Реверанца 40 мг/5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РЕВЕРАНЦА (REVERANTZA)

Действующие вещества: олмесартана медоксомил; амлодипина безилат; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 20 мг, амлодипина безилата 6,944 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг; или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина безилата 6,944 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат; пленочная оболочка (20 мг/5 мг) содержит: спирт поливиниловый, частично гидролизованный (Е 1203), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль (Е 1521), тальк (Е 553b). пленочная оболочка (40 мг/5 мг) содержит: спирт поливиниловый, частично гидролизованный (Е 1203), титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: для дозировки 20 мг/5 мг: белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «L» с одной стороны, гладкие с другой, диаметром 6,1 мм; для дозировки 40 мг/5 мг: желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «I» с одной стороны, гладкие с другой, диаметром 8,1 мм.

Сердечно-сосудистая система. Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Комбинации блокаторов рецептора ангиотензина II. Антагонисты ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов. Код АТХ С09D В02.

Реверанса — это комбинированный лекарственный препарат, в состав которого входят олмесартана медоксомил — антагонист рецепторов ангиотензина II и амлодипина бесилат — блокатор кальциевых каналов. Сочетание этих двух действующих веществ проявляет синергический эффект и способствует снижению артериального давления в большей степени, чем каждое действующее вещество по отдельности. В 8-недельном двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом факторном исследовании с участием 1940 пациентов (71 % пациентов принадлежали к европеоидной расе и 29 % — к другим расам) было показано, что применение олмесартана медоксомила/амлодипина приводило к существенно более выраженному снижению диастолического и систолического артериального давления по сравнению с монотерапией соответствующими компонентами. Среднее снижение систолического/диастолического артериального давления характеризовалось зависимостью от дозы: 24/14 мм рт. ст. (20 мг/5 мг), 25/16 мм рт. ст. (40 мг/5 мг). Олмесартана медоксомил/амлодипин 40 мг/5 мг снижал систолическое/диастолическое артериальное давление в положении пациента сидя дополнительно на 2,5/1,7 мм рт. ст. по сравнению с олмесартана медоксомилом/амлодипином 20 мг/5 мг. Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и < 130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 42,5 %, 51 %, 0 % для олмесартана медоксомила/амлодипина 20 мг/5 мг и 40 мг/5 мг соответственно. Основной гипотензивный эффект олмесартана медоксомила/амлодипина обычно достигался в течение первых 2 недель терапии. Во втором двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании изучалась эффективность добавления амлодипина к схеме лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию олмесартаном медоксомилом в дозе 20 мг в течение 8 недель. У пациентов, которые продолжали получать только олмесартана медоксомил 20 мг, систолическое/диастолическое артериальное давление снизилось на 10,6/7,8 мм рт. ст. в течение последующих 8 недель. При добавлении 5 мг амлодипина за 8 недель удалось добиться снижения систолического/диастолического артериального давления на 16,2/10,6 мм рт. ст. (р = 0,0006). Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и < 130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 44,5 % для комбинации 20 мг/5 мг по сравнению с 28,5 % для 20 мг олмесартана медоксомила. В ходе дальнейших исследований оценивали эффективность добавления различных доз олмесартана медоксомила к схеме лечения пациентов европеоидной расы с недостаточной реакцией организма на монотерапию амлодипином в дозе 5 мг в течение 8 недель. У пациентов, которые продолжали получать только амлодипин 5 мг, систолическое/диастолическое артериальное давление снизилось на 9,9/5,7 мм рт. ст. в течение последующих 8 недель. Добавление 20 мг олмесартана медоксомила привело к снижению систолического/диастолического артериального давления на 15,3/9,3 мм рт. ст., добавление 40 мг олмесартана медоксомила — на 16,7/9,5 мм рт. ст. (р < 0,0001). Доля пациентов, у которых удалось достичь целевых значений артериального давления (<140/90 мм рт. ст. у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, и < 130/80 мм рт. ст. у диабетиков), составила 29,9 % в группе монотерапии амлодипином в дозировке 5 мг, 53,5 % для олмесартана медоксомила/амлодипина 20 мг/5 мг и 50,5 % для олмесартана медоксомила/амлодипина 40 мг/5 мг. Рандомизированные данные о пациентах с неконтролируемой артериальной гипертензией, позволяющие сравнить результаты комбинированной терапии препаратом Реверанса в средних дозах с эффектом от повышения дозы амлодипина и олмесартана при монотерапии, отсутствуют. Результаты трех исследований подтверждают, что гипотензивный эффект олмесартана медоксомила/амлодипина при частоте приема 1 раз в сутки сохранялся при интервале между приемами 24 часа, при этом соотношение между минимальным и максимальным значениями систолического и диастолического артериального давления варьировало от 71 % до 82 %. Эффективность препарата в течение суток была подтверждена при амбулаторном мониторировании артериального давления. Гипотензивный эффект олмесартана медоксомила/амлодипина не зависел от возраста и пола, а также от наличия у пациентов сахарного диабета. В двух открытых нерандомизированных расширенных исследованиях стойкая эффективность олмесартана медоксомила/амлодипина 4 0 мг/5 мг была показана для 49−67 % пациентов через один год применения. Олмесартана медоксомил (действующее вещество лекарственного средства Реверанса) Олмесартана медоксомил, входящий в состав препарата Реверанса, является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II первого типа (AT1). В организме олмесартана медоксомил быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан. Ангиотензин II — это первичный вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), играющий важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II приводит к сужению сосудов, стимуляции синтеза и высвобождения альдостерона, кардиостимуляции и почечной реабсорбции натрия. Олмесартан подавляет сосудосуживающее и альдостеронсекретирующее действие ангиотензина II путем блокирования рецепторов AT1 в тканях, в том числе в гладких мышцах сосудов и надпочечников. Действие олмесартана не зависит от источника и пути синтеза ангиотензина II. Избирательный антагонизм по отношению к рецепторам AT1 ангиотензина II приводит к увеличению уровня ренина в плазме крови и концентрации ангиотензина I и ангиотензина II, а также к некоторому уменьшению уровня альдостерона в плазме крови. При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил вызывает длительное снижение артериального давления, зависящее от дозы. При его применении не зафиксировано развития артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном применении и рецидива артериальной гипертензии после прекращения применения. При применении олмесартана медоксомила больным артериальной гипертензией 1 раз в сутки происходит эффективное и плавное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала между применениями. Уровень антигипертензивного действия при применении препарата 1 или 2 раза в сутки в одной и той же суточной дозе был одинаковым. Максимальное снижение артериального давления достигается через 8 недель после начала лечения, хотя существенный гипотензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения. Влияние олмесартана медоксомила на заболеваемость и смертность не установлено. Рандомизированное исследование применения олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP), проведенное с участием 4447 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, проводилось, чтобы выяснить, может ли терапия олмесартаном задержать время появления микроальбуминурии. В период наблюдения с медианой 3,2 года пациенты применяли олмесартан или плацебо дополнительно к другим антигипертензивным средствам, за исключением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА). В первичной конечной точке исследование продемонстрировало значительное снижение риска в отношении времени появления микроальбуминурии в пользу олмесартана. После корректировки на различия в АД данное снижение риска перестало быть статистически значимым. У 8,2 % (у 178 из 2160) пациентов в группе олмесартана и у 9,8 % (у 210 из 2139) в группе плацебо развилась микроальбуминурия. Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые заболевания отмечались у 96 пациентов (4,3 %), применявших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2 %), получавших плацебо. Частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7 %) и 3 пациентов (0,1 %)), несмотря на сходную частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов (0,6 %) и 8 пациентов (0,4 %)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8 %) и 26 пациентов (1,2 %)) и смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями (11 пациентов (0,5 %) и 12 пациентов (0,5 %)). Общая смертность в группе олмесартана была выше (26 пациентов (1,2 %) и 15 пациентов (0,7 %)), главным образом за счет более высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В исследовании ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) изучали влияние олмесартана на исход почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и Китае с сахарным диабетом 2 типа и выраженной нефропатией. В течение периода наблюдения с медианой 3,1 года пациенты применяли олмесартан или плацебо дополнительно к другим антигипертензивным средствам, в том числе ингибиторам АПФ. Первичная объединенная конечная точка (время первого появления удвоения сывороточного креатинина, почечное заболевание в терминальной стадии, смерть по всем причинам) была достигнута у 116 пациентов в группе олмесартана (41,1 %) и у 129 пациентов, получавших плацебо (45,4 %) (HR 0,97 (95 % ДИ от 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторичная комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, применявших олмесартан (14,2 %), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7 %). Данная комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5 %) пациентов, применявших олмесартан, и у 3 (1,1 %) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности составил 19 (6,7 %) и 20 (7,0 %), инсульт без летального исхода — 8 (2,8 %) и 11 (3,9 %) и инфаркт миокарда без летального исхода — 3 (1,1 %) и 7 (2,5 %) соответственно. Амлодипин (действующее вещество лекарственного средства Реверанса) Амлодипин, входящий в состав препарата Реверанса, является блокатором кальциевых каналов и тормозит трансмембранный перенос ионов кальция через потенциалзависимые каналы L-типа в сердце и гладкой мускулатуре. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин обладает относительной вазоселективностью и в большей степени воздействует на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивный эффект амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, что способствует уменьшению периферического сосудистого сопротивления и, соответственно, снижению артериального давления. При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное зависящее от дозы снижение артериального давления. Развития артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаков тахифилаксии при длительном лечении или рецидива артериальной гипертензии после прекращения лечения не наблюдалось. После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение артериального давления в положении пациента лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и эффективную скорость потока плазмы крови в почках, не изменяя фильтрационной фракции и не провоцируя развития протеинурии. В исследованиях гемодинамики у пациентов с и сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II−IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояние участников исследования, оцениваемое по переносимости нагрузок, фракции выброса левого желудочка, а также по клиническим признакам и симптомам. В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с и сердечной недостаточностью (классы III−IV по NYHA), получавших дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риск летального исхода или объединенного риска смертности и заболеваемости у пациентов с и сердечной недостаточностью. В последующем долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперстянки и диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на смертность в целом и смертность в результате сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В данной группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отека легких, связанного с приемом амлодипина, однако статистически значимых различий частоты случаев усиления сердечной недостаточности по сравнению с плацебо не наблюдалось. Профилактическая терапия инфаркта миокарда (ALLHAT) Для сравнения новых видов лекарственной терапии было проведено двойное слепое рандомизированное исследование заболеваемости и смертности под названием «Испытание по применению антигипертонической и липидоснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5−10 мг в сутки (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл в дозе 10−40 мг в сутки (ингибитор АПФ) в качестве терапии первого выбора и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5−25 мг в сутки при артериальной гипертензии от легкой до умеренной степени тяжести. Все 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), включая перенесенные ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев перед отбором) или наличие других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) атеросклеротического происхождения (всего 51,5 %), сахарный диабет 2 типа (36,1 %), уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), курение в настоящее время (21,9 %). Первичной конечной точкой исследования было сочетание ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значимых различий по первичной конечной точке исследования между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР 0,98 95 % ДИ (0,90−1,07) р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % и 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДИ [1,25−1,52] p < 0,001). Однако значимых различий по смертности от всех причин между терапией амлодипином и хлорталидоном не было (ОР 0,96 95 % ДИ [0,89-1,02] p = 0,20). Прочая информация Совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)). ONTARGET представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Данные исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и на смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, данные результаты применимы и к другим ингибиторам АПФ и БРА. Совместное применение ингибиторов АПФ и БРА противопоказано пациентам с и диабетической нефропатией. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) — это исследование, проведенное для выявления положительного эффекта от добавления аліскірену к стандартной терапии ингибиторами АПФ или БРА пациентам с сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или теми, у кого есть оба заболевания. Данное исследование было прекращено досрочно в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и случаи возникновения инсульта были более частыми в группе, принимавшей аліскірен, чем в группе, принимавшей плацебо, а сообщения о нежелательных явлениях и серьезных нежелательных явлениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) были более частыми в группе, принимавшей аліскірен, чем в группе, принимавшей плацебо. Фармакокинетика. После перорального применения препарата Реверанса максимальная концентрация (Cmax) олмесартана медоксомила и амлодипина в плазме крови достигается через 1,5–2 и 6–8 часов соответственно. Скорость и степень всасывания двух действующих веществ препарата Реверанса соответствуют их скорости и всасыванию при применении по отдельности. Биодоступность олмесартана медоксомила и амлодипина в составе лекарственного средства Реверанса не зависит от приема пищи. Олмесартана медоксомил (действующее вещество лекарственного средства Реверанса) Всасывание и распределение Олмесартана медоксомил — это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови при всасывании в желудочно-кишечном тракте. В плазме крови или в продуктах выведения неперевращенный олмесартана медоксомил или боковая цепь медоксомильной группы не обнаруживались. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана в виде таблеток составила 25,6 %. Средняя Cmax олмесартана в плазме крови достигается примерно через 2 часа после перорального применения. Концентрация олмесартана в плазме крови увеличивается примерно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг. Пища оказывает минимальное воздействие на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно применять независимо от ее приема. Клинически значимой разницы в фармакокинетике олмесартана в зависимости от пола не выявлено. Олмесартан активно связывается с белками крови (99,7 %), однако риск клинически значимого конкурентного взаимодействия с другими препаратами, активно связывающимися с белками крови, достаточно низок, подтверждением чего является отсутствие такого взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином. Олмесартан незначительно связывается с клетками крови. Средний объем распределения после внутривенного введения невысок (16−29 л). Метаболизм и выведение Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составляет 1,3 л/час (коэффициент вариации 19 %), он относительно невелик по сравнению с печеночным кровотоком (примерно 90 л/час). После однократного перорального применения олмесартана медоксомила, меченного изотопом 14C, 10–16 % радиоактивного вещества обнаруживалось в моче (большая часть — в течение 24 часов после применения), а остальное радиоактивное вещество выводилось с калом. На основании системной доступности, составляющей 25,6 %, можно рассчитать, что абсорбированный олмесартан выводится как почками (примерно 40 %), так и через гепатобилиарную систему (примерно 60 %). Вся выявленная радиоактивность была идентифицирована как олмесартан. Других значимых метаболитов обнаружено не было. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, его применение пациентам с билиарной обструкцией противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Терминальный период полувыведения олмесартана после многократного перорального применения колеблется от 10 до 15 часов. Состояние равновесия достигается после применения первых нескольких доз, а после 14 суток многократного применения дальнейшей кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял примерно 0,5–0,7 л/час и не зависел от дозы препарата. Лекарственные взаимодействия Лекарственное средство колесеvelam, связывающее желчные кислоты. Совместный прием 40 мг олмесартана медоксомила и 3750 мг колесеvelama гидрохлорида у здоровых добровольцев приводил к снижению Cmax на 28 % и к снижению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) на 39 % для олмесартана. Меньшее воздействие, снижение Cmax и AUC на 4 % и 15 % соответственно, наблюдалось, когда олмесартана медоксомил назначали за 4 часа до приема колесеvelama гидрохлорида. Период полувыведения олмесартана снижался на 50–52 % независимо от того, назначались ли препараты совместно или прием олмесартана осуществлялся за 4 часа до приема колесеvelama гидрохлорида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Амлодипин (действующее вещество лекарственного средства Реверанса) Всасывание и распределение После перорального применения терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается, его Cmax в крови достигается через 6–12 часов. Абсолютная биодоступность составляет примерно 64–80 %. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что почти 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи на процесс всасывания амлодипина не влияет. Метаболизм и выведение Период полувыведения из плазмы крови разовой суточной дозы колеблется от 35 до 50 часов. Амлодипин в значительной степени метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Примерно 60 % принятой дозы выводится с мочой, из них 10 % — в неизмененном виде. Олмесартана медоксомил и амлодипин (действующие вещества лекарственного средства Реверанса) Отдельные группы пациентов Дети (в возрасте до 18 лет) Данных о фармакокинетике у детей нет. Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) Доказано, что при артериальной гипертензии AUC олмесартана в состоянии равновесия у больных пожилого возраста (65–75 лет) и старческого возраста (в возрасте от 75 лет) больше на 35 % и примерно на 44 % соответственно по сравнению с более молодыми пациентами (см. раздел «Способ применения и дозы»). Это можно объяснить наличием почечной недостаточности умеренной степени тяжести у таких больных. Однако для больных пожилого возраста рекомендуется тот же режим дозирования, что и для других пациентов, но при этом рекомендуется с осторожностью повышать дозу препарата. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у больных пожилого возраста и у молодых пациентов одинаковое. У больных пожилого возраста наблюдается тенденция к уменьшению клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC и продолжительности периода полувыведения. Повышение AUC и продолжительность периода полувыведения у больных с застойной сердечной недостаточностью соответствовали прогнозам для больных этой возрастной группы (см. раздел «Особенности применения»). Нарушение функции почек У больных с нарушениями функции почек AUC в состоянии равновесия была большей примерно на 62 %, 82 % и 179 % в случае легкого, умеренного и тяжелого нарушения соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Амлодипин в значительной степени метаболизируется до неактивных метаболитов. 10 % вещества выводится с мочой в неизмененном состоянии. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью нарушения функции почек. Таким больным амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью гемодиализа. Нарушение функции печени После однократного перорального применения значения AUC олмесартана были на 6 % и на 65 % выше у больных с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 часа после применения у здоровых добровольцев, у больных с легким и умеренным нарушением функции печени составляла 0,26 %, 0,34 % и 0,41 % соответственно. При многократном применении средняя AUC олмесартана у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести была на 65 % выше, чем у здоровых добровольцев. Средние значения Cmax олмесартана у больных с нарушением функции печени и здоровых добровольцев были сходными. Олмесартана медоксомил не оценивали у больных с тяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Доступны лишь очень ограниченные клинические данные о применении амлодипина больным с тяжелыми нарушениями функции печени. У больных с нарушениями функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60 % (см. разделы «Особенности применения», «Способ применения и дозы»). Доклинические данные по безопасности С учетом доклинического профиля токсичности каждого действующего вещества повышение токсичности для комбинированного препарата не ожидается, поскольку эти вещества воздействуют на разные органы: олмесартана медоксомил действует на почки, а амлодипин — на сердце. В 3-месячном исследовании токсичности комбинированного препарата олмесартана медоксомила/амлодипина на крысах при многократном приеме внутрь были зафиксированы следующие изменения: снижение эритроцитарных параметров и изменения в почках (оба эти эффекта могут быть вызваны олмесартана медоксомилом), изменения в кишечнике (увеличение просвета и диффузное утолщение слизистой оболочки подвздошной и ободочной кишки), надпочечников (гипертрофия клеток клубочковой зоны коры и вакуолизация клеток пучковой зоны), а также гипертрофия протоков молочных желез, которая может быть вызвана амлодипином. Эти изменения не дополняют ранее полученные данные о токсичности отдельных компонентов препарата и не свидетельствуют о появлении новых токсических эффектов или о наличии синергической токсичности. Олмесартана медоксомил (действующее вещество лекарственного средства Реверанса) В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартана медоксомила были схожи с таковыми других антагонистов рецепторов AT1 и ингибиторов АПФ: повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроцитов и гемоглобина, гематокрит), гистологические признаки поражения почек (регенеративные поражения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные реакции, вызванные фармакологическим действием олмесартана медоксомила, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT1 и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путем перорального приема натрия хлорида. У обоих видов животных наблюдали повышенную активность ренина в плазме крови и гипертрофию/гиперплазию юкстагломерулярных клеток почек. Эти изменения, являющиеся типичным эффектом класса ингибиторов АПФ и других антагонистов рецептора AT1, вероятно, не имеют клинической значимости. Подобно другим антагонистам рецептора AT1, олмесартана медоксомил увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro. Однако подобные эффекты были воспроизведены в нескольких исследованиях in vivo, где олмесартана медоксомил применяли в очень высоких пероральных дозах, вплоть до 2000 мг/кг. В целом данные всестороннего исследования на генотоксичность говорят о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно. В рамках 2-летнего исследования на крысах или 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не было выявлено канцерогенных свойств олмесартана медоксомила. В исследованиях токсичности в отношении репродуктивных органов у крыс олмесартана медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после экспозиции олмесартана медоксомила выживаемость потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и во время лактации, отмечалась дилатация почечных лоханок. Как и другие гипотензивные препараты, олмесартана медоксомил был более токсичен для беременных кроликов, чем для беременных крыс, однако при этом не оказывал фетотоксического действия. Амлодипин (действующее вещество лекарственного средства Реверанса) Репродуктивная токсичность Исследования репродуктивной функции на крысах и мышах выявили задержку наступления родов, увеличение времени родовых схваток и снижение выживаемости потомства при приеме доз примерно в 50 раз больше, чем максимальная рекомендуемая доза для человека, основанная на расчете на 1 кг массы тела (мг/кг). Нарушение фертильности Влияния на фертильность у крыс, получавших амлодипин (самцы в течение 64 дней, самки за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сутки (в 8 раз* превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека, составляющую 10 мг в пересчете на мг/м2), выявлено не было. В ходе другого исследования, в котором самцы крыс получали амлодипина бесилат в течение 30 дней в дозах, сопоставимых с дозой для человека в пересчете на мг/м2, было отмечено снижение концентрации фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме крови, а также снижение плотности спермы, уменьшение количества зрелых сперматид и клеток Сертоли. Канцерогенез, мутагенез Испытания на крысах и мышах, получавших лечение амлодипином с пищей в течение двух лет в концентрациях, рассчитанных для воспроизведения доз 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сутки, не выявили признаков канцерогенности. Наивысшая доза (для мышей эквивалентная максимальной рекомендуемой дозе 10 мг в пересчете на мг/м2, а для крыс — в два раза выше максимальной рекомендуемой дозы) была близка к максимальной переносимой дозе для мышей, но не для крыс. Исследования мутагенности не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом. *Если масса тела пациента равна 50 кг. Клинические характеристики.

