Револад 50 мг, таблетки

И Н С Т Р У К Ц И Я по медицинскому применению лекарственного средства РЕВОЛАД™ (REVOLADE™)

диюча речовина: эльтромбопаг; 1 таблетка содержит 25 или 50 мг эльтромбопага (в форме эльтромбопага оламина); вспомогательные вещества: магния стеарат, маннитол (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмалгликолят (тип А); оболочка Opadry White YS-1-7706-G: гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), полисорбат 80 (для таблеток по 25 мг); оболочка Opadry Brown 03B26716: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172) (для таблеток по 50 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого цвета с маркировкой GS NX3 и 25 с одной стороны; таблетки по 50 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки коричневого цвета с маркировкой GS UFU и 50 с одной стороны.

Антигеморрагические средства, системные гемостатики. Код АТХ В02В Х05.

Механизм действия Тромбопоэтин является основным цитокином, участвующим в регуляции мегакариопоэза и образовании тромбоцитов, и является эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, сходных, но не идентичных с теми, которые запускаются эндогенным тромбопоэтином, индуцируя пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из клеток-предшественников в костном мозге. Клиническая эффективность и безопасность Исследования с участием пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенией (ИТП) Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования фазы III RAISE (TRA102537) и TRA100773B и два открытых исследования REPEAT (TRA108057) и EXTEND (TRA105325) оценивали безопасность и эффективность применения элтромбопага взрослым пациентам с ранее леченной хронической ИТП. Клиническое исследование, которое сравнивало бы элтромбопаг с другими вариантами лечения (например, спленэктомией), не проводилось. До начала терапии следует рассмотреть вопрос долгосрочной безопасности элтромбопага. Дети (в возрасте 1‒17 лет) Безопасность и эффективность применения элтромбопага детям изучали в двух исследованиях. TRA115450 (PETIT2): первичной конечной точкой был устойчивый ответ, определенный как доля лиц, получавших элтромбопаг и достигших количества тромбоцитов ≥50 000/мкл в течение не менее 6 из 8 недель (при отсутствии экстренной терапии) в период с 5-й по 12-ю неделю во время двойной слепой рандомизированной фазы. Участники имели подтвержденную хроническую ИТП в течение не менее 1 года и не дали ответа не менее чем на один предыдущий курс терапии ИТП или у них произошел рецидив во время такой терапии, или они были не в состоянии продолжать другое лечение ИТП по медицинской причине и имели количество тромбоцитов <30 000/мкл. 92% пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения элтромбопага (n=63) и плацебо (n=29) и стратифицированы по трем исходным группам. Дозу элтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента. В целом значительно большая доля пациентов, получавших элтромбопаг (40%), по сравнению с группой плацебо (3%) достигли первичной конечной точки (отношение шансов: 18,0 [95% ДИ: 2,3; 140,9], p <0,001). Этот результат был согласованным во всех трех возрастных группах (таблица 1). Таблица 1 Устойчивый ответ тромбоцитов у детей с хронической ИТП по возрасту Группы Элтромбопаг n/N (%) [95% ДИ] Плацебо n/N (%) [95% ДИ] Группа 1 (12‒17 лет) 9/23 (39%) [20%, 61%] 1/10 (10%) [0%, 45%] Группа 2 (6‒11 лет) 11/26 (42%) [23%, 63%] 0/13 (0%) [ДВ] Группа 3 (1‒5 лет) 5/14 (36%) [13%, 65%] 0/6 (0%) [ДВ] ДВ — данные отсутствуют Статистически меньшее количество пациентов, получавших элтромбопаг, нуждались в экстренной терапии в течение рандомизированного периода по сравнению с группой плацебо (19% [12/63] против 24% [7/29], p=0,032). На исходном уровне 71% лиц в группе элтромбопага и 69% в группе плацебо сообщили о любом кровотечении (1 ‒ 4 степени по ВОЗ). Через 12 недель доля пациентов, получавших элтромбопаг и сообщивших о любом кровотечении, снизилась до половины от исходного уровня (36%). Для сравнения через 12 недель 55% пациентов, получавших плацебо, сообщили о любом кровотечении. Участникам было разрешено уменьшить объем исходной терапии ИТП только в течение открытой фазы исследования, и 53% (8/15) пациентов смогли уменьшить объем исходной терапии ИТП (n=1) или прекратить (n=7) такую терапию, преимущественно кортикостероиды, без необходимости в экстренной терапии. TRA108062 (PETIT): первичной конечной точкой была доля участников, достигших количества тромбоцитов ≥50 000/мкл не менее одного раза в период между 1-й и 6-й неделей рандомизированного периода. Пациенты не дали ответа не менее чем на один предыдущий курс терапии ИТП или у них произошел рецидив во время такой терапии, и количество тромбоцитов было <30 000/мкл (n=67). В течение рандомизированного периода исследования участники были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения элтромбопага (n=45) и плацебо (n=22) и стратифицированы по трем исходным группам. Дозу элтромбопага можно было корректировать в зависимости от количества тромбоцитов у конкретного пациента. В целом значительно большая доля пациентов, получавших элтромбопаг (62%), по сравнению с группой плацебо (32%) достигли первичной конечной точки (отношение шансов: 4,3 [95% ДИ: 1,4; 13,3] p=0,011). Устойчивый ответ был отмечен у 50% тех, кто дал первоначальный ответ в течение 20 из 24 недель в исследовании PETIT 2 и в течение 15 из 24 недель в исследовании PETIT. Исследования с участием пациентов с тромбоцитопенией, ассоциированной с хроническим гепатитом С Эффективность и безопасность элтромбопага в лечении тромбоцитопении у пациентов с ВГС оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании ENABLE 1 использовали пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин для противовирусного лечения, а в исследовании ENABLE 2 — пегинтерферон альфа-2b и рибавирин. Пациенты не получали противовирусных средств прямого действия. Тяжелая апластическая анемия Элтромбопаг изучали в одноцентровом открытом испытании в одной группе с участием 43 пациентов с тяжелой апластической анемией и рефрактерной тромбоцитопенией после не менее чем одного курса иммуносупрессивной терапии (ИСТ), которые имели количество тромбоцитов ≤30 000/мкл. Считалось, что большинство участников, 33 (77%), имеет первичное рефрактерное заболевание, определенное как отсутствие надлежащего ответа на предыдущую ИСТ по любому показателю. У других 10 участников был недостаточный ответ тромбоцитов на предыдущее лечение. Все 10 получили не менее 2 предыдущих схем ИСТ, а 50% — не менее 3 предыдущих схем ИСТ. Пациенты с анемией Фанкони, инфекцией, не отвечающей на надлежащую терапию, наличием ПНГ-клона в нейтрофилах на уровне ≥50%, были исключены из исследования. На исходном уровне медиана количества тромбоцитов составляла 20 000/мкл, уровни гемоглобина — 8,4 г/дл, АНК — 0,58 × 10 9/л, а абсолютное количество ретикулоцитов — 24,3×10 9/л. 86% пациентов имели зависимость от переливания эритроцитов, а 91% — от переливания тромбоцитов. Большинство пациентов (84%) получили не менее 2 предыдущих курсов ИСТ. Три пациента имели цитогенетические патологии на исходном уровне. Первичной конечной точкой был гематологический ответ, оцениваемый через 12 недель лечения элтромбопагом. Гематологический ответ определяли как соответствие одному или нескольким из следующих критериев: рост количества тромбоцитов до 20 000/мкл от исходного уровня или стабилизация количества тромбоцитов на фоне независимости от переливаний в течение не менее 8 недель; повышение уровней гемоглобина на >1,5 г/дл или уменьшение на ≥4 единиц переливаний эритроцитов в течение 8 недель подряд; увеличение абсолютного количества нейтрофилов (АНК) до 100% или увеличение АНК >0,5 × 10 9/л. Частота гематологического ответа составила 40% (17/43 пациентов; 95% ДИ 25, 56), причем большинство дали ответ по одному показателю (13/17, 76%), тогда как через 12 недель было отмечено 3 ответов по 2 показателям и 1 ответ по 3 показателям. Применение элтромбопага прекращали через 16 недель, если гематологический ответ или независимость от переливаний не были достигнуты. Пациенты, давшие ответ, продолжили лечение в расширенной фазе исследования. Всего 14 пациентов вошли в эту фазу. 9 из этих пациентов достигли ответа по нескольким показателям, 4 из 9 продолжали получать терапию, а 5 уменьшили объем лечения элтромбопагом и поддерживали ответ (медиана наблюдения — 20,6 месяца, диапазон — от 5,7 до 22,5 месяца). Остальные 5 пациентов прекратили терапию: трое — из-за рецидива через 3 месяца расширенной фазы. Во время лечения элтромбопагом 59% (23/39) пациентов достигли независимости от переливаний тромбоцитов (28 дней без переливания), а 27% (10/37) достигли независимости от переливаний эритроцитов (56 дней без переливания). Самый длительный период независимости от переливаний тромбоцитов для не ответивших составил 27 дней (медиана). Самый длительный период независимости от переливаний тромбоцитов для ответивших составил 287 дней (медиана). Самый длительный период независимости от переливаний эритроцитов для не ответивших составил 29 дней (медиана). Самый длительный период независимости от переливаний эритроцитов для ответивших составил 266 дней (медиана). Более 50% ответивших, которые зависели от переливаний на исходном уровне, достигли снижения на >80% потребности в переливании как тромбоцитов, так и эритроцитов по сравнению с исходным уровнем. Предварительные данные подтверждающего исследования (исследование ELT116826), продолжающегося нерандомизированного открытого исследования фазы II в одной группе, проведенного с участием пациентов с рефрактерной ТАА, продемонстрировали согласованные результаты. Данные ограничены 21 из запланированных 60 пациентов с гематологическим ответом, о котором сообщили 52% пациентов через 6 месяцев. Ответ по нескольким показателям был отмечен у 45% пациентов.

