Ревацио 20 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РЕВАЦИО (REVATIO®)

действующее вещество: 1 таблетка содержит 28,09 мг силденафила цитрата, что эквивалентно 20 мг силденафила; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, Opadry ® белый (OY-LS-28914) [гипromеллоза; лактоза, моногидрат; глицерола триацетат; титана диоксид (Е 171)], Opadry ® прозрачный (YS-2-19114-A) (гипromеллоза; глицерола триацетат).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки от белого до почти белого цвета, с тиснением «RVT 20» с одной стороны и «VLE» — с другой.

Средства, применяемые при эректильной дисфункции. Код АТХ G04В Е03.

Силденафил является мощным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — фермента, отвечающего за распад цГМФ. Помимо наличия этого фермента в кавернозных телах полового члена, ФДЭ5 также присутствует в сосудистой системе легких. Таким образом, силденафил повышает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов, что приводит к их расслаблению. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это может привести к вазодилатации легочного сосудистого русла и, в меньшей степени, к расширению сосудов системного кровотока. Фармакодинамические эффекты. Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил селективен в отношении ФДЭ5. Его воздействие на ФДЭ5 более сильное, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Его селективность в 10 раз выше, чем в отношении ФДЭ6, участвующей в процессах фотопреобразования в сетчатке, а также в 80 раз выше, чем в отношении ФДЭ1, и в 700 раз выше, чем в отношении ФДЭ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, силденафил имеет более чем в 4000 раз большую селективность в отношении ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ3, цАМФ-специфической изоформы фосфодиэстеразы, участвующей в регуляции сократимости сердца. Силденафил вызывает легкое и преходящее снижение системного артериального давления, что в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. После длительного применения дозы 80 мг 3 раз в сутки пациентами с системной гипертензией среднее снижение уровня систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходными показателями составило 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст. соответственно. После длительного применения дозы 80 мг 3 раз в сутки пациентами с легочной артериальной гипертензией наблюдалось менее выраженное снижение артериального давления (снижение как систолического, так и диастолического давления на 2 мм рт. ст.). При применении рекомендованной дозы 20 мг 3 раз в сутки не наблюдалось снижения ни систолического, ни диастолического давления. Разовое применение силденафила в дозе до 100 мг перорально у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимому влиянию на показатели ЭКГ. После длительного применения в дозе 80 мг 3 раз в сутки у пациентов с легочной артериальной гипертензией не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели ЭКГ. В ходе исследования гемодинамических эффектов разовой дозы 100 мг силденафила перорально у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (> 70 % стеноза по меньшей мере одной коронарной артерии) средние значения систолического и диастолического артериального давления в состоянии покоя снизились на 7 % и 6 % соответственно по сравнению с исходными значениями. Среднее легочное систолическое артериальное давление снизилось на 9 %. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток по стенозированным коронарным артериям. У нескольких пациентов, проходивших 100-цветовой тест Фарнсворта — Мансела, через 1 час после приема дозы в 100 мг были выявлены легкие и преходящие различия в распознавании цветов (синий/зеленый). Через 2 часов такие эффекты не наблюдались. Возможно, механизм этого изменения в распознавании цветов связан с подавлением ФДЭ6, участвующей в фотопреобразующем каскаде реакций в сетчатке. Силденафил не влиял на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе небольшого плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с документально подтвержденной ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил (разовая доза 100 мг) не продемонстрировал никаких значимых изменений в результатах проведенных исследований зрения (острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметр Хумфри и фотостресс). Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 278 пациентов с первичной легочной гипертензией, легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, и легочной артериальной гипертензией после хирургического устранения врожденных пороков сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из 4 групп применения плацебо, силденафила 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раз в сутки. Из 278 рандомизированных пациентов 277 получили по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства. Исследуемая популяция включала 68 (25 %) мужчин и 209 (75 %) женщин; средний возраст пациентов составил 49 лет (диапазон 18‑81 лет); исходная дистанция теста с 6-минутной ходьбой составляла от 100 до 450 м включительно (в среднем 344 м). У 175 (63 %) включенных в исследование пациентов была диагностирована первичная легочная гипертензия, у 84 (30 %) — легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани, и у 18 (7 %) — легочная артериальная гипертензия после хирургического устранения врожденных пороков сердца. Большинство пациентов относились ко II (107/277, 39 %) или III (160/277, 58 %) функциональному классу по классификации ВОЗ со средней исходной дистанцией теста с 6-минутной ходьбой 378 и 326 м соответственно; меньшая часть пациентов изначально относилась к I (1/277, 0,4 %) или IV (9/277, 3 %) классу. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 45 % или с фракцией укорочения левого желудочка < 0,2 не исследовались. Силденафил (или плацебо) был добавлен к основной терапии пациентов, которая могла включать комбинацию с антикоагулянтами, дигоксином, блокаторами кальциевых каналов, диуретиками или кислородом. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина в качестве дополнительной терапии, а также аргининовых добавок во время исследования не допускалось. Пациенты, у которых предыдущая терапия бозентаном была неэффективной, были исключены из исследования. Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, наблюдалось при применении всех доз силденафила по сравнению с применением плацебо. Скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции 6-минутной ходьбы составило 45 м (p < 0,0001), 46 м (p < 0,0001) и 50 м (p < 0,0001) для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в сутки соответственно. Значимой разницы силы действия силденафила в зависимости от величины дозы не наблюдалось. У пациентов, у которых исходная дистанция, пройденная за 6 минут, составляла < 325 м, улучшенная эффективность наблюдалась при более высоких дозах (улучшение, скорректированное по плацебо, составило 58 м, 65 м и 87 м для доз 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в сутки соответственно). При анализе по функциональным классам ВОЗ статистически достоверное увеличение пройденной за 6 минут дистанции наблюдалось при применении дозы 20 мг. Для II и III классов пройденная дистанция, скорректированная на основе плацебо, увеличилась на 49 м (р = 0,0007) и 45 м (р = 0,0031) соответственно по сравнению с плацебо. Увеличение пройденной дистанции было очевидным после 4 недель лечения, и этот эффект сохранялся на 8 и 12 неделях. В целом результаты были сопоставимы в подгруппах по этиологии (первичная или ассоциированная с заболеванием соединительной ткани легочная артериальная гипертензия), функциональному классу ВОЗ, полу, расе, месту проживания, среднему давлению в легочной артерии и индексу легочного сосудистого сопротивления. У пациентов из всех групп применения силденафила было достигнуто статистически значимое снижение среднего давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффект от лечения, скорректированный относительно плацебо, в отношении среднего давления в легочной артерии составил ‑2,7 мм рт. ст. (р = 0,04), -3,0 мм рт. ст. (р = 0,01) и -5,1 мм рт. ст. (р < 0,0001) для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в сутки соответственно. Эффект от лечения, скорректированный относительно плацебо, в отношении легочного сосудистого сопротивления составил - 178 дин × с/см 5 (р = 0,0051), - 195 дин × с/см 5 (р = 0,0017) и - 320 дин × с/см 5 (р < 0,0001) для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в сутки соответственно. Процентное снижение легочного сосудистого сопротивления через 12 недель для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в сутки (11,2 %, 12,9 %, 23,3 %) было пропорционально большим, чем снижение системного сосудистого сопротивления (7,2 %, 5,9 %, 14,4 %). Влияние силденафила на летальность неизвестно. Улучшение по меньшей мере на 1 функциональный класс ВОЗ через 12 недель наблюдалось у большего процента пациентов из всех групп применения силденафила (а именно у 28 %, 36 % и 42 % пациентов, получавших силденафил в дозе 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в сутки соответственно) по сравнению с плацебо (7 %). Отношение шансов составило 2,92 (р = 0,0087), 4,32 (р = 0,0004) и 5,75 (р < 0,0001) соответственно. Данные о долгосрочной выживаемости у пациентов, ранее не получавших лечения. Пациенты, участвовавшие в базовом исследовании, отвечали требованиям участия в