Лечение эссенциальной гипертензии. Лекарственный препарат Реверанца показан пациентам, у которых монотерапия олмесартаном медоксомилом или амлодипином не обеспечивает необходимого контроля артериального давления (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы»).

Повышенная чувствительность к действующим веществам, производным дигидропиридина или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. − Беременность и планирование беременности (см. разделы «Особенности применения», «Применение в период беременности или кормления грудью»). − Тяжелая печеночная недостаточность и непроходимость желчных путей (см. раздел «Фармакокинетика»). − Одновременное применение препарата Реверанца и лекарственных средств, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2 ) (см. разделы «Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за наличия в составе амлодипина препарат Реверанца также противопоказан пациентам, у которых: − тяжелая артериальная гипотензия; − шок (включая кардиогенный шок); − нарушения оттока крови из левого желудочка (например, при стенозе аорты тяжелой степени); − гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Потенциальные взаимодействия, вызванные сочетанием с лекарственным средством Реверанца

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении

Другие гипотензивные средства

Гипотензивный эффект препарата Реверанца может усиливаться при одновременном применении других гипотензивных лекарственных средств (например, альфа-блокаторов, диуретиков).

Потенциальные взаимодействия, связанные с действующим веществом препарата Реверанца олмесартаном медоксомилом

Сопутствующее применение не рекомендуется

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен

Данные клинических исследований показывают, что двойная блокада РААС, связанная с совместным применением ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена, приводит к повышению частоты нежелательных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением одного лекарственного средства, действующего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Препараты, влияющие на уровень калия

Одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими добавками, заменителями соли, содержащими калий, или с другими лекарственными средствами, которые могут повышать уровень калия (например, гепарин, ингибиторы АПФ), может привести к увеличению концентрации калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»). При назначении препаратов, влияющих на уровень калия, в сочетании с препаратом Реверанца рекомендуется контроль концентрации калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ, редко – с антагонистами рецепторов ангиотензина II, наблюдалось обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и токсичности его препаратов. В связи с этим не рекомендуется одновременное применение препарата Реверанца и препаратов лития (см. раздел «Особенности применения»). При необходимости одновременного применения препарата Реверанца и препаратов лития рекомендуется регулярный контроль уровня лития в сыворотке крови.

Совместное применение требует осторожности

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (> 3 г в сутки) и неселективные НПВС

При назначении антагонистов ангиотензина II совместно с НПВС возможно ослабление гипотензивного эффекта. Кроме того, одновременное применение антагонистов ангиотензина II и НПВС может повышать риск нарушения функции почек и приводить к увеличению концентрации калия в сыворотке крови. Поэтому при такой совместной терапии рекомендуется регулярно оценивать функцию почек, а также следить за надлежащей гидратацией пациента.

Лекарственное средство колесевелам, связывающее желчные кислоты

Одновременное применение колесевелама гидрохлорида, связывающего желчные кислоты, уменьшает системное воздействие и С max олмесартана в плазме крови, а также снижает период полувыведения. Прием олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида снижал эффект лекарственного взаимодействия. Следует рассмотреть возможность приема олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дополнительная информация

Отмечено умеренное снижение биодоступности олмесартана медоксомила после лечения антацидами (магния гидроксидом и алюминия гидроксидом). Олмесартана медоксомил значимо не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина или фармакокинетику дигоксина. Одновременное применение олмесартана медоксомила с правастатином не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики этих препаратов у здоровых добровольцев. Не выявлено клинически значимого ингибирующего действия олмесартана на ферменты 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома Р450 человека in vitro, также зафиксирован минимальный или нулевой индуцирующий эффект в отношении активности цитохрома Р450 крыс. Таким образом, клинически значимых взаимодействий между олмесартаном и лекарственными средствами, метаболизм которых осуществляется вышеперечисленными ферментами группы цитохромов P450, ожидать не следует.

Потенциальные взаимодействия, связанные с действующим веществом препарата Реверанца амлодипином

Влияние других лекарственных средств на действие амлодипина

Ингибиторы CYP3A4

При одновременном применении амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными фунгицидами, макролидами типа эритромицина или кларитромицина, верапамилом или дилтиаземом) воздействие амлодипина может значительно усиливаться, что также может привести к повышению риска развития артериальной гипотензии. Клинические проявления таких фармакокинетических изменений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. Существует повышенный риск артериальной гипотензии. Рекомендуется тщательное обследование пациентов. Может потребоваться клиническое наблюдение и коррекция дозы.

Индукторы CYP 3 A 4

При одновременном применении известных индукторов CYP 3 A 4 концентрация амлодипина в плазме крови может отличаться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу как во время, так и после сопутствующей терапии, особенно при сопутствующей терапии сильными индукторами CYP 3 A 4 (такими как рифампицин, зверобой обыкновенный). Прием амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может повышаться биодоступность препарата, что проявляется усилением его гипотензивного действия.

Дантролен (инфузия)

В ходе опытов на лабораторных животных после приема верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистый коллапс с летальным исходом в связи с развитием гиперкалиемии. Учитывая риск развития гиперкалиемии у пациентов, склонных к возникновению злокачественной гипертермии, а также на фоне терапии злокачественной гипертермии, рекомендуется избегать одновременного приема блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.

Влияние амлодипина на действие других лекарственных средств

Гипотензивный эффект амлодипина добавляется к гипотензивному эффекту других препаратов, снижающих артериальное давление. В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Симвастатин

Одновременный прием многократных доз амлодипина по 10 мг и симвастатина по 80 мг приводил к увеличению воздействия симвастатина на 77 % по сравнению с приемом только симвастатина. Доза симвастатина для пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг в сутки.

Такролимус

Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при сопутствующем применении амлодипина требуется регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови, а при необходимости – коррекция дозирования.

Циклоспорин

В ходе проспективного клинического исследования с участием пациентов с трансплантацией почки наблюдалось увеличение минимального уровня циклоспорина в среднем на 40 % при одновременном применении его с амлодипином. Сопутствующее применение препарата Реверанца и циклоспорина может усилить воздействие циклоспорина. При сопутствующем применении с амлодипином следует рассмотреть необходимость контроля минимального уровня циклоспорина в крови, а при необходимости дозу циклоспорина следует снизить.

