Ревмоксиб 200 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РЕВМОКСИБ (REVMOXIB)

действующее вещество: celecoxib; 1 капсула содержит целекоксиба в пересчете на 100 % вещество – 200 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат (гранулак-70); повидон; натрия лаурилсульфат; кальция стеарат; состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), азорубин (Е 122).

Капсулы. Основные физико-химические свойства: твёрдые желатиновые капсулы номер 0, корпус белого цвета, крышка розового цвета. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.

Противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы. Код АТХ М01А Н01.

Механизм действия. Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Считается, что механизм действия целекоксиба связан с ингибированием синтеза простагландинов, преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы - 2 (ЦОГ-2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, которые были достигнуты во время терапии, вызывали эффекты in vivo. Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль, в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровней простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства. Тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение препарата целекоксиба в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раз в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не влияло на уменьшение агрегации тромбоцитов или удлинение времени свертывания крови. Из-за отсутствия влияния на тромбоциты целекоксиб нельзя применять как заменитель аспирина для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Неизвестно, влияет ли целекоксиб на тромбоциты в плане повышения риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением целекоксиба.

Задержка жидкости. Подавление синтеза простагландина Е2 (ПГЕ2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГЕ2 подавляет реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Показатели воздействия целекоксиба увеличиваются примерно пропорционально дозе после применения 200 мг препарата 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Препарат характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками. Целекоксиб метаболизируется главным образом CYP2C9 с периодом полувыведения примерно 11 часов. Абсорбция. Пиковые уровни целекоксиба в плазме крови достигаются примерно через 3 часа после перорального применения. При применении препарата натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки как максимальные уровни препарата в плазме крови (C max), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) примерно пропорциональны дозе; при более высоких дозах значения C max и AUC увеличиваются сублинейно (см. подраздел «Влияние приёма пищи» ниже). Исследование абсолютной биодоступности препарата не проводили. При многократном применении равновесное состояние достигается на пятый день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба в группе здоровых добровольцев приведены в таблице 1. Таблица 1. Кинетика распределения разовой дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев 1. Средние (коэффициент вариации, %) значения фармакокинетических параметров C max, нг/мл T max, ч Эффективный t 1/2, ч Vss/F, л CL/F, л/ч 705 (38) 2,8 (37) 11,2 (31) 429 (34) 27,7 (28) 1 – добровольцы после применения препарата натощак (n = 36, 19 – 52 лет). Vss/F – объём распределения в равновесном состоянии. CL/F – плазменный клиренс. Влияние приёма пищи. При применении капсул целекоксиба с пищей с высоким содержанием жиров пиковые уровни препарата в плазме крови наблюдались с задержкой примерно на 1 – 2 часа с повышением общей абсорбции (AUC) с 10 % до 20 %. При применении препарата натощак в дозах свыше 200 мг наблюдается сублинейное увеличение значений C max и AUC, что связывают с низкой растворимостью препарата в водной среде. Одновременное применение целекоксиба с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксиба в плазме крови со снижением показателя C max на 37 % и AUC на 10 %. Целекоксиб в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от приёма пищи. Для улучшения всасывания более высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) следует применять вместе с пищей. У здоровых взрослых добровольцев общее воздействие при системном применении (AUC) целекоксиба не отличалось при проглатывании капсулы и при разведении её содержимого в яблочном пюре. После приёма содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдали никаких значимых изменений показателей C max, T max или t 1/2 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками (примерно на 97 %). Исследования in vitro доказывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени — с α1-кислым гликопротеином. Видимый объём распределения в состоянии равновесия составляет примерно 400 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Целекоксиб не демонстрирует предпочтительного связывания с эритроцитами. Выведение. Метаболизм. Метаболизм целекоксиба главным образом осуществляется с помощью CYP 2 C 9. В плазме крови человека было обнаружено 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и её глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не обладают активностью в отношении ингибирования ЦОГ-1 или ЦОГ-2. Экскреция. Целекоксиб выводится главным образом путём печёночного метаболизма, и лишь небольшое количество (менее 3 %) неизменённого препарата выводится с мочой и калом. После перорального применения однократной дозы препарата, меченного радиоизотопом, около 57 % дозы выводилось с калом и 27 % — с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73 % дозы), при этом в моче также обнаруживалось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает период полувыведения (t 1/2) более вариабельным. Эффективный период полувыведения составляет примерно 11 часов в условиях применения натощак. Клиренс плазмы крови составляет около 500 мл/мин. Отдельные группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) в равновесном состоянии C max была на 40 % выше и AUC — на 50 % выше по сравнению с таковыми у пациентов более молодого возраста. У женщин пожилого возраста C max и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у женщин. В целом корректировать дозу пациентам пожилого возраста не требуется. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с наименьшей рекомендованной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клиническом исследовании у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥ 10 кг с поражением одного или многих суставов либо с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита оценивалась фармакокинетика равновесного состояния после применения целекоксиба в экспериментальной форме суспензии для приема внутрь. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (не скорректированный по массе тела) при приеме целекоксиба внутрь возрастает менее чем пропорционально увеличению массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 и 25 кг клиренс будет меньше на 40 % и 24 % соответственно по сравнению со взрослым пациентом с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг. Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥ 12 и ≤ 25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела > 25 кг должно обеспечить концентрацию целекоксиба в плазме крови, подобную той, что наблюдалась в клиническом исследовании, в котором была продемонстрирована не меньшая эффективность целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения целекоксиба пациентам с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела менее 10 кг не проводили, а также не проводили исследований продолжительностью более 24 недель. Расовая принадлежность. На основании результатов метаанализа фармакокинетических исследований было сделано предположение, что значения AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40 % выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны. Нарушение функции печени. Фармакокинетическое исследование у пациентов с легким (класс А по классификации Чайлд — Пью) и умеренным (класс В по классификации Чайлд — Пью) нарушением функции печени показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается приблизительно на 40 % и 180 % соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Поэтому рекомендуемую суточную дозу целекоксиба в капсулах следует уменьшить приблизительно на 50 % при применении пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд — Пью). Нарушение функции почек. Согласно результатам перекрестных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 35 – 60 мл/мин) была приблизительно на 40 % меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимой связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба выявлено не было. Исследования лекарственных взаимодействий. Исследования in vitro свидетельствуют, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2 C 9, 2 C 19 или 3 A 4. Исследования in vivo показали следующее. Аспирин. При применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с аспирином степень их связывания с белками снижалась, хотя клиренс несвязанной формы НПВП не менялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Клинически значимые взаимодействия НПВП с аспирином см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Препараты лития. В исследовании, проводившемся с участием здоровых добровольцев, средние равновесные уровни лития в плазме крови повышались приблизительно на 17 % у тех пациентов, которые применяли 450 мг препарата лития 2 раза в сутки в комбинации с целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки, по сравнению с теми, кто применял только препарат лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Флуконазол. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, которое осуществляется изоферментом P450 2C9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Другие лекарственные средства. Проводились исследования in vivo по изучению влияния целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибурида, кетоконазола, метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), фенитоина и толбутамида, но клинически значимых взаимодействий выявлено не было. Фармакогеномика. У отдельных пациентов с генетическим полиморфизмом (гомозиготностью по CYP 2 C 9*2 и полиморфизмом CYP 2 C 9*3) наблюдается снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению ферментативной активности. Ограниченные данные, опубликованные в четырех отчетах, включавших в общей сложности 8 пациентов, гомозиготных по CYP 2 C 9*3/*3, показали, что у этих пациентов системные уровни целекоксиба были в 3 – 7 раз выше по сравнению с пациентами с генотипами CYP 2 C 9*1/*1 и * I /*3. Фармакокинетика целекоксиба у пациентов с другими полиморфизмами CYP 2 C 9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11, не оценивалась. По расчетам, частота гомозиготного генотипа *3/*3 составляет от 0,3 % до 1,0 % для различных этнических групп (см. раздел «Способ применения и дозы»). В ходе двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования (PRECISION; NCT00346216) комплексной безопасности для сердечно-сосудистой системы у пациентов с остеоартритом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким риском их развития сравнивался целекоксиб с напроксеном и ибупрофеном. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы 100 мг целекоксиба дважды в сутки, 600 мг ибупрофена трижды в сутки или 375 мг напроксена дважды в сутки с возможностью увеличения дозы при необходимости для лечения боли. Для оценки не меньшей эффективности (80 %) экспертами рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists’ Collaboration, APTC) была определена первичная комбинированная конечная точка, включавшая в себя смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (включая смерть от кровотечений), нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт. Всем пациентам был назначен в открытом режиме эзомепразол (20–40 мг) в качестве гастропротектора. Рандомизация в группы лечения была стратифицирована по исходному применению низких доз аспирина. Дополнительно проводилось 4-месячное исследование (PRECISION-ABPM) для оценки влияния трех вышеупомянутых препаратов на артериальное давление, измеряемое при амбулаторном мониторировании. Целекоксиб в дозе 100 мг дважды в сутки по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в соответствующих дозах соответствовал предварительно определенным критериям не меньшей эффективности (p < 0,001 для не меньшей эффективности в обоих сравнениях) для вышеупомянутой комбинированной конечной точки, определенной APTC. При анализе популяции пациентов с назначенным лечением в течение 30 месяцев смертность от всех причин составила 1,6 % в группе целекоксиба, 1,8 % в группе ибупрофена и 2,0 % в группе напроксена. Поскольку увеличение дозы целекоксиба до 200 мг дважды в сутки произошло у сравнительно небольшой доли от общего числа пациентов, принимавших целекоксиб (5,8 %), результаты исследования PRECISION не являются приемлемыми для определения относительной безопасности для сердечно-сосудистой системы применения целекоксиба в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в соответствующих дозах. В дополнительном исследовании PRECISION-ABPM с участием 444 пациентов на четвертом месяце применения целекоксиба в дозе 100 мг дважды в сутки снижал среднесуточное значение систолического артериального давления на 0,3 мм рт. ст., тогда как применение ибупрофена и напроксена в соответствующих дозах повышало среднесуточное значение систолического артериального давления на 3,7 и 1,6 мм рт. ст. соответственно. Эти изменения привели к статистически и клинически значимой разнице в 3,9 мм рт. ст. (р = 0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначимой разнице в 1,8 (р = 0,119) мм рт. ст. между целекоксибом и напроксеном. Клинические характеристики.