долгосрочном открытом расширенном исследовании. В течение трех лет 87 % пациентов получали дозу 80 мг три раза в сутки. Всего в базовом исследовании Ревацио получали 207 пациентов; их статус долгосрочной выживаемости оценивался по меньшей мере в течение 3 лет. В этой популяции показатели одно-, двух- и трехлетней выживаемости оценивались по методу Каплана — Мейера и составили соответственно 96 %, 91 % и 82 %. Одно-, двух- и трехлетняя выживаемость у пациентов со II функциональным классом по классификации ВОЗ на момент начала исследования составила соответственно 99 %, 91 % и 84 %, а у пациентов с III функциональным классом по классификации ВОЗ эти показатели на момент начала исследования составили соответственно 94 %, 90 % и 81 %. Эффективность применения препарата взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией (в комбинации с эпопростенолом). Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 267 пациентов с легочной артериальной гипертензией, состояние которых было стабилизировано с помощью внутривенного введения эпопростенола. В исследовании участвовали пациенты с такими формами легочной артериальной гипертензии, как первичная легочная артериальная гипертензия (212/267, 79 %) и легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (55/267, 21 %). На исходном уровне большинство пациентов имели II функциональный класс по классификации ВОЗ (68/267, 26 %) или III класс (175/267, 66 %), меньшее количество пациентов имело I класс (3/267, 1 %) или IV класс (16/267, 6 %); для нескольких пациентов (5/267, 2 %) функциональный класс был неизвестен. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила или плацебо (с фиксированным подбором дозы, начиная с 20 мг до 40 мг и затем до 80 мг 3 раз в сутки в соответствии с переносимостью) в комбинации с внутривенным применением эпопростенола. Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 16 неделе по сравнению с исходным результатом. В группах пациентов, применявших силденафил, наблюдалось статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с плацебо. Было отмечено среднее скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции ходьбы на 26 м в пользу силденафила (95 % ДИ: 10,8; 41,2) (р = 0,0009). У пациентов с исходной дистанцией ≥ 325 м эффект от лечения составил 38,4 м в пользу силденафила; у пациентов с исходной дистанцией ходьбы < 325 м эффект от лечения составил 2,3 м в пользу плацебо. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией эффект от лечения составил 31,1 м по сравнению с 7,7 м у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани. Разница между результатами в этих подгруппах, выделенных при рандомизации, могла возникнуть случайно, учитывая ограниченный объем выборки. Пациенты, применявшие силденафил, достигли статистически достоверного снижения среднего давления в легочной артерии по сравнению с пациентами, применявшими плацебо. Был отмечен средний скорректированный на основе плацебо эффект от лечения, равный ‑ 3,9 мм рт. ст., в пользу силденафила (95 % ДИ: ‑ 5,7; ‑ 2,1) (р = 0,00003). Время до начала клинического ухудшения, являвшееся вторичной конечной точкой, определялось как время от рандомизации пациентов до появления первого случая клинического ухудшения (летальный исход, трансплантация легких, начало терапии бозентаном или клиническое ухудшение, требовавшее изменений терапии эпопростенолом). Применение силденафила значимо задерживало время до клинического ухудшения легочной артериальной гипертензии по сравнению с плацебо (р = 0,0074). В группе плацебо случаи клинического ухудшения наблюдались у 23 пациентов (17,6 %) по сравнению с 8 пациентами в группе силденафила (6 %). Данные о долгосрочной выживаемости в исследовании применения эпопростенола. Пациенты, включенные в исследование с применением дополнительной терапии эпопростенолом, отвечали критериям включения в долгосрочное открытое продленное исследование. В течение 3 лет 68 % пациентов получали дозу 80 мг три раза в сутки. В рамках первоначального исследования лечение препаратом Ревацио получали всего 134 пациентов; их долгосрочную выживаемость оценивали по меньшей мере в течение 3 лет. В этой популяции результаты оценки выживаемости через 1, 2 и 3 года по методу Каплана — Мейера составили 92 %, 81 % и 74 % соответственно. Эффективность и безопасность применения препарата взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией (в комбинации с бозентаном). Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 103 клинически стабильных пациентов с легочной артериальной гипертензией (II–III функциональные классы по классификации ВОЗ), получавших терапию бозентаном не менее 3 месяцев. Пациенты имели первичную легочную артериальную гипертензию и легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы в группу применения силденафила (20 мг 3 раз в сутки) в комбинации с бозентаном (62,5 ‑ 125 мг 2 раз в сутки) или в группу применения плацебо. Первичная конечная точка была определена как изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии существенной разницы в средних показателях изменения дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом в группах силденафила (20 мг 3 раз в сутки) и плацебо (13,62 м (95 % ДИ: от ‑3,89 до 31,12) и 14,08 м (95 % ДИ: от ‑1,78 до 29,95) соответственно. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией и у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, была выявлена разница в показателях дистанции, пройденной за 6 минут. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (67 пациентов) средние показатели изменения дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с исходным результатом составили 26,39 м (95 % ДИ: 10,7‑42,08) и 11,84 м (95 % ДИ: от ‑8,83 до 32,52) в группах силденафила и плацебо соответственно. Вместе с тем, у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (36 пациентов), средние показатели изменения по сравнению с исходным результатом составили — 18,32 м (95 % ДИ: от ‑65,66 до 29,02) и 17,50 м (95 % ДИ: от ‑9,41 до 44,41) в группах силденафила и плацебо соответственно. В целом, побочные реакции были в целом схожими в двух группах лечения (силденафил в комбинации с бозентаном и монотерапия бозентаном) и сопоставимыми с известным профилем безопасности при применении силденафила в виде монотерапии (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Летальные исходы у взрослых при легочной артериальной гипертензии Было проведено исследование влияния различных уровней доз силденафила на смертность у взрослых при легочной артериальной гипертензии. Исследование было проведено после наблюдения более высокого риска смертности у детей, получавших высокие дозы силденафила три раза в сутки, рассчитанные на основе массы тела, по сравнению с теми, кто получал более низкую дозу, в долгосрочном продолжении педиатрического клинического исследования (см. ниже «Дети. Артериальная легочная гипертензия»). Было проведено рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах с участием 385 взрослых с легочной артериальной гипертензией. Пациенты были рандомизированы 1:1:1 в одну из трех групп применения доз до 5 мг три раза в сутки (в 4 раза ниже рекомендованной дозы), до 20 мг три раза в сутки (рекомендованная доза) и до 80 мг (в 4 раза выше максимальной рекомендованной дозы). В целом большинство пациентов ранее не получали лечения по поводу легочной артериальной гипертензии (83,4 %). У большинства субъектов по этиологии легочная артериальная гипертензия была идиопатической (71,7 %). Наиболее распространенным функциональным классом по классификации ВОЗ был класс III (57,7 % субъектов). Все три группы лечения были хорошо сбалансированы по исходным демографическим показателям, истории лечения и этиологии легочной артериальной гипертензии, а также функциональному классу по классификации ВОЗ. Уровень смертности составил 26,4 % (n = 34) при применении дозы 5 мг три раза в сутки, 19,5 % (n = 25) при применении дозы 20 мг три раза в сутки и 14,8 % (n = 19) при применении дозы 80 мг три раза в сутки.

Артериальная лёгочная гипертензия. Было проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах для установления оптимальных доз препарата с участием 234 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет. Пациенты (38 % мужского и 62 % женского пола) имели массу тела ≥ 8 кг и имели первичную лёгочную гипертензию (33 %) или вторичную лёгочную артериальную гипертензию, связанную с врождённым заболеванием сердца (системно-лёгочный шунт – 37 %, хирургическое устранение дефекта – 30 %). 63 из 234 (27 %) пациентов были в возрасте до 7 лет (низкая доза силденафила = 2; средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16), а 171 из 234 (73 %) – в возрасте от 7 лет (низкая доза силденафила = 40; средняя доза = 38; высокая доза = 49; плацебо = 44). Большинство пациентов изначально относились к I (75/234, 32 %) или II (120/234, 51 %) функциональному классу по ВОЗ; меньшая часть пациентов относилась к III (35/234, 15 %) или IV (1/234, 0,4 %) функциональному классу; у небольшого количества пациентов (3/234, 1,3 %) функциональный класс по ВОЗ был неизвестен. Пациенты ранее не получали специфического лечения легочной артериальной гипертензии. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина во время исследования не допускалось. Также никто не получал добавки аргинина, нитраты, α-блокаторы и мощные ингибиторы CYP450 3A4. Первичной целью исследования было оценить эффективность длительного перорального применения силденафила в течение 16 недель детям для повышения толерантности к физической нагрузке, измеряемой с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста у пациентов, развитие которых позволяет выполнить этот тест (n = 115). Вторичная конечная точка включала мониторинг гемодинамики, оценку симптомов, функциональный класс по ВОЗ, изменение базовой терапии и показатели качества жизни. Пациенты были распределены в одну из трёх групп применения низких доз (10 мг), средних (10‑40 мг) или высоких доз (20-80 мг) Ревацио три раза в сутки или плацебо. Фактические дозы препарата, применявшиеся в каждой группе, зависели от массы тела (см. раздел «Побочные реакции»). Количественное соотношение пациентов, получавших поддерживающую терапию в начале лечения (антикоагулянты, дигоксин, блокаторы каналов кальция, диуретики и/или кислород), было сходным в комбинированной группе применения силденафила (47,7 %) и в группе плацебо (41,7 %). Первичной конечной точкой было плацебо-скорректированное изменение пика объёма потреблённого кислорода (VO 2 ) в процентах от базового значения до значения, полученного на 16 неделе лечения. Пик VO 2 измерялся с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста в группе, где применялись комбинированные дозы препарата. В целом 106 из 234 пациентов (45 %) прошли кардиопульмонарный нагрузочный тест; это были дети в возрасте ≥ 7 лет с уровнем развития, позволяющим проведение тестирования. Дети в возрасте до 7 лет (комбинированная доза силденафила = 47; плацебо = 16) оценивались только по вторичным конечным точкам. Средний базовый уровень значений пика объёма потреблённого кислорода VO 2 был сопоставим в группе силденафила (17,37‑18,03 мл/кг/мин) и был немного выше, чем в группе плацебо (20,02 мл/кг/мин). Результат основного анализа (при применении комбинированных доз по сравнению с плацебо) не был статистически значимым (р = 0,056). Предполагаемая разница между средними дозами силденафила и плацебо составила 11,33 % (95% ДИ: 1,72 ‑ 20,94). Наблюдалось дозозависимое повышение индекса сопротивления лёгочных сосудов и среднего давления в лёгочной артерии. При применении средних и высоких доз силденафила было продемонстрировано снижение индекса сопротивления лёгочных сосудов и среднего давления в лёгочной артерии на 18 % (95% ДИ: 2-32%) и 27 % (95 % ДИ: 14-39 %) соответственно по сравнению с таковым при применении плацебо; тогда как применение низких доз силденафила не продемонстрировало статистически значимой разницы по сравнению с применением плацебо (разница 2 %). Группы средней и высокой доз силденафила продемонстрировали изменение среднего давления в лёгочной артерии от исходного уровня по сравнению с плацебо на ‑3,5 мм рт. ст. (95 % ДИ: ‑8,9; 1,9) и ‑7,3 мм рт. ст. (95 % ДИ: ‑12,4; ‑2,1) соответственно. При этом группа низкой дозы продемонстрировала незначительную разницу по сравнению с плацебо (разница 1,6 мм рт. ст.). Наблюдалось улучшение сердечного индекса во всех группах применения силденафила (10 %, 4 % и 15 % при применении низких, средних и высоких доз силденафила соответственно) по сравнению с применением плацебо. Значительное улучшение функционального класса по сравнению с плацебо наблюдалось только при применении высоких доз силденафила. Показатели отношения шансов в группах низкой, средней и высокой доз силденафила по сравнению с плацебо составили 0,6 (95 % ДИ: 0,18; 2,01), 2,25 (95 % ДИ: 0,75; 6,69) и 4,52 (95 % ДИ: 1,56; 13,10) соответственно. Данные за длительный период исследования. Из 234 пациентов детского возраста, получавших лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациентов приняли участие в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, которые во время краткосрочного исследования входили в группу плацебо, были случайным образом перераспределены в группы применения силденафила. Пациенты с массой тела ≤ 20 кг были включены в группы средней или высокой дозы (1:1), тогда как пациенты с массой тела > 20 кг были включены в группы низкой, средней и высокой дозы (1:1:1). Из 229 пациентов, получавших силденафил, в группы низкой, средней и высокой дозы вошли 55, 74 и 100 пациентов соответственно. В ходе краткосрочного и долгосрочного исследований общая продолжительность лечения от начала двойной слепой фазы для отдельных пациентов находилась в диапазоне от 3 до 3129 дней. Для групп силденафила средняя продолжительность применения силденафила составила 1696 дней (за исключением 5 пациентов, которые получали плацебо во время двойной слепой фазы и не получали лечения в рамках долгосрочного расширенного исследования). Показатели трёхлетней выживаемости для пациентов с массой тела > 20 кг на исходном уровне оценивались по методу Каплана ‑ Мейера и составили 94 %, 93 % и 85 % при применении низких, средних и высоких доз препарата соответственно. Для пациентов с массой тела ≤ 20 кг на исходном уровне показатели выживаемости составили 94 % и 93 % при применении средних и высоких доз препарата соответственно (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Во время исследования было зарегистрировано 42 летальных случаев, которые произошли во время лечения или во время периода последующего наблюдения за выживаемостью. 