Пациенты с гиповолемией или дефицитом натрия У пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией, возникшими в результате интенсивной терапии диуретиками, ограничения потребления соли с пищей, диареи или рвоты, может возникнуть симптоматическая гипотензия, особенно после приёма первой дозы. Рекомендуется устранить это состояние до начала лечения препаратом Реверанца или установить тщательный медицинский надзор за пациентом в начале лечения. Другие состояния, сопровождающиеся стимуляцией РААС Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек в значительной степени зависят от активности РААС (например, пациенты с тяжёлой застойной сердечной недостаточностью или с болезнью почек, включая стеноз почечной артерии), могут реагировать на другие препараты, влияющие на эту систему (такие как антагонисты рецепторов ангиотензина II), острой артериальной гипотензией, азотемией, олигурией, редко - острой почечной недостаточностью. Реноваскулярная гипертензия Существует повышенный риск развития тяжёлой артериальной гипотензии и почечной недостаточности, когда пациенты с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной функционирующей почки применяют лекарственные средства, влияющие на РААС. Нарушение функции почек и трансплантация почки При применении препарата Реверанца больным с нарушением функции почек рекомендуется периодический контроль уровня калия и креатинина в сыворотке крови. Применение препарата Реверанца не рекомендовано пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин). Опыт применения препарата Реверанца пациентам, недавно перенёсшим трансплантацию почки, или пациентам с терминальной почечной недостаточностью (например, клиренс креатинина < 12 мл/мин) отсутствует (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»). Двойная блокада РААС Сообщалось, что совместное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС на фоне совместного применения ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапия с двойной блокадой абсолютно необходима, то её следует проводить только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного наблюдения за функцией почек, уровнем электролитов и артериальным давлением. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией. Нарушение функции печени У пациентов с нарушениями функции печени увеличивается экспозиция амлодипина и олмесартана медоксомила (см. раздел «Фармакокинетика»). Лекарственный препарат Реверанца следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Для пациентов с умеренными нарушениями функции печени доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с нарушениями функции печени приём амлодипина следует начинать с самой низкой дозы и соблюдать осторожность как в начале лечения, так и при повышении дозы. Препарат Реверанца противопоказан пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Ангионевротический отек кишечника Сообщалось о кишечном ангионевротическом отёке у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы проходили после отмены антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если диагностирован кишечный ангионевротический отёк, приём Реверанца следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов. Гиперкалиемия Как и при применении других антагонистов ангиотензина II и ингибиторов АПФ, при лечении препаратом Реверанца может возникнуть гиперкалиемия, особенно при нарушении функции почек и/или сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам этой группы риска рекомендуется частый контроль уровня сывороточного калия. Препарат с осторожностью назначают в сочетании с калиевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или с другими лекарственными средствами, которые могут повысить уровень калия (гепарин), при этом рекомендуется регулярный контроль уровня калия в крови. Препараты лития Как и при применении других антагонистов ангиотензина II, одновременное применение препарата Реверанца и препаратов лития не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Стеноз устья аорты или митрального клапана; обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия Как и в отношении всех сосудорасширяющих средств, в связи с наличием в составе препарата Реверанца амлодипина рекомендуется соблюдать особую осторожность при назначении пациентам со стенозом устья аорты или митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией. Первичный альдостеронизм Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на гипотензивные препараты, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему, поэтому применение лекарственного средства Реверанца таким пациентам не рекомендуется. Сердечная недостаточность В связи с подавлением ангиотензин-альдостероновой системы возможно нарушение функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью, у которых возможна зависимость функции почек от активности РААС, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией, редко – острой почечной недостаточностью и/или смертью. Пациентам с сердечной недостаточностью терапию следует проводить с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжёлой сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) количество сообщений о развитии отёка лёгких в группе амлодипина было большим по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут повышать риск возникновения побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы в будущем и смертность. Спру-подобная энтеропатия В очень редких случаях сообщали о тяжёлой хронической диарее со значительной потерей массы тела, развившейся через несколько месяцев или лет после начала лечения у пациентов, принимавших олмесартан; причиной её возникновения, вероятно, является местная отсроченная реакция гиперчувствительности. Результаты биопсии кишечника у таких пациентов часто демонстрировали атрофию кишечных ворсинок. Если данные симптомы возникают у пациента во время лечения олмесартаном и при отсутствии других явных причин, необходимо немедленно отменить применение олмесартана и не начинать его приём снова. Если диарея не проходит в течение недели после отмены препарата, следует рассмотреть необходимость консультации соответствующего специалиста (например, гастроэнтеролога). Этнические различия Как и в отношении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, гипотензивный эффект препарата Реверанца у представителей негроидной расы может быть несколько меньшим, чем у пациентов других рас, возможно, вследствие большей распространённости низкого уровня ренина в данной популяции. Пациенты пожилого возраста Повышать дозу препарата при лечении пациентов пожилого возраста следует с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»). Беременность Антагонисты ангиотензина II противопоказаны во время беременности. Если терапию антагонистами ангиотензина II необходимо продолжить, а пациентка планирует беременность, необходимо применить альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют определённый профиль безопасности при применении во время беременности. Если беременность подтверждается во время лечения антагонистами ангиотензина II, лечение следует немедленно прекратить и при необходимости заменить лекарственное средство другим лекарственным средством (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»). Прочее Как и при применении любых гипотензивных средств, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемической болезнью сердца или с нарушением мозгового кровообращения может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Препарат Реверанца содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую плёночной оболочкой, поэтому считается практически свободным от натрия.