Для симптоматического лечения остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита (см. раздел «Особенности применения»). Для лечения острой боли у взрослых пациентов (см. раздел «Особенности применения»). Для лечения первичной дисменореи (см. раздел «Особенности применения»).

Ревмоксиб противопоказан пациентам: - с известной гиперчувствительностью (например, анафилактические реакции и серьёзные кожные реакции) к целекоксибу или к любым другим компонентам лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»); - с наличием в анамнезе бронхиальной астмы, случаев крапивницы или других реакций аллергического типа после применения аспирина или других НПВП. У таких пациентов были зарегистрированы тяжёлые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВП (см. раздел «Особенности применения»); - после проведения хирургической операции по аортокоронарному шунтированию (см. раздел «Особенности применения»); - у которых были зарегистрированы реакции аллергического типа на сульфаниламидные препараты; - с установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярной болезнью; - с активной пептической язвой или желудочно-кишечным кровотечением; - с расчётным клиренсом креатинина < 30 мл/мин; - с застойной сердечной недостаточностью (класс II–IV по классификации NYHA [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация]); - с тяжёлым нарушением функции печени (альбумин в сыворотке крови < 25 г/л или показатель по шкале Чайлда — Пью ≥ 10).

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект на кровотечения. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск возникновения серьёзного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих препаратов отдельно. Серотонин, высвобождаемый тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случай — контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина, и НПВП повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВП в виде монотерапии. Следует осуществлять мониторинг состояния пациентов, одновременно применяющих Ревмоксиб и антикоагулянты (например, варфарин), антитромбоцитарные лекарственные средства (например, аспирин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина - норэпинефрина на предмет возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Аспирин. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и аспирина в дозе, оказывающей обезболивающий эффект, не обусловливает никакого большего терапевтического эффекта, чем применение НПВП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и аспирина сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны желудочно - кишечного тракта по сравнению с применением НПВП отдельно (см. раздел «Особенности применения»). В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца соответственно было продемонстрировано, что целекоксиб (в дозе 200 – 400 мг/сутки) не влияет на кардиопротекторное антитромбоцитарное действие аспирина (в дозе 100 – 325 мг). Обычно не рекомендуется одновременно применять Ревмоксиб и аспирин в обезболивающих дозах из-за повышенного риска возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Ревмоксиб нельзя применять вместо аспирина в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно - сосудистой системы. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы. НПВП могут уменьшать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β - адреноблокаторов (в том числе пропранолола). Одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста, у пациентов с обезвоживанием (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушением работы почек может привести к ухудшению функции почек, в том числе к острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно обратимы. При одновременном применении лекарственного средства Ревмоксиб и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β - адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг артериального давления, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня артериального давления. При одновременном применении лекарственного средства Ревмоксиб и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста и у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет возникновения признаков ухудшения функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Во время одновременного применения этих лекарственных средств пациентам следует употреблять достаточное количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек. Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, проведённые после выхода препарата на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и диуретиков группы тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках. При одновременном применении лекарственного средства Ревмоксиб с диуретиками следует наблюдать за пациентами на предмет появления признаков ухудшения функции почек, дополнительно убеждаясь в эффективности диуретика, включая антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»). Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинению периода его полувыведения. Во время одновременного применения лекарственного средства Ревмоксиб с дигоксином следует осуществлять мониторинг уровней дигоксина в сыворотке крови. Препараты лития. НПВП вызывали повышение уровней лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15 %, а почечный клиренс снижался примерно на 20 %. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках. При одновременном применении лекарственного средства Ревмоксиб с препаратами лития следует осуществлять мониторинг признаков токсического действия лития у пациентов. Метотрексат. Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска токсичности метотрексата (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции почек). Ревмоксиб не влияет на фармакокинетику метотрексата. Во время одновременного применения лекарственного средства Ревмоксиб с метотрексатом следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет токсичности метотрексата. Циклоспорин. Одновременное применение лекарственного средства Ревмоксиб с циклоспорином может повышать уровень нефротоксичности последнего. Во время одновременного применения лекарственного средства Ревмоксиб с циклоспорином следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет признаков ухудшения функции почек. НПВП и салицилаты. Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами (например, дифлунизалом и салсалатом) повышает риск токсичности для желудочно - кишечного тракта с незначительным повышением эффективности или без повышения вообще (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется. Пеметрексед. Одновременное применение лекарственного средства Ревмоксиб и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно - кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа). При одновременном применении лекарственного средства Ревмоксиб и пеметрекседа пациентам с нарушением функции почек, клиренс креатинина у которых колеблется от 45 до 79 мл/мин, следует отслеживать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно - кишечный тракт. Следует избегать применения НПВП с коротким периодом полувыведения (например, диклофенак и индометацин) в течение двух дней до и после, а также в день применения пеметрекседа. В случае отсутствия данных о потенциальном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с более длительным периодом полувыведения (например, мелоксикам и набуметон) пациентам, применяющим эти НПВП, следует прекратить их применение не менее чем за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дня после его применения. Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными препаратами, которые являются известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазол), может усиливать уровень воздействия и токсичность целекоксиба, тогда как одновременное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампицин) может приводить к ослаблению эффективности целекоксиба. При рассмотрении возможности назначения целекоксиба оценивают анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснованна коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Субстраты CYP2D6. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что целекоксиб, хотя и не является субстратом, является ингибитором CYP2D6. Следовательно, потенциально возможно взаимодействие лекарственных препаратов in vivo с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2D6 (например, атомоксетин), а также целекоксиб может повышать уровень воздействия и токсичность этих лекарственных препаратов. Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с лекарственным средством Ревмоксиб может повышать риск возникновения язв в желудочно - кишечном тракте или кровотечения. Следует осуществлять мониторинг состояния пациентов, одновременно применяющих Ревмоксиб и кортикостероиды, на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Сердечно-сосудистые тромботические явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ — 2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьёзных побочных тромботических явлений, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, не ясно, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений одинаковым для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на исходном уровне, которое связывают с применением НПВП, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели ещё более высокую абсолютную частоту серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на исходном уровне. В некоторых обсервационных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже в первые недели лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении препарата в более высоких дозах. В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путём применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в три раза для комбинированной конечной точки (смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг два раза в сутки и целекоксибом в дозе 200 мг два раза в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда. Было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование «Проспективная рандомизированная оценка комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом, по сравнению с таковым при применении неселективных НПВП напроксена и ибупрофена. Целекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. раздел «Фармакодинамика»). Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, применяющих НПВП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно следить за развитием таких реакций в течение всего курса лечения даже при отсутствии в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует проинформировать пациентов о симптомах серьёзных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо предпринять в случае их возникновения. Прямых доказательств того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, нет. Одновременное применение аспирина и НПВП, такого как целекоксиб, повышает риск серьёзных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, образование язв и перфорации»). В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана — Мейера через 9 месяцев при периферическом отёке у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг два раза в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендованных доз при ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг три раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг два раза в сутки, составили 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составила 2,4 %, 4,2 % и 2,5 % соответственно. Состояние после хирургической операции аортокоронарного шунтирования. В двух больших контролируемых клинических исследованиях применение селективного к ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10 – 14 дней после аортокоронарного шунтирования выявило повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе обсервационных исследований, проведённых Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что пациенты, применяющие НПВП в период после инфаркта миокарда, находились под повышенным риском повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода по любой причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, применявших НПВП, частота летальных исходов в первый год после инфаркта миокарда составила 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, не применявших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по меньшей мере четырёх следующих лет наблюдения показал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется. Желудочно-кишечное кровотечение, образование язв и перфорации. НПВП, в том числе целекоксиб, вызывают серьёзные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьёзные побочные реакции могут возникнуть в любое время с предшествующими симптомами у пациентов, применявших целекоксиб, или без них. Только у одного из 5 пациентов развитие серьёзных побочных реакций в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта при лечении НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Примерно у 1 % пациентов, применявших препарат в течение 3 – 6 месяцев, и примерно у 2 – 4 % пациентов, применявших препарат в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжёлые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском. Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, образования язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, принимавшие НПВП, имели более чем в 10 раз повышенный риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, применяющих НПВП, включают более длительную продолжительность лечения НПВП, одновременный пероральный приём кортикостероидов, антитромбоцитарных лекарственных средств (например, аспирина), антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, поступавших после выхода препарата на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией склонны к повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения. В исследовании CLASS частота осложнённой и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78 %, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, — 2,19 %. У пациентов старше 65 лет частота случаев составила 1,40 % через 9 месяцев и 3,06 % при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты. Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, применяющих НПВП: - применять наименьшую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода; - избегать применения более чем одного НПВП одновременно; - избегать назначения пациентам группы высокого риска, за исключением случаев, когда ожидается, что польза будет превышать повышенный риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов, а также для пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП; - постоянно наблюдать на предмет признаков и симптомов образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП; - при подозрении на серьёзную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение и прекратить применение лекарственного средства Ревмоксиб до тех пор, пока серьёзная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена; - при одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 3 раза или более выше верхней границы нормы) было зарегистрировано примерно у 1 % пациентов, применявших НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжёлого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печёночную недостаточность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может наблюдаться до 15 % у пациентов, применяющих НПВП, включая целекоксиб. Во время контролируемых клинических исследований целекоксиба количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы в от 1,2 до менее чем 3 раза) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составило 6 % у пациентов, применявших целекоксиб, и 5 % у пациентов, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2 % пациентов, применявших целекоксиб, и 0,3 % пациентов, принимавших плацебо, наблюдали значительное повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). При появлении клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболевании печени, или возникновении системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь и др.) применение целекоксиба следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента. Артериальная гипертензия. Применение НПВП, в том числе целекоксиба, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует осуществлять мониторинг артериального давления при начале лечения НПВП и в течение курса терапии. Сердечная недостаточность и отёк. Результаты совместного мета-анализа Группы по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (Trialists’ Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВП продемонстрировали примерно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные к ЦОГ-2 препараты, и у пациентов, применявших неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского национального реестра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода. Кроме того, у некоторых пациентов, применявших НПВП, наблюдали задержку жидкости и отёк. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отёков, рассчитанная по методу Каплана — Мейера, после 9 месяцев применения целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозы, рекомендованной для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составила 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно. Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим повреждениям почек. Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависимое от дозы уменьшение продукции простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может приводить к выраженной декомпенсации функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, имеющие нарушение функции почек, обезвоживание, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП, как правило, сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения. Информация о контролируемых клинических исследованиях применения целекоксиба пациентам с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние препарата целекоксиб на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов. Перед началом лечения целекоксибом следует скорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения целекоксиба следует осуществлять мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения целекоксиба пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, за исключением случаев, когда ожидается, что польза будет превышать риск ухудшения функции почек. Если целекоксиб применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков ухудшения функции почек. Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, в том числе гиперкалиемия, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемически-гипоальдостеронespecially состоянием. Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без неё, а также у пациентов с аспириновой астмой. Ревмоксиб является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжёлые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»). В случае анафилактической реакции необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью. Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к аспирину. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложнённый носовыми полипами; тяжёлый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость аспирина и других НПВП. Поскольку перекрёстная реактивность между аспирином и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к аспирину пациентов, применение целекоксиба противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к аспирину (см. раздел «Противопоказания»). При применении препарата целекоксиб пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к аспирину) следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы. Серьёзные кожные реакции. Целекоксиб может вызывать развитие серьёзных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с симптомами и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулёз. Эти серьёзные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов и могут быть летальными. Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах серьёзных кожных реакций и о необходимости прекращения применения целекоксиба при первом появлении сыпи на коже или любых других признаках гиперчувствительности. Целекоксиб противопоказан для применения пациентам с наличием в анамнезе серьёзных кожных реакций на НПВП (см. раздел «Противопоказания»). Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Сообщалось о реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдроме) у пациентов, применявших НПВП, такие как Ревмоксиб. Некоторые из этих случаев имели летальный исход или представляли угрозу для жизни. DRESS-синдром обычно, хотя и не исключительно, проявляется повышением температуры, сыпью, лимфаденопатией и/или отёком лица. Другие клинические проявления могут включать гепатит, нефрит, гематологические отклонения, миокардит или миозит. Иногда симптомы DRESS-синдрома могут быть похожи на острую вирусную инфекцию. Часто присутствует эозинофилия. Поскольку этот синдром имеет различные проявления, могут поражаться и другие системы органов. Важно отметить, что возможны ранние проявления гиперчувствительности, такие как повышение температуры или лимфаденопатия, даже без видимой сыпи. Если такие признаки или симптомы наблюдаются, следует прекратить применение лекарственного средства Ревмоксиб и немедленно обследовать пациента. Токсичность для плода. Преждевременное закрытие артериального протока плода. Целекоксиб может вызывать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВП, в том числе целекоксиба, беременным женщинам, начиная с 30-й недели беременности (III триместр). Олигогидрамнион / почечная недостаточность у новорождённых. Применение НПВП, включая Ревмоксиб, примерно с 20-й недели беременности может вызвать нарушение функции почек у плода, приводящее к олигогидрамниону и в некоторых случаях — к почечной недостаточности у новорождённых. Эти неблагоприятные последствия наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя нечасто сообщалось об олигогидрамнионе уже через 48 часов после начала приёма НПВП. Олигогидрамнион часто, но не всегда, является обратимым после прекращения лечения. Осложнения длительного олигогидрамниона могут, например, включать контрактуры конечностей и задержку созревания лёгких. В некоторых случаях пострегистрационного применения нарушения функции почек у новорождённых требовали инвазивных процедур, таких как обменное переливание или диализ. Если лечение НПВП необходимо примерно между 20-й и 30-й неделями беременности, следует ограничить применение препарата Ревмоксиб минимальной эффективной дозой и максимально короткой продолжительностью. Следует рассмотреть возможность ультразвукового мониторинга амниотической жидкости, если лечение препаратом Ревмоксиб продолжается дольше 48 часов. При развитии олигогидрамниона необходимо прекратить применение лекарственного средства Ревмоксиб и продолжить наблюдение в соответствии с клинической практикой (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Гематологическая токсичность. У пациентов, применявших НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или влиянием на эритропоэз, которое ещё полностью не описано. Если у пациента при применении целекоксиба присутствуют какие-либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6 % при применении целекоксиба и 0,4 % при применении плацебо. У пациентов, проходящих длительный курс лечения целекоксибом, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрит, если у них наблюдаются какие-либо признаки или симптомы анемии или потери крови. НПВП, в том числе целекоксиб, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы, как нарушения свёртывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, антитромбоцитарных препаратов (например, аспирина), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина, могут повышать этот риск. Следует осуществлять мониторинг таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Маскировка воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность целекоксиба, заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций. Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьёзные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждения почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга состояния пациентов, применяющих НПВП в течение длительного периода времени. Мониторинг предусматривает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. раздел «Особенности применения»). В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, получавших во время этих исследований препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не была установлена. Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови. Поскольку во время применения целекоксиба существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует осуществлять мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свёртывания крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно быстрее сообщать о симптомах. Ревмоксиб содержит азорубин (Е122), который может вызывать аллергические реакции. Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Фертильность. Поскольку механизм действия НПВП (в том числе целекоксиба) опосредован простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, применявших НПВП, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП, в том числе целекоксиба, для женщин, которые испытывают трудности с зачатием или которые проходят обследование на предмет бесплодия.

