой и классом систем органов. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьёзности. Частота определяется по следующим категориям: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100), единичные (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), редкие (< 1/10000), частота неизвестна (не можно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 10

Побочные реакции на лекарственное средство у пациенток с миомой матки и эндометриозом

Класс системы органов | Очень частые (≥ 1/10) | Частые (от ≥ 1/100 до < 1/10) | Нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100)

Психические расстройства | Раздражительность | Снижение либидо* | Со стороны нервной системы | Головная боль | Головокружение | Со стороны сосудов | Приливы | | Со стороны желудочно-кишечного тракта | Тошнота | Диспепсия | Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Алопеция | Гипергидроз | Ночная потливость; Ангионевротический отёк; Крапивница Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | | Артралгия | Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз | Маточное кровотечение** | Вульвовагинальная сухость | Киста молочной железы; Экспульсия миомы матки

* Включает снижение либидо, потерю либидо и нарушение либидо. ** Включает меноррагию (обильную менструацию), метроррагию (межменструальное кровотечение), вагинальное кровотечение, маточное кровотечение, полименорею и нерегулярные менструации.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/ .

3 лет.

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с осушителем, закрытом индукционно-герметичной крышкой из полипропилена с защитой от открывания детьми. По 1 или 3 флакона в картонной коробке.

По рецепту

ОАО «Гедеон Рихтер».

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.