Фармакокинетические параметры элтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), следующие: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (С max) составляет 8,01 мкг/мл (6,73; 9,53), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) – 108 мкг/ч/мл (88; 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день С max составляет 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC – 168 мкг/ч/мл (143, 198). Фармакокинетические параметры элтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых больных хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) следующие: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (С max) составляет 9,08 мкг/мл (7,96; 10,35), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) – 166 мкг/ч/мл (143; 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день С max составляет 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC – 301 мкг/ч/мл (250; 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в день С max составляет 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC – 354 мкг/ч/мл (304; 411). Таким образом, при применении одинаковых доз элтромбопага его экспозиция при лечении больных хроническим ВГС выше, чем его экспозиция при лечении больных ИТП.

Абсорбция и биодоступность. Пик концентрации элтромбопага достигается через 2-6 часов после перорального применения. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такими как молочные продукты и минеральные добавки, существенно уменьшает концентрацию элтромбопага. В исследовании относительной биодоступности у взрослых применение элтромбопага в форме порошка для приготовления пероральной суспензии позволило достичь значения AUC (0-∞), на 22% выше, чем при применении таблеток. Абсолютная биодоступность элтромбопага при назначении человеку не установлена. Основываясь на экскреции с мочой и выведении метаболитов с фекалиями, пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы 75 мг элтромбопага составляет приблизительно 52%.

Распределение. Элтромбопаг в значительной степени связывается с белками плазмы человека (> 99,9%), преимущественно с альбумином. Элтромбопаг является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.

Метаболизм. Элтромбопаг первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. Во время радиологического исследования элтромбопаг соответствовал приблизительно за 64% AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболиты, полученные в результате глюкуронизации и окисления, каждый из которых соответствует менее чем за 10% плазменной радиоактивности, также были обнаружены. Основываясь на данных исследования применения человеку меченого радиоактивного элтромбопага, ожидается, что приблизительно 20% дозы метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro было установлено, что изоферменты CYP1A2 и CYP2C8 ответственны за метаболизм путем окисления, изоферменты уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственны за глюкуронизацию, а бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта могут быть ответственными за процесс расщепления препарата.

Элиминация. Абсорбированный элтромбопаг интенсивно метаболизируется. Выводится элтромбопаг преимущественно с фекалиями (59%), 31% дозы выявляется в моче в виде метаболитов. Неизмененного элтромбопага в моче не обнаружено. Неизмененный элтромбопаг, экскретируемый с фекалиями, составляет приблизительно 20% дозы. Период полувыведения элтромбопага из плазмы составляет приблизительно 21-32 часа.

Фармакокинетические взаимодействия. Основываясь на исследованиях с меченым радиоактивным элтромбопагом, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты UGT1A1 и UGT1A3 отвечают за глюкуронизацию элтромбопага. Элтромбопаг был ингибитором ряда ферментов UGT in vitro. Клинически значимого лекарственного взаимодействия с участием глюкуронизации не ожидается в связи с ограниченным влиянием индивидуальных UGT энзимов на процесс глюкуронизации элтромбопага и потенциальных сопутствующих препаратов. Приблизительно 21% дозы элтромбопага может метаболизироваться путем окисления. Исследования с использованием микросом печени человека показали, что именно ферменты CYP1A2 и CYP2C8 отвечают за окисление элтромбопага. Исследования in vitro и in vivo показали, что элтромбопаг не является ингибитором ферментов CYP. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что элтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP – breast cancer resistance protein); элтромбопаг повышал экспозицию субстрата розувастатина OATP1B1 и BCRP в клиническом исследовании лекарственного взаимодействия. В клинических исследованиях с применением элтромбопага рекомендовалось снижение дозы статинов на 50%. Одновременное введение 200 мг циклоспорина (ингибитора BCRP) уменьшало C max и AUC inf элтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное введение 600 мг циклоспорина уменьшало C max и AUC inf элтромбопага на 39% и 24% соответственно.

Элтромбопаг образует хелатные комплексы с поливалентными катионами, такими как железо, кальций, магний, алюминий, селен и цинк. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что элтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов, OATP 1 B 1, но является ингибитором этого транспортера (значение IC 50 2,7 мкМ [1.2 мкг/мл]). В исследованиях in vitro также было продемонстрировано, что элтромбопаг является ингибитором и субстратом транспортеров белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (значение IC 50 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]).

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность. Фармакокинетика элтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC элтромбопага уменьшалась на 32% у больных с легкой почечной недостаточностью, на 36% – у больных с умеренной почечной недостаточностью и на 60% – у больных с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью снижается плазменная концентрация элтромбопага, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью необходимо применять элтромбопаг с осторожностью и при условии постоянного наблюдения, например путем измерения сывороточного креатинина и/или проведения анализа мочи. Эффективность и безопасность элтромбопага у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и нарушениями функции печени не установлены.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика элтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC элтромбопага увеличивалась на 41% у больных с легкой печеночной недостаточностью, на 80% – у больных с умеренной печеночной недостаточностью и на 93% – у больных с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику элтромбопага при повторном применении было изучено путем популяционного фармакокинетического анализа с участием 28 здоровых добровольцев и 714 пациентов с нарушением функции печени (673 пациентов с ВГС и 41 пациент с хронической болезнью печени другой этиологии). Из этих 714 пациентов 642 имели легкое нарушение функции печени, 67 – умеренное нарушение функции печени и 2 – тяжелое нарушение функции печени. Пациенты с легкой степенью печеночной недостаточности имели примерно на 111% (95% ДИ: от 45% до 283%) более высокие показатели AUC элтромбопага в плазме крови, а пациенты с умеренной степенью печеночной недостаточности имели на 183% (95% ДИ: от 90% до 459%) более высокие показатели AUC элтромбопага в плазме крови по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Поэтому элтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (шкала Чайлд–Пью ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет превышать риска тромбоза портальных вен (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо применять элтромбопаг с осторожностью. Пациентам с хронической ИТП и легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью лечение элтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в день.

Расовая принадлежность. Влияние восточноазиатского происхождения пациента на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (31 лиц восточноазиатского происхождения) и 88 пациентов с ИТП (18 лиц восточноазиатского происхождения). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациентов с ИТП восточноазиатского происхождения значения AUC элтромбопага оказались примерно на 49% выше, чем у пациентов других рас, главным образом представителей европеоидной расы (см. раздел «Способ применения»). Влияние восточно/юго-восточноазиатского происхождения пациента (например китайского, японского, тайваньского, корейского или тайского) на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (145 – восточноазиатского происхождения и 69 – юго-восточноазиатского происхождения). На основании оценок анализа популяционной фармакокинетики у пациентов восточно/юго-восточноазиатского происхождения значения AUC элтромбопага оказались примерно на 55% выше по сравнению с пациентами других рас, главным образом представителями европеоидной расы (см. раздел «Способ применения»).

Пол. Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 111 здоровых взрослых (14 женщин) и 88 пациентов с ИТП (57 женщин). По данным анализа популяционной фармакокинетики у пациенток с ИТП значения AUC элтромбопага оказались примерно на 23% выше, чем у пациентов мужского пола, без коррекции по массе тела. Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 635 пациентов с ВГС (260 женщин). По результатам моделирования у женщин с ВГС значения AUC элтромбопага оказались примерно на 41% выше по сравнению с таковыми у мужчин.