Беременность (см. раздел «Противопоказания»). Данные о применении препарата Реверанца беременным женщинам отсутствуют. Исследования токсичности лекарственного средства Реверанца в отношении репродуктивных органов на животных не проводились. Олмесартан медоксомил (действующее вещество лекарственного средства Реверанца) Применение антагонистов ангиотензина II противопоказано беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия ингибиторов АПФ в I триместре беременности не позволяют сделать конкретных выводов, однако риск подобных эффектов полностью исключить нельзя. Можно предположить, что существует аналогичный риск в отношении антагонистов рецепторов ангиотензина II, поскольку контролируемые эпидемиологические исследования этих препаратов не проводились. Если терапию антагонистами ангиотензина II необходимо продолжить, а пациентка планирует беременность, необходимо применить альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют определенный профиль безопасности при применении во время беременности. Если беременность подтверждается во время лечения антагонистами ангиотензина II, лечение следует немедленно прекратить и при необходимости лекарственное средство необходимо заменить другим лекарственным средством. Во втором и третьем триместрах беременности антагонисты рецепторов ангиотензина II оказывают токсическое действие на плод (угнетение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия) (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). В случае приема антагонистов рецепторов ангиотензина II во втором или третьем триместре необходим контроль функции почек и процесса оссификации костей черепа у плода с помощью УЗИ. За состоянием новорожденных, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, следует наблюдать на предмет возможной артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Амлодипин (действующее вещество лекарственного средства Реверанца) Данные, полученные в процессе наблюдений за ограниченным количеством беременных женщин, не показали, что амлодипин или другие антагонисты кальциевых рецепторов оказывают вредное влияние на здоровье плода. Однако при этом существует риск удлинения продолжительности родов. Учитывая вышесказанное, препарат Реверанца не рекомендован в течение первого триместра беременности и противопоказан во время второго и третьего триместров (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Период кормления грудью Олмесартан выделяется в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли олмесартан в грудное молоко человека. Амлодипин экскретируется в грудное молоко человека. Долю материнской дозы, полученной младенцем, оценивали по межквартильному диапазону 3−7 % с максимумом 15 %. Влияние амлодипина на организм младенца неизвестно. Во время кормления грудью применение препарата Реверанца не рекомендуется, и предпочтение отдается альтернативным терапиям с лучше доказанным профилем безопасности при кормлении грудью, особенно при кормлении грудью новорожденных и недоношенных младенцев. Фертильность Сообщали о случаях, когда у некоторых пациентов, принимающих блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В исследовании на крысах было выявлено нежелательное действие на фертильность самцов (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Лекарственное средство Реверанца может незначительно или умеренно влиять на способность управлять транспортными средствами и обслуживать другие механизмы. Головокружение, головная боль, тошнота или утомляемость могут иногда возникать у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, что может ухудшить способность реагировать. Рекомендуется быть осторожным, особенно в начале лечения.

Взрослые Рекомендуемая доза препарата Реверанца — 1 таблетка в сутки. Лекарственное средство Реверанца 20/5 можно назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на монотерапию олмесартаном медоксомилом в дозе 20 мг или амлодипином в дозе 5 мг. Лекарственное средство Реверанца 40/ 5 можно назначать пациентам с недостаточной реакцией организма на лекарственное средство Реверанца 20/5. До назначения комбинированного препарата с фиксированными дозами активных компонентов рекомендуется поэтапный подбор доз этих компонентов в виде монопрепаратов. При необходимости возможна прямая замена монопрепаратов на комбинированный препарат. Для удобства пациенты, получающие олмесартан медоксомил и амлодипин в виде отдельных таблеток, могут быть переведены на таблетки Реверанца, содержащие эти компоненты в аналогичных дозах. Препарат Реверанца можно принимать независимо от приёма пищи. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) Обычно для пациентов пожилого возраста не требуется изменение рекомендуемой дозы препарата, однако повышать дозу препарата следует с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»). При увеличении дозы олмесартана медоксомила до максимальной (40 мг в сутки) у пациента следует тщательно контролировать артериальное давление. Нарушение функции почек Максимальная доза олмесартана медоксомила для пациентов с нарушением функции почек от лёгкой до умеренной степени (клиренс креатинина 20−60 мл мл/мин) составляет 20 мг один раз в сутки, поскольку опыт применения более высоких доз в данной группе пациентов ограничен. Лекарственное средство Реверанца не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина < 20 мл мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»). При применении препарата пациентам с нарушением функции почек средней степени рекомендуется контролировать концентрацию калия и креатинина. Нарушение функции печени Препарат Реверанца с осторожностью назначают пациентам с нарушениями функции печени от лёгкой до умеренной степени (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения»). При умеренном нарушении функции печени олмесартан медоксомил назначают в начальной дозе 10 мг один раз в сутки. Максимальная доза для таких пациентов не должна превышать 20 мг один раз в сутки. При сопутствующей терапии диуретиками и (или) другими гипотензивными препаратами пациентам с нарушением функции печени рекомендуется тщательное наблюдение за уровнем артериального давления и функцией почек. Опыт применения олмесартана медоксомила пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени отсутствует. Как и в отношении всех антагонистов кальция, у пациентов с дисфункцией печени удлиняется период полувыведения амлодипина; рекомендации по дозированию не установлены. Поэтому таким пациентам препарат Реверанца следует назначать с осторожностью. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени не изучена. Приём амлодипина у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени следует начинать с наименьшей дозы и постепенно её повышать. Лекарственное средство Реверанца противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (см. раздел «Противопоказания»). Способ применения Таблетки проглатывают целиком, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Таблетки не следует разжёвывать. Препарат рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время.

Безопасность и эффективность препарата Реверанца для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Симптомы Нет опыта передозировки комбинацией олмесартана медоксомила / амлодипина. Наиболее вероятными последствиями передозировки олмесартана медоксомила являются артериальная гипотензия и тахикардия; брадикардия может возникнуть, если имела место парасимпатическая (вагусная) стимуляция. Можно ожидать, что передозировка амлодипина приведет к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной артериальной гипотензией и, возможно, рефлекторной тахикардией. Сообщалось о выраженной и потенциально длительной системной артериальной гипотензии, вплоть до шока включительно с летальным исходом. Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как следствии передозировки амлодипина, который может проявляться с отсроченным началом (через 24-48 часов после приема) и потребовать искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Лечение Если препарат был принят недавно, показано промывание желудка. У здоровых добровольцев назначение активированного угля немедленно или в течение 2 часов после приема амлодипина внутрь существенно снижает всасывание данного вещества. При возникновении клинически значимой артериальной гипотензии вследствие передозировки препаратом Реверанца требуется активная поддержка сердечно-сосудистой системы, включая тщательный мониторинг функции сердца и легких, приподнятое положение нижних конечностей, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления может быть полезным применение сосудосуживающих средств при отсутствии противопоказаний. Для устранения блокады кальциевых каналов рекомендуется внутривенное введение кальция глюконата. Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками, его выведение с помощью диализа маловероятно. Информация о возможности выведения олмесартана с помощью диализа отсутствует.

Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими при применении препарата Реверанца, были периферические отеки (11,3 %), головная боль (5,3 %) и головокружение (4,5 %). Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в период послерегистрационных исследований безопасности, а также побочные реакции, о которых поступали спонтанные сообщения, представлены в приведенной ниже таблице. Кроме этого, в таблице приведены побочные реакции, наблюдавшиеся на фоне применения каждого из действующих компонентов препарата по отдельности (олмесартана медоксомила и амлодипина) с учетом их установленного профиля безопасности. Побочные реакции перечислены по системам органов и по частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частоту невозможно установить по имеющимся данным). MedDRA Органы и системы Побочное действие Частота Комбинация олмесартан и амлодипин Олмесартан Амлодипин Со стороны крови и лимфатической системы лейкоцитопения очень редко тромбоцитопения нечасто очень редко Со стороны иммунной системы аллергическая реакция/гиперчувствительность к препарату редко очень редко анафилактическая реакция нечасто Нарушения со стороны питания и обмена веществ гипергликемия очень редко гиперкалиемия нечасто редко гипертриглицеридемия часто гиперурикемия часто Со стороны психики спутанность сознания редко депрессия нечасто бессонница нечасто раздражительность нечасто снижение либидо нечасто смена настроения (в том числе тревога) нечасто Со стороны нервной системы головокружение часто часто часто дисгевзия нечасто головная боль часто часто часто (особенно в начале лечения) гипертонус очень редко гипестезия нечасто нечасто сонливость нечасто парестезия нечасто нечасто периферическая нейропатия очень редко постуральное головокружение нечасто нарушения сна нечасто сонливость редко часто потеря сознания редко нечасто тремор нечасто экстрапирамидальные расстройства частота неизвестна Со стороны органов зрения нарушения зрения (в том числе диплопия) часто Со стороны органов слуха и равновесия шум в ушах нечасто головокружение нечасто нечасто Со стороны сердца стенокардия нечасто нечасто (в том числе обострение стенокардии) аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцательная аритмия) нечасто инфаркт миокарда очень редко усиленное сердцебиение нечасто часто тахикардия нечасто Со стороны сосудов артериальная гипотензия нечасто редко нечасто ортостатическая гипотензия нечасто приливы редко часто васкулит очень редко Со стороны дыхательной системы бронхит часто кашель нечасто часто нечасто одышка нечасто часто фарингит часто ринит часто нечасто Со стороны пищеварительной системы абдоминальная боль часто часто нарушения функции кишечника (в том числе запор и диарея) часто запор нечасто диарея нечасто часто сухость во рту нечасто нечасто диспепсия нечасто часто часто гастрит очень редко гастроэнтерит часто гиперплазия десен очень редко тошнота нечасто часто часто панкреатит очень редко боль в верхней части живота нечасто рвота нечасто нечасто нечасто ангионевротический отек кишечника редко спру-подобная энтеропатия (см. раздел «Особенности применения») очень редко Со стороны печени и желчевыводящих путей повышение уровня ферментов печени часто очень редко (у большинства на фоне холестаза) гепатит очень редко желтуха очень редко аутоиммунный гепатит* частота неизвестна Со стороны кожи и ее производных алопеция нечасто ангионевротический отек редко очень редко аллергический дерматит нечасто полиморфная эритема очень редко экзантема нечасто нечасто эксфолиативный дерматит очень редко повышенное потоотделение нечасто фотосенсибилизация очень редко сыпь нечасто нечасто геморрагические высыпания нечасто отек Квинке очень редко высыпания нечасто нечасто нечасто изменение цвета кожи нечасто синдром Стивенса−Джонсона очень редко токсический эпидермальный некролиз частота неизвестна крапивница редко нечасто нечасто Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани отек голеней часто артралгия нечасто артрит часто боль в спине нечасто часто нечасто спазм мышц нечасто редко часто миалгия нечасто нечасто боль в конечностях нечасто боль в костях часто Со стороны почек и мочевыводящих путей острая почечная недостаточность редко гематурия часто повышенная частота мочеиспускания нечасто нарушения мочеиспускания нечасто никтурия нечасто полакиурия нечасто почечная недостаточность редко инфекции мочевыводящих путей часто Со стороны половой системы и молочных желез эректильная дисфункция / импотенция нечасто нечасто гинекомастия нечасто Нарушения общего характера астения нечасто нечасто часто боль в области грудной клетки часто нечасто отек лица редко нечасто утомляемость часто часто часто гриппоподобное состояние часто сонливость редко недомогание нечасто нечасто отек часто очень часто боль часто нечасто периферический отек часто часто отек мягких тканей часто Результаты дополнительных исследований повышение уровня креатинина в крови нечасто редко повышение уровня креатинфосфокиназы в крови часто снижение уровня калия в крови нечасто повышение уровня мочевины в крови часто повышение уровня мочевой кислоты в крови нечасто повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы в крови нечасто уменьшение массы тела нечасто увеличение массы тела нечасто *В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях аутоиммунного гепатита с латентным периодом от нескольких месяцев до нескольких лет, которые были обратимыми после отмены олмесартана. Сообщалось о нескольких случаях рабдомиолиза, который по времени развития был связан с приемом блокаторов рецепторов ангиотензина II. У пациентов, принимавших амлодипин, сообщалось о нескольких случаях развития экстрапирамидального синдрома. Сообщения о подозреваемых нежелательных побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua Срок годности. 5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.

По рецепту

АТ «Чайкафарма Высококачественные лекарственные средства».

1172, г. София, бул. Г. М. Димитров, № 1, Болгария.