Беременность. Применение НПВП, в том числе препарата целекоксиб, в течение III триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода и нарушения функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону и в некоторых случаях — к почечной недостаточности у новорожденных. Из-за этих рисков следует ограничивать дозу и продолжительность применения целекоксиба примерно между 20-й и 30-й неделями беременности и избегать применения лекарственного средства Ревмоксиб примерно с 30-й недели беременности.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Применение НПВП, включая препарат Ревмоксиб, примерно с 30-й недели беременности увеличивает риск преждевременного закрытия артериального протока у плода.

Олигогидрамнион/ почечная недостаточность у новорожденных. Применение НПВП примерно с 20-й недели беременности было связано со случаями нарушения функции почек у плода, приводящими к олигогидрамниону, а в некоторых случаях — к почечной недостаточности у новорожденных. На основании данных, полученных при наблюдательных исследованиях, относительно потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВП женщинами в течение I или II триместров беременности, нельзя было сделать окончательных выводов. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетальной летальности и увеличение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 6 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека, которая составляет 200 мг 2 раза в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например: дефекты перегородки, сращение рёбер, сращение сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 2 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека. Исходя из данных, полученных на животных, было показано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь. Известно, что простагландины также играют важную роль в развитии почек плода. Согласно опубликованным данным исследований на животных, ингибиторы синтеза простагландинов ухудшают развитие почек при применении в клинически значимых дозах. Все беременности сопровождаются фоновым риском врождённых дефектов, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, независимо от воздействия препарата, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2 – 4 % значительных врождённых дефектов и 15 – 20 % потери плода во время беременности. Расчётный фоновый риск значительных врождённых дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен.

Побочные реакции у плода/новорожденного. Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Следует избегать применения НПВП женщинами примерно с 30-й недели беременности, поскольку НПВП, включая препарат Ревмоксиб, могут вызывать преждевременное закрытие артериального протока у плода.

Олигогидрамнион/ почечная недостаточность у новорожденных. Если приём НПВП необходим примерно с 20-й недели беременности, следует ограничить применение наименьшей эффективной дозой и максимально короткой продолжительностью. Если лечение препаратом Ревмоксиб продолжается более 48 часов, следует рассмотреть возможность ультразвукового мониторинга на наличие олигогидрамниона. Если наблюдается олигогидрамнион, следует прекратить применение лекарственного средства Ревмоксиб и продолжать лечение в соответствии с клинической практикой (см. ниже «Данные, полученные для человека»).

Роды. Исследований влияния целекоксиба на родовую деятельность или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения. Данные, полученные для человека. Имеющиеся данные не дают возможности оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением целекоксиба. Эффекты целекоксиба на течение родовой деятельности и родов у беременных женщин неизвестны.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода. В публикациях сообщается, что применение НПВП примерно на 30-й неделе беременности и позже может вызвать преждевременное закрытие артериального протока у плода.

Олигогидрамнион/ почечная недостаточность у новорожденных. Опубликованные исследования и сообщения о пострегистрационном применении описывают применение НПВП женщинами примерно на 20-й неделе беременности или позже, которое было связано с нарушением функции почек у плода, приведшим к олигогидрамниону, а в некоторых случаях и к почечной недостаточности у новорожденных. Эти нежелательные последствия наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя существуют редкие сообщения об олигогидрамнионе уже через 48 часов после начала приёма НПВП. Во многих случаях, но не всегда, уменьшение количества амниотической жидкости было временным и проходило после прекращения приёма препарата. Существует ограниченное количество сообщений о применении НПВП женщинами и нарушении функции почек у новорожденных без олигогидрамниона, некоторые из которых были необратимыми. Некоторые случаи нарушения функции почек у новорожденных требовали лечения с применением инвазивных процедур, таких как обменное переливание или диализ. Методологические ограничения этих пострегистрационных исследований и сообщений включают отсутствие контрольной группы; ограниченную информацию о дозе, продолжительности и времени экспозиции препарата; одновременное применение других лекарственных средств. Эти ограничения препятствуют достоверной оценке риска нежелательных последствий для плода и новорожденных при применении НПВП их матерями. Поскольку опубликованные данные о безопасности для новорожденных относятся преимущественно к недоношенным детям, обобщение определённых сообщённых рисков для доношенных младенцев, подвергающихся воздействию НПВП через применение матерью, является неоднозначным.