Возраст. Влияние возраста на фармакокинетику элтромбопага оценивали с использованием анализа популяционной фармакокинетики у 28 здоровых лиц, 673 пациентов с ВГС и 41 пациента с хронической болезнью другой этиологии в возрасте от 19 до 74 лет. Данные фармакокинетики элтромбопага у пациентов в возрасте от 75 лет отсутствуют. По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (> 65 лет) значения AUC элтромбопага в плазме крови были на 41% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети (от 1 до 17 лет). По данным клинических исследований, выведение элтромбопага из плазмы крови после перорального приема увеличивается с увеличением массы тела. Влияние расы и пола на показатели фармакокинетики элтромбопага у детей и взрослых пациентов совпадают. Значения AUC элтромбопага в плазме у пациентов восточно/юго-восточноазиатского происхождения были примерно на 43% выше по сравнению с пациентами других рас. Значения AUC элтромбопага в плазме у пациенток с ИТП были примерно на 25% выше по сравнению с пациентами мужского пола. Параметры фармакокинетики элтромбопага у детей с ИТП приведены в таблице 2.

Таблица 2 Средние значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у детей с ИТП (50 мг 1 раз в день)

Возраст | C max (мкг/мл) | AUC (0–t) (мкг×ч/мл) 12–17 лет (n = 62) | 6,80 (6,17; 7,50) | 103 (91,1; 116) 6–11 лет (n = 68) | 10,3 (9,42; 11,2) | 153 (137; 170) 1–5 лет (n = 38) | 11,6 (10,4; 12,9) | 162 (139; 187)

Клинические характеристики.

Лечение пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой в возрасте от одного года, которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами). Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, если степень тромбоцитопении является главным фактором, препятствующим началу или ограничивающим возможность продолжать оптимальную терапию на основе интерферона. Лечение взрослых пациентов с приобретённой апластической анемией тяжёлой степени (ТАА), которые не получали предшествующую иммуносупрессивную терапию или с трудом поддавались предшествующему лечению и не подходят для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Гиперчувствительность к эльтромбопагу или к любому другому компоненту препарата.

Влияние эльтромбопага на другие лекарственные средства

Ингибиторы ГМГ-КоА (гидроксиметилглютарил-коэнзим А) редуктазы. Исследование in vitro продемонстрировало, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследование in vitro также продемонстрировало, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Приём эльтромбопага 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина 39 здоровыми взрослыми добровольцами привёл к увеличению C max розувастатина плазмы на 103 % (90% доверительный интервал [ДИ]: 82%, 126%) и AUC 0-∞ на 55 % (90% ДИ: 42%, 69%). Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином и симвастатином. При совместном применении с эльтромбопагом следует уменьшать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.

Субстраты OATP1B1 и BCRP. Применять эльтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1 (например, с метотрексатом) и BCRP (например, с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью.

Субстраты цитохрома Р450. Исследования с использованием печёночных микросом человека показали, что эльтромбопаг (в дозе до 100 µМ) in vitro не тормозит ферменты CYP450 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 и 4A9/11 и тормозит CYP2C8 и CYP2C9, если при измерении использовать паклитаксел и диклофенак в качестве тестовых субстратов. Применение 75 мг эльтромбопага 24 здоровым мужчинам-добровольцам не тормозило и не индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или 3А4 (мидазолама). При совместном применении эльтромбопага и субстратов CYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы протеазы ВГС. Коррекция дозы не требуется, если эльтромбопаг применяют совместно с телапревиром или боцепревиром. Совместное применение разовой дозы эльтромбопага 200 мг с 750 мг телапревира каждые 8 часов не меняет концентрации телапревира в плазме. Совместное назначение разовой дозы эльтромбопага 200 мг с 800 мг боцепревира каждые 8 часов не меняет AUC (0-t), но увеличивает C max на 20 % и снижает C min на 32 %. Клиническая значимость снижения C min не установлена, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.

Влияние других лекарственных средств на эльтромбопаг

Циклоспорин. Исследования in vitro показали, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности рака молочной железы. Снижение воздействия эльтромбопага наблюдалось при совместном применении 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP). Одновременное применение 200 мг циклоспорина уменьшало C max и AUC 0-∞ эльтромбопага на 25 % и 18 % соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина уменьшало C max и AUC 0-∞ эльтромбопага на 39 % и 24 % соответственно. Коррекция дозы эльтромбопага в ходе лечения осуществляется на основании количества тромбоцитов пациента. Количество тромбоцитов следует контролировать не реже одного раза в неделю в течение 2 – 3 недель после назначения совместного применения эльтромбопага с циклоспорином. Может потребоваться увеличение дозы эльтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов.

Поливалентные катионы (хелатное связывание). Эльтромбопаг вступает в хелатное связывание с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение эльтромбопага разовой дозой 75 мг с поливалентным антацидом, содержащим катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC 0-∞ эльтромбопага в плазме крови на 70 % и C max на 70 %. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после применения эльтромбопага, чтобы предотвратить значительное уменьшение абсорбции эльтромбопага за счёт хелатного связывания.

Взаимодействие с пищей. Применение эльтромбопага в форме таблеток вместе с пищей с высоким содержанием кальция (например, пищей, включающей молочные продукты) значительно уменьшило AUC 0-∞ и C max. И наоборот, применение эльтромбопага за 2 часа до или 4 часа после пищи с высоким или низким содержанием кальция (<50 мг кальция) не изменило экспозицию эльтромбопага в плазме до клинически значимой степени. Приём однократной дозы эльтромбопага 50 мг в форме таблетки вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жиров, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC эльтромбопага на 59 %, а C max – на 65 %. Приём однократной дозы эльтромбопага 25 мг в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения вместе с среднекалорийной пищей с высоким содержанием кальция, средним содержанием жиров уменьшал плазменный средний AUC 0-∞ эльтромбопага на 75 % и средний C max на 79 %. Такое уменьшение экспозиции ослаблялось при применении разовой дозы 25 мг эльтромбопага в форме порошка для приготовления суспензии для перорального применения за 2 часа до приёма пищи с высоким содержанием кальция (среднее значение AUC 0-∞ уменьшилось на 20 %, а среднее значение C max — на 14 %). Продукты питания с низким содержанием кальция (<50 мг кальция), в том числе фрукты, нежирная ветчина, говядина и необогащённый (без добавления кальция, магния или железа) фруктовый сок, необогащённое соевое молоко и необогащённые крупы существенно не влияли на экспозицию эльтромбопага в плазме, независимо от калорийности и содержания жиров.

Лопинавир/ритонавир. Совместное применение эльтромбопага с лопинавиром/ритонавиром (ЛПВ/РТВ) может уменьшать концентрацию эльтромбопага. Исследование, проведённое с участием 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение единичной дозы эльтромбопага 100 мг с ЛПВ/РТВ 400/100 мг два раза в сутки привело к снижению AUC 0-∞ эльтромбопага плазмы крови на 17 %. Поэтому применять эльтромбопаг вместе с лопинавиром/ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы эльтромбопага необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов при сопутствующем начале или прекращении лечения лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8. Эльтромбопаг метаболизируется несколькими путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, которые влияют на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут оказывать существенное влияние на концентрации эльтромбопага в плазме; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например, флувоксамин) или уменьшения (например, рифампицин) концентраций эльтромбопага.

Ингибиторы протеазы ВГС. Результаты исследования фармакокинетического взаимодействия двух лекарственных средств показывают, что совместное введение с однократной дозой эльтромбопага 200 мг повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 часов или телапревира 750 мг каждые 8 часов не меняет концентраций эльтромбопага в плазме в клинически значимой степени.