Грудное вскармливание. Немногочисленные данные трёх опубликованных отчётов относятся в целом к 12 женщинам, кормящим грудью, и свидетельствуют о низком уровне содержания целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для младенца составила 10 – 40 мкг/кг/сутки, что составляло менее 1 % от терапевтической дозы для двухлетнего ребёнка в пересчёте на массу тела. В отчёте о двух младенцах в возрасте 17 и 22 месяцев, находившихся на грудном вскармливании, не сообщалось о каких-либо побочных реакциях. Применять целекоксиб женщинам, кормящим грудью, следует с осторожностью. Пользу для здоровья и развития ребёнка от грудного вскармливания следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в препарате целекоксиб, а также с любыми потенциальными побочными эффектами целекоксиба или влиянием основного заболевания матери на младенца.

Если во время применения целекоксиба возникают головокружение, вертиго или сонливость, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Общие инструкции по дозированию. Перед принятием решения о применении данного лекарственного средства следует тщательно взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски от применения целекоксиба и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения. Следует применять наименьшую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего периода в соответствии с целью лечения отдельного пациента (см. раздел «Особенности применения»). Этот препарат можно принимать независимо от приема пищи. Остеоартрит. При лечении остеоартрита доза препарата составляет 200 мг в сутки однократно или по 100 мг 2 раза в сутки. Ревматоидный артрит. При лечении ревматоидного артрита доза препарата составляет от 100 до 200 мг 2 раза в сутки. Анкилозирующий спондилит. Для лечения анкилозирующего спондилита суточная доза целекоксиба составляет 200 мг, которую следует принимать сразу (прием 1 раз в сутки) или делить (прием 2 раза в сутки). Если в течение 6 недель не наблюдается положительного эффекта, дозу лекарственного средства можно увеличить до 400 мг в сутки. Если в течение 6 недель не наблюдается эффекта при применении препарата в дозе 400 мг в сутки, ответ на лечение маловероятен, поэтому следует рассмотреть альтернативные варианты лечения. Контроль острой боли и лечение первичной дисменореи. Для контроля острой боли и лечения первичной дисменореи начальная доза лекарственного средства составляет 400 мг с последующим применением дополнительной дозы 200 мг в первый день при необходимости. В последующие дни рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг 2 раза в сутки при необходимости. Особые группы пациентов. Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлд — Пью) дозу препарата следует уменьшить на 50 %. Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP2C9. У взрослых пациентов с известным или предполагаемым замедлением метаболизма субстратов CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP 2 C 9 (таких как варфарин, фенитоин) целекоксиб следует применять, начиная с половины минимальной рекомендуемой дозы. У пациентов с ювенильным ревматоидным артритом и известным или предполагаемым медленным метаболизмом субстратов CYP2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакогеномика»). Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста, по сравнению с пациентами более молодого возраста, имеют больший риск развития таких серьезных побочных реакций, ассоциированных с применением НПВП, как побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и/или со стороны почек. Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста является большей, чем потенциальные риски, следует начинать применение лекарственного средства с наименьшей дозы и мониторировать состояние пациента на предмет развития побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Из общего количества пациентов, которые применяли целекоксиб в ходе клинических исследований до выхода препарата на рынок, возраст более чем 3300 пациентов составлял 65 – 74 лет, при этом возраст приблизительно 1300 дополнительных пациентов был от 75 лет. Существенных различий по эффективности для этой категории пациентов и для пациентов более молодого возраста выявлено не было. В клинических исследованиях, в ходе которых сравнивали функцию почек (определяли по скорости клубочковой фильтрации, азоту мочевины крови и креатинину) и функцию тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегации тромбоцитов), не наблюдали различий в результатах между добровольцами пожилого возраста и добровольцами более молодого возраста. Однако, как и при применении других НПВП, в том числе тех, которые избирательно подавляют ЦОГ-2, в период после выхода препарата на рынок было больше спонтанных сообщений о желудочно-кишечных событиях с летальным исходом и об острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы острой передозировки НПВП, как правило, ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинических исследований случаев передозировки целекоксибом зарегистрировано не было. В результате применения препарата в дозах до 2400 мг/сутки в течение периода до 10 дней у 12 пациентов случаев серьёзной интоксикации зарегистрировано не было. Информация о возможности выведения целекоксиба путём гемодиализа отсутствует, но, исходя из высокой степени связывания с белками плазмы крови (> 97 %), можно предположить, что диализ при передозировке будет неэффективным. После передозировки НПВП пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфические антидоты отсутствуют. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и/или применить активированный уголь (60 – 100 г для взрослых, 1 – 2 г на 1 кг массы тела для детей) и/или осмотическое слабительное средство пациентам, у которых в течение 4 часов после перорального приёма наблюдаются симптомы передозировки, а также пациентам с тяжёлой передозировкой (доза, в 5 – 10 раз превышающая рекомендуемую дозу). Форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются из-за высокого связывания с белками. Для получения дополнительной информации по лечению передозировки необходимо обратиться в токсикологический центр.