Лекарственные средства для лечения ИТП. Лекарственные средства, применяемые в сочетании с эльтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТП, включают кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенное введение иммуноглобулина и анти-D-иммуноглобулина. При совместном применении эльтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТП следует контролировать количество тромбоцитов, чтобы удерживать её в пределах рекомендованного диапазона (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с хронической ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, в том числе потенциально летальной печеночной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Повышенный риск определяется по низкому уровню альбумина ≤ 35 г/л или при значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10 во время лечения элтромбопагом в сочетании с терапией интерферононом. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с исходным уровнем альбумина ≤35 г/л). Лечение элтромбопагом этих больных должны начинать только врачи, имеющие опыт ведения пациентов с хроническим ВГС на поздней стадии, и только тогда, когда есть риск развития тромбоцитопении или поддержание противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение является клинически обусловленным, необходим тщательный мониторинг состояния этих больных. Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия. Безопасность и эффективность комбинации элтромбопага с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, одобренными для лечения хронического гепатита С, на данный момент не установлены. Риск гепатотоксичности. Применение элтромбопага может вызывать нарушения функции печени и оказывать серьезное токсическое воздействие на печень, что может быть опасным для жизни (см. раздел «Побочные реакции»). Следует измерять уровни сывороточных АЛТ, АСТ и билирубина перед началом лечения элтромбопагом, каждые 2 недель во время коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации дозового режима. Элтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию непрямой гипербилирубинемии. Если билирубин повышен, следует проводить контроль прямого и непрямого билирубина. При появлении изменений в печеночных тестах необходимо провести повторное определение в течение 3-5 дней. Если нарушения подтвердятся, нужно контролировать уровень печеночных ферментов до их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение элтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ (≥ 3 × ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или ≥ 3 × исходного уровня или > 5 × ВГН, в зависимости от того, какое значение ниже, у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз перед лечением), а также при: - прогрессировании процесса; - персистенции процесса ≥ 4 недель; - сопутствующем повышении уровня прямого билирубина; - появлении сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации. Элтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТП и поражением печени лечение элтромбопагом следует начинать с сниженной дозы. При назначении пациентам с нарушением функции печени необходим тщательный мониторинг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Печеночная недостаточность (при применении вместе с интерфероном). Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при исходном значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥ 10. У пациентов с ВГС с циррозом печени при применении альфа-интерферона возможен риск печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией о признаках печеночной недостаточности (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе элтромбопага (11 %), чем в группе плацебо (6 %). Пациенты с низким уровнем альбумина (< 35 г/л) или ≥ 10 по шкале MELD в начале исследования имели в 3 раза больший риск печеночной недостаточности и повышенный риск летальных нежелательных явлений по сравнению с теми, у кого была менее поздняя стадия заболевания печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения УВО по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с исходным уровнем альбумина ≤ 35 г/л). Элтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно следить за признаками и симптомами печеночной недостаточности. Для информации о критериях прекращения лечения интерфероном следует воспользоваться соответствующей инструкцией по медицинскому применению. Применение элтромбопага следует прекратить, если противовирусная терапия была прекращена в связи с печеночной недостаточностью. Тромботические/тромбоэмболические осложнения. Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 пациентов (4 %), получавших элтромбопаг, и у 6 из 484 (1 %) пациентов в группе плацебо развились тромбоэмболические осложнения (ТЭО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные события. Большинство ТЭО были несерьезными и были устранены к концу исследования. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным ТЭО в обеих группах лечения (2 % пациентов, получавших элтромбопаг, против <1 % получавших плацебо). Не наблюдалось никаких специфических связей между временем начала лечения и развитием ТЭО. У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или MELD ≥ 10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭО, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте ≥ 60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше по сравнению с более молодыми пациентами. Элтромбопаг таким пациентам необходимо назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ и возможных рисков. Необходимо внимательно следить за признаками и симптомами развития ТЭО у таких пациентов. Было установлено, что риск ТЭО увеличивается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН) при назначении элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение двух недель при подготовке к инвазивным процедурам. У 6 из 143 (4 %) взрослых пациентов с ХПН, получавших элтромбопаг, развились ТЭО (все в системе портальной вены), в группе плацебо ТЭО развились у 2 из 145 (1 %) пациентов (одно событие в системе портальной вены и один инфаркт миокарда). У 5 из 6 пациентов, получавших элтромбопаг, развились тромботические осложнения при количестве тромбоцитов > 200000/мкл в течение 30 дней с момента приема последней дозы. Элтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической печеночной недостаточностью в рамках подготовки к инвазивным процедурам. По данным клинических исследований с элтромбопагом у больных ИТП, случаи тромбоэмболий наблюдались при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать элтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), пожилой возраст, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, контрацептивы и гормональную заместительную терапию, хирургические вмешательства/травмы, ожирение, курение. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать, и при его росте более необходимого уровня нужно решить вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения элтромбопагом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Всегда необходимо учитывать баланс риск/польза при лечении пациентов с риском возникновения ТЭО любой этиологии. В клинических испытаниях при рефрактерной ТАА не было выявлено ни одного случая ТЭО, однако риск развития этих явлений не следует исключать у этой популяции пациентов ввиду ограниченного количества получавших лечение больных. Поскольку пациентам с показанием ТАА назначается максимальная одобренная доза (150 мг/сутки) и ввиду характера реакции, развитие ТЭО можно ожидать в этой популяции пациентов. Элтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда–Пью ≥ 5), если потенциальная польза от применения не будет превышать риск тромбоза портальных вен. Если принято решение о необходимости применения препарата, элтромбопаг для лечения больных ИТП и печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Кровотечения после прекращения лечения элтромбопагом. После прекращения лечения элтромбопагом у пациентов с ИТП может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения Револадом количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 недель, что увеличивает риск возникновения кровотечений и в некоторых случаях вызывает кровотечения. Этот риск повышается, если лечение элтромбопагом прекращается на фоне применения антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. В случае прекращения терапии элтромбопагом лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры рекомендуется возобновить согласно существующим клиническим рекомендациям. В качестве дополнительных мер можно прекратить антикоагулянтную и/или антитромбоцитарную терапию, пересмотреть антикоагуляционную или тромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно в течение 4 недель после прекращения лечения элтромбопагом. В клинических исследованиях пациентов, больных ВГС, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и элтромбопага сообщалось о более высоком уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжелых и летальных. После прекращения терапии пациентов необходимо контролировать на наличие любых симптомов желудочно-кишечного кровотечения. Формирование ретикулина в костном мозге и риск миелофиброза. Элтромбопаг может увеличивать риск появления или повышенного образования ретикулиновых волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, еще не установлено. Перед началом лечения элтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения исходного уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозирования элтромбопага ежемесячно необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. В случае появления незрелых или диспластических клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови на выявление новых или углубления уже существующих морфологических нарушений (например разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопений. Если у больного появляются новые или углубляются уже существующие морфологические нарушения либо возникает цитопения, лечение элтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая окраску мазка для определения фиброза. Злокачественные новообразования и их прогрессирование. В отношении агонистов TPO-R существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессирование существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром. Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов являются факторами роста, которые вызывают развитие клеток-предшественников тромбопоэза, их дифференцировку и продукцию тромбоцитов. Тромбопоэтиновые рецепторы представлены, главным образом, на поверхности клеток миелоидного происхождения. В клинических исследованиях применения агонистов тромбопоэтиновых рецепторов у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) фиксировались случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток и прогрессирования МДС до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Диагноз ИТП или ТАА у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологий, развивающихся с тромбоцитопенией, в частности следует исключить диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии в ходе течения заболевания и лечения, особенно у пациентов в возрасте от 60 лет, имеющих системные симптомы аномалий, такие как рост количества периферических бластных клеток. Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопению, индуцированную химиотерапией, не установлены. Элтромбопаг следует применять только по утвержденным показаниям и не следует применять для лечения тромбоцитопении, вызванной МДС, или любой другой причины тромбоцитопении. Цитогенетические дефекты и прогрессирование до МДС/ОМЛ у пациентов с ТАА. Известно, что у пациентов с ТАА возникают цитогенетические дефекты. Неизвестно, повышает ли элтромбопаг риск цитогенетических дефектов у пациентов с ТАА. В клиническом испытании фазы II элтромбопага в начальной дозе 50 мг/сутки (с повышением дозы каждые 2 недель до максимальной дозы 150 мг/сутки) (ELT112523) у пациентов с рефрактерной ТАА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17,1 % взрослых пациентов [7/41 (у 4 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Медиана времени до появления цитогенетической патологии составляла 2,9 месяца. В клиническом исследовании фазы II элтромбопага в дозе 150 мг/сутки (с изменениями в зависимости от этнической принадлежности или возраста в соответствии с показаниями) (ELT116826) с участием пациентов с рефрактерной ТАА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22,6 % взрослых пациентов [7/31 (у 3 из которых были изменения в хромосоме 7)]. Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3-м месяце лечения элтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6-м месяце лечения. В клинических испытаниях элтромбопага с участием пациентов с ТАА 4 % пациентов (5/133) получили диагноз МДС. Медиана времени до постановки диагноза составила 3 месяца с начала лечения элтромбопагом. Для пациентов с ТАА, которые не поддавались или плохо поддавались предшествующей иммуносупрессивной терапии, рекомендуется проведение обследования костного мозга с цитогенетическими исследованиями перед тем, как начинать прием элтромбопага, а затем на 3 и на 6 месяце лечения. Если будут выявлены новые цитогенетические дефекты, следует оценить целесообразность продолжения лечения элтромбопагом. Катаракта и другие изменения со стороны органов зрения. По данным токсикологических исследований на животных, при применении элтромбопага наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией (n = 1439), получавших терапию интерфероном, прогрессирование уже существующей катаракты или впервые выявленные случаи катаракты составили 8 % в группе элтромбопага и 5 % в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно класса 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов с ВГС, получавших интерферон, рибавирин и элтромбопаг (2 % в группе элтромбопага и 2 % в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальные), под сетчаткой (субретинальные) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты. Удлинение интервала QT/QTc. Исследование интервала QTc у здоровых добровольцев, получавших по 150 мг элтромбопага в сутки, не показало клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. Об удлинении интервала QTc сообщается в клинических испытаниях с участием пациентов с ИТП и у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинения QTc неизвестно. Снижение терапевтического эффекта лечения элтромбопагом. В случае снижения терапевтического эффекта лечения или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение элтромбопагом в пределах рекомендованных доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержания ретикулиновых волокон в костном мозге. Дети. Указанные особенности применения элтромбопага для лечения ИТП необходимо учитывать при назначении препарата детям. Влияние на показатели лабораторных анализов. Элтромбопаг имеет сильно окрашенный цвет, поэтому может влиять на некоторые показатели лабораторных анализов. У пациентов, получавших Револад®, наблюдались изменение цвета сыворотки и влияние на уровни общего билирубина и креатинина. Если результаты лабораторных анализов и клинические наблюдения не согласуются между собой, для определения валидности результатов можно выполнить повторные анализы с использованием другого метода. Содержание натрия. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Нет достаточных данных о применении эльтромбопага беременным женщинам. По данным исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность лекарственного средства. Потенциальный риск для человека неизвестен. Револад не рекомендуется применять в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Револад не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, которые не пользуются средствами контрацепции.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли эльтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко человека. По данным исследований на животных, эльтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для младенца. Следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или воздержании от лечения Револадом, учитывая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребёнка.

Фертильность

Репродуктивная функция самок и самцов крыс при применении им доз препарата, сопоставимых с дозами эльтромбопага для человека, не подверглась воздействию. Однако риск для человека не может быть полностью исключён.

Эльтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или во время работы с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций эльтромбопага, в том числе головокружение и отсутствие бдительности, следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, требующие концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Лечение эльтромбопагом необходимо начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений. Режим дозирования индивидуален и основывается на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Целью лечения эльтромбопагом не является нормализация количества тромбоцитов. Лечение пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП). Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл необходимо применять минимальную эффективную дозу эльтромбопага. Коррекция дозы основывается на изменении количества тромбоцитов. Не следует использовать эльтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1-2 недель после начала терапии эльтромбопагом, а уменьшение их количества наблюдалось в течение 1-2 недель после прекращения применения препарата. Взрослые пациенты и дети в возрасте от 6 до 17 лет. Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага – 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов восточно/юго-восточного азиатского происхождения следует начинать с уменьшенной дозы – 25 мг 1 раз в сутки. Дети в возрасте от 1 до 5 лет. Рекомендуемая начальная доза эльтромбопага – 25 мг 1 раз в сутки. Мониторинг и коррекция дозирования. После начала лечения эльтромбопагом дозу необходимо корректировать так, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000/мкл и поддерживать его для уменьшения риска возникновения кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки. В ходе лечения эльтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные тесты и гематологические показатели и корректировать дозу эльтромбопага, основываясь на уровне тромбоцитов, как приведено в таблице 3. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, необходимо проводить еженедельно до установления стабильного уровня тромбоцитов (≥ 50000/мкл не менее 4 недель). После этого развернутый анализ крови проводится ежемесячно. Применяется наименьшая эффективная доза препарата для поддержания необходимого уровня тромбоцитов. Таблица 3 Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с ИТП Количество тромбоцитов Доза < 50000/мкл после не менее 2 недель терапии Увеличить суточную дозу на 25 мг до достижения максимальной дозы 75 мг в сутки.* ≥ 50000/мкл и ≤ 150000/мкл Применять наименьшую эффективную дозу эльтромбопага и/или сопутствующего препарата для лечения ИТП для поддержания уровня тромбоцитов, предотвращающего кровотечение или уменьшающего его. > 150000/мкл и ≤ 250000/мкл Уменьшить суточную дозу на 25 мг. Подождать 2 недель для оценки эффекта от этого и дальнейшей соответствующей коррекции дозы**. > 250000/мкл Прекратить применение эльтромбопага, увеличить частоту подсчета тромбоцитов до 2 раз в неделю. При уровне тромбоцитов ≤ 100000/мкл повторно назначить эльтромбопаг в уменьшенной на 25 мг суточной дозе. * Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз через день, повышать дозу до 25 мг 1 раз в сутки. ** Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться возобновить лечение в дозе 25 мг через день. Эльтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТП. В соответствии с клиническим состоянием следует корректировать дозу сопутствующих лекарственных средств для лечения ИТП с целью избежания чрезмерного увеличения количества тромбоцитов в ходе лечения эльтромбопагом. Перед каждой новой коррекцией дозы следует подождать не менее 2 недель после предыдущей коррекции дозы для того, чтобы увидеть ответ тромбоцитов пациента на лечение. Стандартным количеством эльтромбопага для увеличения или уменьшения суточной дозы является 25 мг в сутки. Прекращение лечения. Применение эльтромбопага следует прекратить, если уровень тромбоцитов не повысился до уровня, достаточного для избежания клинически значимого кровотечения, после 4 недель лечения эльтромбопагом в дозе 75 мг 1 раз в сутки. Периодически необходимо проводить клиническое обследование пациента и принимать решение о продолжении лечения на индивидуальной основе. У пациентов с интактной селезенкой следует оценить возможность проведения спленэктомии. После прекращения лечения возможно повторное появление тромбоцитопении. Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим ВГС. При применении эльтромбопага в комбинации с противовирусными препаратами следует обратиться к инструкции по медицинскому применению этих препаратов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов в целом наблюдалось в течение 1 недели после начала лечения эльтромбопагом. Целью лечения должно быть достижение минимально необходимого количества тромбоцитов для начала противовирусной терапии. В ходе противовирусной терапии целью лечения должна быть поддержка количества тромбоцитов на уровне, предупреждающем риск кровотечений, обычно это 50000-75000/мкл. Уровня тромбоцитов > 75000/мкл следует избегать. Применяется наименьшая эффективная доза эльтромбопага для достижения и поддержания количества тромбоцитов, необходимого для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор доз основывается на восстановлении количества тромбоцитов. Начальная доза. Начальная доза препарата составляет 25 мг 1 раз в сутки. Не нужно изменять дозу пациентам восточно/юго-восточного азиатского происхождения или пациентам с легким нарушением функции печени. Мониторинг и коррекция дозы. Дозу эльтромбопага увеличивают на 25 мг каждые 2 недель до достижения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно перед началом противовирусной терапии. В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому сразу корректировать дозу не следует (см. таблицу 3). В ходе противовирусной терапии следует корректировать дозу эльтромбопага таким образом, чтобы избежать уменьшения дозы пегинтерферона, так как уменьшение количества тромбоцитов увеличивает риск кровотечений у пациентов (см. таблицу 4). Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения их стабильного уровня, обычно это 50000-75000/мкл. В дальнейшем ежемесячно необходимо проводить мониторинг общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и мазок периферической крови. Следует рассмотреть возможность суточного уменьшения дозы на 25 мг, если количество тромбоцитов превышает необходимый уровень. Через 2 недель следует оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы. Не следует превышать дозу 100 мг в сутки. Таблица 4 Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в ходе противовирусной терапии Количество тромбоцитов Дозирование < 50000/мкл после не менее 2 недель терапии Увеличить суточную дозу на 25 мг, но не более 100 мг в сутки. ≥ 50000/мкл и ≤ 100000/мкл Наименьшая доза эльтромбопага, позволяющая избежать уменьшения дозы пегинтерферона. ≥ 100000/мкл и ≤ 150000/мкл Уменьшить суточную дозу до 25 мг. Через 2 недель оценить эффект новой дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы*. > 150000/мкл Прекратить лечение эльтромбопагом; повысить частоту контроля количества тромбоцитов до 2 раз в неделю. Как только количество тромбоцитов составит ≤ 100000/мкл, возобновить терапию в суточной дозе, уменьшенной на 25 мг**. * В начале противовирусной терапии количество тромбоцитов может уменьшиться, поэтому немедленно корректировать дозу не следует. ** Для пациентов, получающих терапию эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует попытаться возобновлять лечение в дозе 25 мг через день. Прекращение лечения. Если после 2-недельной терапии эльтромбопагом в дозе 100 мг не было достигнуто необходимого уровня тромбоцитов для начала противовирусной терапии, применение эльтромбопага следует прекратить. Терапию эльтромбопагом следует прекратить, если прекращается противовирусная терапия. Чрезмерный уровень тромбоцитов или серьезные нарушения печеночных функциональных тестов также требуют прекращения лечения. Тяжелая апластическая анемия. Начальная доза. Начальная доза эльтромбопага составляет 50 мг 1 раз в сутки. Для пациентов восточно/юго-восточного азиатского происхождения прием эльтромбопага следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Лечение не следует начинать, если пациенты имеют установленные цитогенетические дефекты хромосомы 7. Мониторинг и коррекция дозы. Гематологический ответ требует титрования дозы, обычно до 150 мг, и может занять до 16 недель с начала приема эльтромбопага. Дозу эльтромбопага следует корректировать с шагом 50 мг каждые 2 недель для достижения необходимого количества тромбоцитов ≥ 50 000/мкл. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, дозу следует сначала увеличить до 50 мг в сутки, а уже потом увеличивать дозу на 50 мг. Дозу 150 мг в сутки не следует превышать. Во время терапии с применением эльтромбопага следует проводить мониторинг клинических гематологических показателей и печеночных проб и изменять дозу эльтромбопага в соответствии с количеством тромбоцитов, как указано в таблице 5. Таблица 5 Коррекция дозы эльтромбопага у пациентов с тяжелой апластической анемией Количество тромбоцитов Коррекция дозы или ответ < 50 000/мкл после не менее 2 недель терапии Увеличивать суточную дозу на 50 мг до достижения максимальной дозы 150 мг в сутки. Для пациентов, принимающих 25 мг 1 раз в сутки, сначала повысить до 50 мг в сутки, а уже потом увеличивать дозу на 50 мг. От ³ 50 000/мкл до £ 150 000/мкл Применять наименьшую дозу эльтромбопага, достаточную для поддержания количества тромбоцитов. От > 150 000/мкл до £ 250 000/мкл Уменьшить суточную дозу на 50 мг. Подождать две недели для оценки эффектов и дальнейшей коррекции дозы (в случае необходимости). > 250 000/мкл Прекратить применение эльтромбопага; в течение не менее одной недели. При достижении количества тромбоцитов ≤ 100 000/мкл возобновить терапию, уменьшив суточную дозу на 50 мг. Постепенное снижение дозы для пациентов с ответом по трем показателям (уровни лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов). Для пациентов, достигших ответа по трем показателям, включая отсутствие необходимости в трансфузиях, продолжающегося не менее 8 недель: доза эльтромбопага может быть снижена на 50 %. Если анализ крови остается стабильным через 8 недель при сниженной дозе, следует прекратить прием эльтромбопага и проводить мониторинг по результатам анализа крови. Если количество тромбоцитов падает до < 30 000/мкл, гемоглобин до < 9 г/дл или абсолютное число нейтрофилов < 0,5 × 10 9 /л, прием эльтромбопага может быть возобновлен в предыдущей эффективной дозе. Прекращение лечения. Если никакого гематологического ответа не наблюдается через 16 недель терапии, применение эльтромбопага следует прекратить. Если не выявлено никаких новых цитогенетических дефектов, следует оценить, целесообразно ли продолжать прием эльтромбопага. Применение эльтромбопага следует прекратить при чрезмерных изменениях количества тромбоцитов (как указано в таблице 4) или значительных отклонениях значений печеночных проб от нормальных. Специальные популяции. Почечная недостаточность. Изменять дозу не нужно. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует проводить с осторожностью и контролировать уровень сывороточного креатинина и/или проводить анализы мочи. Печеночная недостаточность. Эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИТП и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда – Пью ≥ 5), если только ожидаемая польза от применения не будет превышать определенного риска портального венозного тромбоза (см. раздел «Особенности применения»). Если применение эльтромбопага считается необходимым для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, начальная доза должна составлять 25 мг в сутки. Увеличивать дозу эльтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 3 недель после начала терапии. Для пациентов с хроническим ВГС и печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда – Пью ≤ 6) дозу изменять не нужно. Пациентам с хроническим ВГС и пациентам с тяжелой апластической анемией и печеночной недостаточностью следует начинать лечение эльтромбопагом в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Увеличивать дозу эльтромбопага пациентам с печеночной недостаточностью следует не ранее чем через 2 недель после начала терапии. Было установлено повышение риска побочных эффектов, включая печеночную декомпенсацию и тромбоэмболические осложнения, у пациентов с хроническими заболеваниями печени при лечении эльтромбопагом в период подготовки к инвазивному вмешательству или в течение лечения больных ВГС в ходе противовирусной терапии (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациенты пожилого возраста. Данные о применении эльтромбопага для лечения пациентов с ИТП в возрасте от 65 лет ограничены, и нет клинического опыта применения препарата пациентами с ИТП в возрасте от 85 лет. В целом, по данным клинических исследований эльтромбопага, существенной разницы в безопасности применения препарата пациентам в возрасте до 65 лет и старше 65 лет не установлено. По данным других клинических наблюдений не было выявлено различий в терапевтическом эффекте между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами, но не следует исключать возможности большей чувствительности у некоторых пациентов пожилого возраста. Данные о применении эльтромбопага для лечения пациентов с ВГС в возрасте от 75 лет ограничены. Этим пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты восточного/юго-восточного азиатского происхождения. Для детей и взрослых пациентов из стран Восточной и Юго-Восточной Азии, включая пациентов с печеночной недостаточностью, начальная доза эльтромбопага должна составлять 25 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»). Необходимо контролировать количество тромбоцитов и руководствоваться стандартными критериями для дальнейшей модификации доз.