Поскольку клинические исследования проводятся в очень различных условиях, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата нельзя непосредственно сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике. Однако информация о побочных реакциях во время клинических исследований обеспечивает основу для определения побочных реакций, которые могут быть связаны с использованием препарата, и для получения приблизительных показателей частоты. Среди пациентов, которые применяли целекоксиб во время контролируемых клинических исследований, проводившихся до выхода на рынок, около 4250 пациентов имели остеоартрит, около 2100 пациентов имели ревматоидный артрит и около 1050 пациентов имели послеоперационную боль. Более 8500 пациентов применяли целекоксиб в общей суточной дозе 200 мг (100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или больше, в том числе более 400 пациентов — в дозе 800 мг (400 мг 2 раза в сутки). Около 3900 пациентов применяли целекоксиб в этих дозах в течение 6 месяцев или больше; примерно 2300 из этих пациентов применяли препарат в течение 1 года или больше, и 124 из этих пациентов применяли препарат в течение 2 лет или больше. Контролируемые исследования применения препарата для лечения артрита до выхода на рынок. В таблице 2 приведены все побочные реакции, независимо от причинной связи, зарегистрированные у ≥ 2 % пациентов во время 12 контролируемых исследований препарата целекоксиб с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, включавших группу плацебо и/или группу положительного контроля. Поскольку эти 12 исследований имели различную продолжительность, а время воздействия на пациентов в этих исследованиях могло быть различным, эти процентные показатели не отражают суммарную частоту возникновения побочных реакций. Таблица 2. Побочные реакции, возникавшие более чем у 2 % пациентов, принимавших целекоксиб, во время контролируемых исследований применения препарата для лечения артрита, проводившихся до выхода препарата на рынок. ЦБС N=4146 Плацебо N=1864 НАП N=1366 ДКФ N=387 ИБУ N=345 Со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в желудке Диарея Диспепсия Метеоризм Тошнота 4,1 % 5,6 % 8,8 % 2,2 % 3,5 % 2,8 % 3,8 % 6,2 % 1,0 % 4,2 % 7,7 % 5,3 % 12,2 % 3,6 % 6,0 % 9,0 % 9,3 % 10,9 % 4,1 % 3,4 % 9,0 % 5,8 % 12,8 % 3,5 % 6,7 % Организм в целом Боль в спине Периферический отек Травма случайная 2,8 % 2,1 % 2,9 % 3,6 % 1,1 % 2,3 % 2,2 % 2,1 % 3,0 % 2,6 % 1,0 % 2,6 % 0,9 % 3,5 % 3,2 % Со стороны нервной системы Головокружение Головная боль 2,0 % 15,8 % 1,7 % 20,2 % 2,6 % 14,5 % 1,3 % 15,5 % 2,3 % 15,4 % Со стороны психики Бессонница 2,3 % 2,3 % 2,9 % 1,3 % 1,4 % Со стороны дыхательной системы Фарингит Ринит Синусит Инфекция верхних дыхательных путей 2,3 % 2,0 % 5,0 % 8,1 % 1,1 % 1,3 % 4,3 % 6,7 % 1,7 % 2,4 % 4,0 % 9,9 % 1,6 % 2,3 % 5,4 % 9,8 % 2,6 % 0,6 % 5,8 % 9,9 % Со стороны кожи Сыпь 2,2 % 2,1 % 2,1 % 1,3 % 1,2 % ЦБС — целекоксиб в дозе 100 – 200 мг 2 раза в сутки или в дозе 200 мг 1 раз в сутки. НАП — напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки. ДКФ — диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки. ИБУ — ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составила 7,1 % среди пациентов, применявших целекоксиб, и 6,1 % среди пациентов, получавших плацебо. Среди наиболее распространенных причин прекращения лечения из-за побочных реакций в группах пациентов, применявших целекоксиб, были диспепсия и боль в животе (0,8 % и 0,7 % соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6 % прекратили его прием из-за диспепсии, а 0,6 % — из-за боли в животе. Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные у 0,1 – 1,9 % пациентов, применявших целекоксиб (100 – 200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки). Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота. Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение течения артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность. Общие расстройства: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль, периферический отек / задержка жидкости. Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертония, гипестезия, мигрень, парестезия, вертиго. Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах. Нарушения частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: ощущение сердцебиения, тахикардия. Со стороны печени и желчного пузыря: повышение уровней печеночных ферментов (в том числе повышение уровней аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы). Метаболические и алиментарные расстройства: повышение уровня азота мочи, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня креатинина, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела. Со стороны опорно-двигательной системы: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит. Со стороны тромбоцитов (кровотечение или свертывание крови): экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия. Со стороны психики: анорексия, встревоженность, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость. Со стороны крови: анемия. Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония. Со стороны кожи и её придатков: алопеция, дерматит, реакции фотočувствительности, зуд, эритематозные высыпания, макулопапулезные высыпания, заболевания кожи, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница. Расстройства в месте применения: панникулит, контактный дерматит. Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь. Нижеперечисленные серьезные побочные реакции (причинная связь не оценивалась) были зарегистрированы у < 0,1 % пациентов. Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, кишечная непроходимость, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка, язва пищевода, язва кишечника, язва толстой кишки. Общие расстройства: сепсис, внезапный летальный исход. Со стороны печени и желчного пузыря: холелитиаз. Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения. Со стороны нервной системы: атаксия, суицид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Со стороны почек: острая почечная недостаточность. Исследования долгосрочной безопасности применения целекоксиба для лечения артрита. Гематологические расстройства. Частота случаев клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/л) была ниже у пациентов, применявших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (0,5 %), по сравнению с пациентами, применявшими диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки (1,3 %) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки (1,9 %). Такая меньшая частота реакций при применении целекоксиба сохранялась как на фоне приема аспирина, так и без него (см. раздел «Фармакодинамика»). Прекращение применения препарата / серьезные побочные реакции. Суммарная частота прекращения применения целекоксиба, диклофенака и ибупрофена из-за побочных реакций за 9 месяцев, рассчитанная по методу Каплана — Майера, составила 24 %, 29 % и 26 % соответственно. Частота серьезных побочных реакций (то есть таких, которые приводят к госпитализации или представляют угрозу для жизни пациента, или иным образом являются важными медицинскими реакциями), независимо от причинной связи, в различных исследуемых группах пациентов не отличалась (8 %, 7 % и 8 % соответственно). Исследование применения препарата при лечении ювенильного ревматоидного артрита. В 12 -недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациента с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет применяли целекоксиб или напроксен; 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 раза в сутки, 82 пациента применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки и 83 пациент применял напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки. Наиболее распространенными побочными реакциями ( ³ 5 %), регистрировавшимися у пациентов, применявших целекоксиб, были головная боль, повышение температуры (гипертермия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и рвота. Наиболее распространенными побочными реакциями ( ³ 5 %), регистрировавшимися у пациентов, применявших напроксен, были головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение (таблица 2). Во время этого 12 -недельного двойного слепого исследования с применением целекоксиба в дозах 3 и 6 мг/кг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном вредного воздействия на рост и развитие не наблюдалось. Между группами лечения не наблюдали значимых различий в количестве клинических обострений увеита или системных признаков ювенильного ревматоидного артрита. В 12 -недельной открытой расширенной фазе описанного выше двойного слепого исследования 202 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки. Частота побочных реакций была схожей с показателем, полученным во время двойного слепого исследования; не наблюдали никаких неожиданных клинически значимых побочных реакций. Таблица 3. Побочные реакции, возникавшие у ³ 5 % пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой из групп лечения, распределенные по системно-органным классам (% от количества пациентов с побочными реакциями). Классы систем и органов Все дозы 2 раза в сутки Целекоксиб 3 мг/кг N=77 Целекоксиб 6 мг/кг N=82 Напроксен 7,5 мг/кг N=83 Любая реакция 64 70 72 Со стороны органов зрения 5 5 5 Со стороны желудочно-кишечного тракта 26 24 36 Боль в животе без дополнительных уточнений 4 7 7 Боль в верхней части живота 8 6 10 Рвота без дополнительных уточнений 3 6 11 Диарея без дополнительных уточнений 5 4 8 Тошнота 7 4 11 Общие расстройства 13 11 18 Пирексия 8 9 11 Инфекции 25 20 27 Назофарингит 5 6 5 Травма и отравление 4 6 5 Результаты лабораторных анализов* 3 11 7 Со стороны опорно-двигательной системы 8 10 17 Артралгия 3 7 4 Со стороны нервной системы 17 11 21 Головная боль без дополнительных уточнений 13 10 16 Головокружение (за исключением вертиго) 1 1 7 Со стороны дыхательной системы 8 15 15 Кашель 7 7 8 Со стороны кожи и подкожных тканей 10 7 18 * Отклонения от нормы результатов лабораторных анализов, которые включают: увеличенное активированное частичное тромбопластиновое время, бактериурию (без дополнительных уточнений), повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови, положительный результат посева крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенное артериальное давление, повышенный уровень мочевой кислоты в крови, сниженный гематокрит, наличие гематурии, сниженный уровень гемоглобина, отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (без дополнительных уточнений), наличие протеинурии, повышение уровня трансаминазы (без дополнительных уточнений), отклонения от нормы показателей анализа мочи (без дополнительных уточнений). Другие исследования, проводившиеся до выхода целекоксиба на рынок. Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита. Всего целекоксиб получили 378 пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем лечения анкилозирующего спондилита. Изучали применение препарата в дозах до 400 мг 1 раза в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита, были схожими с теми, о которых сообщали в исследованиях лечения остеоартрита/ревматоидного артрита. Побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. Примерно 1700 пациентов применяли целекоксиб в исследованиях обезболивания и дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью вследствие хирургической операции в полости рта все участники получили разовую дозу исследуемого препарата. В исследованиях лечения первичной дисменореи и боли после ортопедического хирургического вмешательства изучали применение целекоксиба в дозах до 600 мг/сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи, были такими же, как и те, о которых сообщали в исследованиях артрита. Единственной дополнительной зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после хирургического ортопедического вмешательства был альвеолярный остит после экстракции зуба (альвеолит лунки постэкстракционный). Исследование PreSAP и исследование применения целекоксиба для профилактики аденомы. Побочные реакции в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях профилактики полипов. Воздействие целекоксиба на пациентов в исследовании применения целекоксиба для профилактики аденомы и исследовании PreSAP составило 400 – 800 мг в сутки в течение периода до 3 лет. Некоторые побочные реакции возникали у большего процента пациентов, чем во время исследований препарата для лечения артрита, проводившихся до выхода на рынок (продолжительность лечения — до 12 недель). В таблице ниже приведены побочные реакции, которые возникали чаще у пациентов, применявших целекоксиб, по сравнению с пациентами, участвовавшими в исследованиях препарата для лечения артрита, проведенных до выхода на рынок. Побочные реакции Целекоксиб (от 400 до 800 мг в сутки), N=2285 Плацебо N=1303 Диарея 10,5 % 7,0 % Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 4,7 % 3,1 % Тошнота 6,8 % 5,3 % Рвота 3,2 % 2,1 % Одышка 2,8 % 1,6 % Артериальная гипертензия 12,5 % 9,8 % Нефролитиаз 2,1 % 0,8 % Ниже приведены дополнительные побочные реакции, наблюдавшиеся у ≥ 0,1 % и < 1 % пациентов, применявших целекоксиб, и частота которых превышала частоту возникновения при приеме плацебо в долгосрочных исследованиях профилактики полипов. О них либо не сообщали во время контролируемых исследований препарата для лечения артрита, проводившихся до выхода препарата на рынок, либо их наблюдали с большей частотой в длительных плацебо-контролируемых исследованиях профилактики полипов. Со стороны нервной системы: ишемический инсульт. Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву. Со стороны органов слуха и равновесия: лабиринтит. Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка. Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника. Результаты лабораторных анализов: повышенный уровень калия в крови, повышенный уровень натрия в крови, повышенный уровень тестостерона в крови. Травма, отравление и осложнения процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия. Опыт применения целекоксиба после выхода на рынок. После выхода на рынок целекоксиба были выявлены указанные ниже побочные реакции. Поскольку о этих реакциях сообщается на добровольной основе от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием препарата. Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен. Общие расстройства: анафилактоидная реакция, ангионевротический отек. Со стороны печени и желчного пузыря: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность (иногда с летальными исходами или такая, что требует трансплантации печени), фульминантный гепатит (иногда с летальными исходами), печеночный некроз, холестаз, холестатический гепатит. Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения. Метаболические расстройства: гипогликемия, гипонатриемия. Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние (включая летальное внутричерепное кровоизлияние). Со стороны почек: интерстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, гломерулонефрит с минимальным поражением.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере, 1 блистер в пачке.

За рецептом

ПАО «Киевмедпрепарат». Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.