Революд, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не рекомендуется для лечения детей в возрасте до 1 года с хронической ИТП в связи с недостаточностью данных об эффективности и безопасности препарата. Данных об эффективности и безопасности эльтромбопага для детей и подростков (< 18 лет) с тромбоцитопенией, связанной с хроническим ВГС или ТАА, нет. Данные отсутствуют.

Симптомы. Во время клинических исследований с участием больных ИТП наблюдался один случай передозировки, когда больной принял 5000 мг эльтромбопага. Сообщения о нежелательной реакции включали умеренную сыпь, транзиторную брадикардию, усталость и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, измеренный между 2-м и 18-м днем после передозировки, повысился в 1,6 раза выше верхней границы нормы для АСТ, в 3,9 раза – для АЛТ и в 2,4 раза – для общего билирубина. Количество тромбоцитов составляло 672 000/мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов составил 929 000/мкл. Все нежелательные реакции прошли после лечения без осложнений. Лечение. В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно возрасти и вызвать тромботические/тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принять перорально препараты металлов, содержащие катионы, такие как кальций, алюминий или магний, для образования хелатных комбинаций с эльтромбопагом и ограничения его абсорбции. Следует тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно начинать лечение эльтромбопагом можно в соответствии с приведенными рекомендациями (см. раздел «Способ применения и дозы»). Поскольку эльтромбопаг не выводится почками в значительном количестве и в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации эльтромбопага.

Иммунная тромбоцитопения у взрослых пациентов с ИТП и детей

Безопасность применения препарата Револад оценивали у взрослых пациентов (n =763) в рамках объединенных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований TRA 100773 A и B, TRA 102537 (RAISE) и TRA 113765, в которых 403 пациента получали препарат Револад, а 179 пациентов получали плацебо, помимо данных, полученных по результатам завершенных открытых исследований (n =360) TRA 108057 (REPEAT), TRA 105325 (EXTEND) и TRA 112940. Пациенты получали исследуемый препарат в течение до 8 лет (в рамках EXTEND). Наиболее серьезными побочными реакциями были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частые побочные реакции, возникавшие не менее чем у 10 % пациентов, включали: тошноту, диарею и повышение уровня аланинаминотрансферазы и боль в спине. Безопасность применения препарата Револад детям (в возрасте от 1 до 17 лет) с предварительно леченной ИТП была продемонстрирована в двух исследованиях (n =171). PETIT 2 (TRA 115450) представляло собой двойное слепое, открытое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, состоявшее из двух частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения препарата Револад (n =63) или плацебо (n =29) в течение 13 недель в рандомизированном периоде исследования. PETIT (TRA 108062) представляло собой открытое и двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование в когортах с отсроченным по времени набором пациентов, состоявшее из 3 частей. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу применения препарата Револад (n =44) или плацебо (n =21) в течение 7 недель. Профиль нежелательных реакций был сопоставим с наблюдавшимся у взрослых, с добавлением некоторых нежелательных реакций, отмеченных знаком «♦» в таблице ниже. Наиболее распространенными нежелательными реакциями у детей с ИТП в возрасте от 1 года (≥3 % и более, чем в группе плацебо) были инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, пирексия, боль в желудке, боль в ротоглотке, зубная боль и ринорея. Тромбоцитопения, связанная с вирусом гепатита C, у взрослых пациентов ENABLE 1 (TPL 103922 n =716, n =715 получали эltромбопаг) и ENABLE 2 (TPL 108390 n =805) представляли собой рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые исследования для оценки безопасности и эффективности препарата Револад у пациентов с тромбоцитопенией, связанной с вирусом гепатита C, которые в ином случае имели право начать противовирусную терапию. В исследованиях гепатита C популяцию для оценки безопасности составляли все рандомизированные пациенты, получавшие исследуемый препарат в двойном слепом периоде во время Части 2 исследования ENABLE 1 (лечение препаратом Револад n =450, лечение плацебо n =232) и исследования ENABLE 2 (лечение препаратом Револад n =506, лечение плацебо n =252). Пациентов анализировали в соответствии с применяемой схемой лечения (общая популяция для оценки безопасности в двойном слепом периоде, препарат Револад n =955 и плацебо n =484). Наиболее серьезными побочными реакциями, выявленными в ходе исследований терапии ИТП или ВГС, были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее частыми побочными реакциями (перенесенными не менее чем 10 % пациентов) любой степени в исследованиях лечения ИТП или ВГС были головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, гипербилирубинемия, алопеция, зуд, боль в мышцах, гипертермия, утомляемость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки.

Тяжелая апластическая анемия у взрослых пациентов

Безопасность Револада при апластической анемии тяжелой степени оценивали в ходе проведения неконтролируемого открытого исследования с участием 43 пациентов, в котором 11 пациентов (26 %) получали лечение в течение > 6 месяцев, а 7 пациентов (16 %) получали лечение в течение > 1 года. Наиболее серьезными побочными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее частые побочные реакции, возникавшие не менее чем у 10 % пациентов, включали: головную боль, головокружение, бессонницу, кашель, одышку, боль в ротоглотке, ринорею, тошноту, диарею, боль в животе, повышенный уровень трансаминазы, экхимоз, артралгию, мышечные спазмы, боль в конечностях, утомляемость, фебрильную нейтропению и пирексию. Побочные реакции, о которых сообщалось в исследованиях с участием 763 взрослых пациентов и 171 пациентов детского возраста с ИТП, 1520 пациентов с ВГС, 43 пациентов с ТАА и пострегистрационных отчетах, перечислены ниже по классификации MedDRA по частоте возникновения. В пределах каждого класса систем органов побочные реакции на лекарственное средство классифицированы по частоте, где на первом месте идут побочные реакции, встречающиеся наиболее часто. Частоту возникновения каждой побочной реакции указывают с применением следующего условного деления (CIOMS III): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить невозможно).

При лечении ИТП.

Класс систем органов | Частота | Побочная реакция Инфекции и инвазии | очень часто | Назофарингит ♦, инфекция верхних дыхательных путей ♦ | часто | Фарингит, грипп, герпес полости рта, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит | нечасто | Инфекция кожи Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (включая кисты и полипы) | нечасто | Рак ректосигмоидного отдела толстой кишки Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы | часто | Анемия, эозинофилия, лейкоцитоз, тромбоцитопения, снижение уровней гемоглобина, снижение уровней лейкоцитов | нечасто | Анизоцитоз, гемолитическая анемия, миелоцитоз, повышение уровней палочкоядерных нейтрофилов, наличие миелоцитов, повышение количества тромбоцитов, повышение уровней гемоглобина Нарушения со стороны иммунной системы | нечасто | Гиперчувствительность Нарушения со стороны обмена веществ и питания | часто | Гипокалиемия, снижение аппетита, повышение уровней мочевой кислоты в крови | нечасто | Анорексия, подагра, гипокальциемия Психические расстройства | часто | Нарушения сна, депрессия | нечасто | Апатия, изменения настроения, плаксивость Нарушения со стороны нервной системы | часто | Парестезия, гипестезия, сонливость, мигрень | нечасто | Тремор, нарушения равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушения речи, токсическая нейропатия, сосудистая головная боль Нарушения со стороны органа зрения | часто | Сухость в глазах, нечеткость зрения, боль в глазах, снижение остроты зрения | нечасто | Лентикулярное помутнение, астигматизм, кортикальная катаракта, повышенное слезотечение, ретинальные геморрагии, ретинальная пигментная эпителиопатия, ухудшение зрения, нарушения тестов остроты зрения, блефарит и сухой кератоконъюнктивит Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта | часто | Боль в ушах, вертиго Нарушения со стороны сердца | нечасто | Тахикардия, острый инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые нарушения, цианоз, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме Нарушения со стороны сосудов | часто | Тромбоз глубоких вен, гематома, приливы жара | нечасто | Эмболия, тромбофлебит поверхностных вен, покраснение лица Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения | очень часто | Кашель ♦ | часто | Боль в ротоглотке ♦, ринорея ♦ | нечасто | Легочная эмболия, инфаркт легких, неприятные ощущения в носовой полости, появление пузырьков и боль в ротоглотке, осложнения со стороны назальных синусов, синдром ночного апноэ Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | очень часто | Тошнота, диарея | часто | Сухость во рту, зубная боль ♦, рвота, боль в животе *, кровотечение в полости рта, вздутие * | * Очень распространены у детей с ИТП | нечасто | Сухость во рту, глоссодиния, болезненность живота, обесцвечивание испражнений, пищевое отравление, частая дефекация, гематемезис, дискомфорт во рту Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | очень часто | Повышение уровня аланинаминотрансферазы † | часто | Повышение уровня аспартатаминотрансферазы †, гипербилирубинемия, нарушения функции печени | нечасто | Холестаз, поражение печени, гепатит, лекарственное поражение печени Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | часто | Высыпания, алопеция, гипергидроз, генерализованный зуд, петехии | нечасто | Крапивница, дерматоз, холодный пот, эритема, меланоз, нарушения пигментации, обесцвечивание кожи, шелушение кожи Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | очень часто | Боль в спине | часто | Миалгия, судороги мышц, скелетно-мышечная боль, боль в костях | нечасто | Мышечная слабость Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | часто | Протеинурия, повышение уровня креатинина в крови, тромбоцитарная микроангиопатия с почечной недостаточностью ‡ | нечасто | Почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, повышение уровня мочевины в крови, повышение соотношения протеин/креатинин в моче Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы | часто | Меноррагии Общие нарушения и состояния в месте введения | часто | Лихорадка *, боль в груди, астения * | * Очень распространены у детей с ИТП | нечасто | Ощущение жара, геморрагии в месте пункции сосудов, чувство тревожности, воспаление ран, недомогание, ощущение инородного тела Лабораторные данные | часто | Повышение уровня щелочной фосфатазы крови | нечасто | Повышение уровня альбумина крови, повышение общего уровня белков, снижение уровня альбумина крови, повышение уровня рН мочи Травмы, отравления и осложнения процедур | нечасто | Солнечные ожоги ♦

Дополнительные побочные реакции, наблюдаемые в ходе педиатрических исследований (в возрасте от 1 до 17 лет). † Повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы может возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой. ‡ сгруппировано по предпочтительным терминам острое нарушение функции почек и почечная недостаточность.

При лечении ВГС (вместе с противовирусным лечением интерфероном и рибавирином).

Класс систем органов | Частота | Побочная реакция Инфекции и инвазии | часто | Инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, герпес полости рта | нечасто | Гастроэнтерит, фарингит Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования (включая кисты и полипы) | часто | Злокачественные новообразования печени Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы | очень часто | Анемия | часто | Лимфопения | нечасто | Гемолитическая анемия Нарушения со стороны обмена веществ и питания | очень часто | Снижение аппетита | часто | Гипергликемия, патологическая потеря массы тела Психические расстройства | часто | Депрессия, беспокойство, нарушения сна | нечасто | Нарушения сознания, возбуждение Нарушения со стороны нервной системы | очень часто | Головная боль | часто | Головокружение, нарушения внимания, дисгевзия, печеночная энцефалопатия, летаргия, нарушения памяти, парестезия Нарушения со стороны органа зрения | часто | Катаракта, экссудаты сетчатки, сухость в глазах, желтуха глаз, кровоизлияние в сетчатку Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта | часто | Вертиго Нарушения со стороны сердца | часто | Усиление сердцебиения Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения | очень часто | Кашель | часто | Одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, кашель с мокротой Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | очень часто | Тошнота, диарея | часто | Рвота, асцит, боль в желудке, боль в верхних отделах ЖКТ, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в желудке, варикозное расширение вен | нечасто | Кровотечение из вен пищевода, гастрит, язвенный стоматит Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | часто | Гипербилирубинемия, желтуха, лекарственное поражение печени | нечасто | Тромбоз портальной вены, печеночная недостаточность Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | очень часто | Зуд | часто | Сыпь, сухость кожи, экзема, сыпь с зудом, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, алопеция | нечасто | Кожные поражения, изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи, ночное потоотделение Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | очень часто | Миалгия | часто | Артралгия, мышечные спазмы, боль в спине, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль, боль в костях Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | нечасто | Тромбоцитарная микроангиопатия с острой почечной недостаточностью †, дизурия Общие нарушения и состояния в месте введения | очень часто | Пирексия, утомляемость, гриппоподобный синдром, астения, озноб | часто | Раздражительность, боль, недомогание, реакция в месте инъекции, боль в груди несердечного происхождения, отек, периферический отек | нечасто | Зуд в месте инъекции, сыпь в месте инъекции, дискомфорт в груди Лабораторные данные | часто | Повышение уровней билирубина в крови, снижение массы тела, снижение уровней лейкоцитов, снижение уровней гемоглобина, нейтропения, повышение международного нормализованного отношения, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, повышение уровней глюкозы в крови, снижение уровней альбумина в крови | нечасто | Удлинение интервала QT на электрокардиограмме † † сгруппировано по предпочтительным терминам олигурия, почечная недостаточность и нарушения функции почек

Популяция исследования ТАА.

Класс систем органов | Частота | Побочная реакция Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы | часто | Нейтропения, инфаркт селезенки Нарушения со стороны обмена веществ и питания | часто | Перегрузка железом, снижение аппетита, гипогликемия, повышение аппетита Психические расстройства | часто | Тревожность, депрессия Нарушения со стороны нервной системы | очень часто | Головная боль, головокружение | часто | Обморок Нарушения со стороны органа зрения | часто | Сухость в глазах, катаракта, желтуха глаз, затуманивание зрения, ухудшение зрения, плавающие помутнения стекловидного тела Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения | очень часто | Кашель, боль в ротоглотке, ринорея | часто | Носовое кровотечение Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | очень часто | Диарея, тошнота, кровоточивость десен, боль в желудке | часто | Образование пузырьков на слизистой оболочке рта, боль в ротовой полости, рвота, дискомфорт в желудке, запор, вздутие, дисфагия, обесцвечивание испражнений, отек языка, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, метеоризм Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | очень часто | Повышение уровней трансаминаз | часто | Повышение уровней билирубина в крови (гипербилирубинемия), желтуха | неизвестно | Лекарственное поражение печени* * Случаи лекарственного поражения печени были зарегистрированы у пациентов с ИТП и ВГС Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | часто | Петехии, сыпь, зуд, крапивница, кожные поражения, макулярная сыпь | неизвестно | Изменение цвета кожи, гиперпигментация кожи Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | очень часто | Артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы | часто | Боль в спине, миалгия, боль в костях Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | часто | Хроматурия Общие нарушения и состояния в месте введения | очень часто | Утомляемость, пирексия, озноб | часто | Астения, периферический отек, недомогание Лабораторные данные | часто | Повышение уровней креатинфосфокиназы в крови

Описание некоторых побочных реакций

Тромбоэмболические осложнения

В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях с участием 446 взрослых больных ИТП, получавших эльтромбопаг, у 17 пациентов возникло всего 19 тромбоэмболических осложнений, включавших (в порядке уменьшения частоты возникновения) тромбоз глубоких вен (6), легочную эмболию (6), острый инфаркт миокарда (2), церебральный инфаркт (2), эмболию (1) (см. раздел «Особенности применения»). В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (228 пациентов) после 2 недель лечения перед инвазивными процедурами у 6 из 143 (4 %) взрослых пациентов с хроническими заболеваниями печени, получавших эльтромбопаг, возникло 7 тромбоэмболических осложнений в системе портальных вен, а у 2 из 145 (1 %) пациентов группы плацебо возникло 3 тромбоэмболических осложнений. У 5 из 6 пациентов, получавших эльтромбопаг, тромбоэмболические осложнения возникли при количестве тромбоцитов >200000/мкл. За исключением количества тромбоцитов ≥200000/мкл, не было определено других специфических факторов риска у пациентов, у которых возникали тромбоэмболические осложнения. В контролируемых исследованиях пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 (4 %), получавших эльтромбопаг, и 6 из 484 (1 %) пациентов группы плацебо развились тромбоэмболические осложнения (ТЭО). Указанные тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные явления. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным ТЭО в обеих группах лечения (2 % пациентов, получавших эльтромбопаг, против <1 % получавших плацебо) (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или MELD ≥10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭО, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте от 60 лет риск ТЭО был в 2 раза выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Печеночная недостаточность (при применении с интерфероном)

Больные ВГС с циррозом печени при получении терапии альфа-интерфероном имеют риск развития печеночной декомпенсации. В 2 контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС о признаках печеночной декомпенсации (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе эльтромбопага (11 %), чем в группе плацебо (6 %). У пациентов с низким уровнем альбумина (≤ 35 г/л) или при исходном значении показателя по шкале MELD ≥10 был зафиксирован втрое больший риск печеночной декомпенсации и увеличение риска летальных нежелательных явлений по сравнению с теми, у кого была менее поздняя стадия заболевания печени. Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками необходимо внимательно контролировать симптомы печеночной декомпенсации (см. раздел «Особенности применения»).

Риск гепатотоксичности

Во время контролируемых клинических исследований лечения хронической ИТП с применением эльтромбопага наблюдалось повышение сывороточных уровней АЛТ, АСТ и билирубина. Эти нарушения были легкими (степень 1-2), имели обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. Среди участников 3 плацебо-контролируемых исследований лечения ИТП у 1 пациента группы плацебо и у 1 пациента группы эльтромбопага развилась печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях лечения детей (в возрасте от 1 до 17 лет) с хронической ИТП уровни АЛТ, более чем в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы (ВГН), были установлены у 4,7 % и 0 % пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно. В двух контролируемых клинических исследованиях у больных ВГС уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающие ВГН, были установлены у 34 % и 38 % пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно. Применение эльтромбопага вместе с пегинтерфероном/рибавирином связано с непрямой гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5 х ВГН был установлен у 76 % и 50 % пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно. В ходе несравнительного исследования фазы II монотерапии рефрактерной ТАА уровни АСТ или АЛТ, более чем в 3 раза превышающие ВГН, и общего (непрямого) билирубина, более чем в 1,5 раза превышающие ВГН, наблюдались у 5 % пациентов. Уровни общего билирубина, более чем в 1,5 раза превышающие ВГН, наблюдались у 14 % пациентов.

Тромбоцитопения после прекращения лечения

По данным 3 контролируемых клинических исследований, наблюдалось транзиторное снижение уровня тромбоцитов ниже исходного уровня после прекращения лечения у 8 % пациентов группы эльтромбопага и 8 % группы плацебо (см. раздел «Особенности применения»).

Повышение уровня ретикулина в костном мозге

По данным клинических исследований, не было выявлено признаков клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, свидетельствующих о нарушении функции костного мозга. У 1 пациента лечение эльтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозге (см. раздел «Особенности применения»).

Цитогенетические дефекты

В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в начальной дозе 50 мг/сутки (с повышением дозы каждые 2 недель до максимальной дозы 150 мг/сутки) (ELT112523) с участием пациентов с рефрактерной ТАА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 17, 1 % взрослых пациентов (7/41 (у 4 из которых были изменения в хромосоме 7)). Медиана времени до появления цитогенетической патологии составляла 2,9 месяцев. В клиническом исследовании фазы II эльтромбопага в дозе 150 мг/сутки (с изменениями в зависимости от этнической принадлежности или возраста в соответствии с показаниями) (ELT 116826) с участием пациентов с рефрактерной ТАА возникновение новых цитогенетических патологий наблюдалось у 22, 6 % взрослых пациентов (7/31 (у 3 из которых были изменения в хромосоме 7)). Все 7 пациентов имели нормальные цитогенетические параметры на исходном уровне. У шести пациентов отмечались цитогенетические дефекты на 3-м месяце лечения эльтромбопагом. У одного пациента отмечались цитогенетические дефекты на 6-м месяце лечения. В ходе неконтролируемого открытого исследования ТАА пациентам проводили пункцию костного мозга и оценивали цитогенетические дефекты. 8 (19 %) пациентов имели новые цитогенетические дефекты, включая 5 пациентов, у которых были изменения в хромосоме 7. По результатам двух текущих исследований (ELT116826 и ELT116643), цитогенетические дефекты были выявлены у 4 из 28 (14 %) и у 4 из 62 (6 %) пациентов в каждом исследовании.

Гематологические злокачественные новообразования

По данным неконтролируемого открытого исследования ТАА у 3 (7 %) пациентов был диагностирован МДС после лечения эльтромбопагом, в двух текущих исследованиях (ELT116826 и ELT116643) у 1 из 28 (4 %) и у 1 из 62 (2 %) пациентов был диагностирован МДС и ГМЛ.

3 лет.

Хранить при температуре ниже 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере из полиамида/алюминиевой фольги/поливинилхлорида. По 4 блистеров (для таблеток по 25 мг) или по 2 блистеров (для таблеток по 50 мг) в картонной коробке.

За рецептом. Производители. 1. Глаксо Веллком С.А., Испания/ Glaxo Wellcome S.A., Spain (Выпуск серии); 2. Новартис Фармасьютика, С.А., Испания/ Novartis Farmaceutica, S.A., Spain (Выпуск серии) 3. Новартис Фармасьютикал Мануфактуринг ЛЛС, Словения/ Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Slovenia (Выпуск серии). Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности. 1. Глаксо Веллком С.А., Авда. Экстремадура, 3, Пол. Инд. Аллендедуеро, Аранда де Дуеро, Бургос, 09400, Испания / Glaxo Wellcome S.A., Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain. 2. Новартис Фармасьютика, С.А., Гран Виа де лес Кортс Каталанес 764, Барселона, 08013, Испания/ Novartis Farmaceutica, S.A., Gran Via de les Corts Catalanes 764, Barcelona, 08013, Spain 3. Новартис Фармасьютикал Мануфактуринг ЛЛС, ул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словения/ Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC, Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.