37 летальных случаев произошли до того, как Комитетом по мониторингу данных было принято решение о снижении доз, которое было основано на дисбалансе уровня летальности, наблюдавшемся при повышении доз силденафила. Из этих 37 случаев количество (%) летальных случаев в группах низкой, средней и высокой доз силденафила составило 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) и 22/100 (22 %) соответственно. Впоследствии было зарегистрировано ещё 5 летальных случаев. Летальные случаи были связаны с лёгочной артериальной гипертензией. Пациентам детского возраста с лёгочной артериальной гипертензией не следует применять дозы силденафила, превышающие рекомендованные (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Через 1 года от начала плацебо-контролируемого исследования была проведена оценка пика VO 2 . У 52 % (59/114) от общего количества пациентов, которые применяли Ревацио и развитие которых позволяет выполнить кардиопульмонарный нагрузочный тест, не наблюдалось снижения пика VO 2 по сравнению с исходным уровнем, зарегистрированным на начальном этапе применения препарата Ревацио. Аналогично у 191 из 229 пациентов (83 %), применявших силденафил, функциональное состояние по классификации ВОЗ поддерживалось на одном уровне или улучшилось по данным оценки через 1 год. Стойкая лёгочная гипертензия новорождённых. Проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в двух параллельных группах с участием 59 младенцев со стойкой лёгочной гипертензией новорождённых (СЛГН) или гипоксической дыхательной недостаточностью (ГДН) и риском СЛГН с индексом оксигенации (ИО) от > 15 до < 60. Главной целью исследования было оценить эффективность и безопасность внутривенного (в/в) применения силденафила вместе с ингаляциями оксида азота (NO) по сравнению с проведением только ингаляций NO. Главная комбинированная конечная точка состояла из следующих показателей: частота неэффективности лечения, определяемая как потребность в дополнительной терапии СЛГН, потребность в экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) или смерть пациента во время исследования; и продолжительность ингаляций NO после начала в/в применения исследуемого препарата у пациентов, которые получили пользу от лечения. Разница между показателями неэффективности терапии в двух группах лечения не была статистически значимой (27,6 % и 20,0 % в группе силденафила в/в + ингаляции NO и группе ингаляций NO + плацебо соответственно). Средняя продолжительность ингаляций NO после начала в/в применения исследуемого препарата в обеих группах пациентов, получивших пользу от лечения, составила примерно 4,1 дня. Побочные явления, вызванные лечением, и серьёзные побочные явления зафиксированы у 22 (75,9 %) и 7 (24,1 %) пациентов группы силденафила в/в + ингаляции NO соответственно и у 19 (63,3 %) и 2 (6,7 %) пациентов группы ингаляций NO + плацебо соответственно. Наиболее распространёнными побочными явлениями, вызванными лечением, в группе силденафила в/в + ингаляции NO были гипотония (8 [27,6 %] пациентов), гипокалиемия (7 [24,1 %] пациентов), анемия и синдром отмены препарата (по 4 [13,8 %] пациентов), брадикардия (3 [10,3 %] пациентов). В группе ингаляций NO + плацебо такими побочными явлениями были пневмоторакс (4 [13,3 %] пациентов), анемия, отёк, гипербилирубинемия, повышенный уровень С-реактивного белка и гипотония (по 3 [10,0 %] пациентов соответственно) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Всасывание. Силденафил быстро всасывается. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в пределах от 30 до 120 минут (в среднем 60 минут) от момента перорального применения препарата натощак. Средняя абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 41 % (диапазон – 25‑63 %). После перорального применения силденафила в диапазоне доз от 20 до 40 мг 3 раз в сутки перорально AUC и C max повышаются пропорционально дозе. После применения дозы 80 мг 3 раз в сутки перорально наблюдается повышение концентрации силденафила в плазме крови, которое является большим, чем пропорциональное. У пациентов с легочной артериальной гипертензией биодоступность силденафила после применения в дозе 80 мг 3 раз в сутки в среднем на 43 % (90 % ДИ: 27‑60 %) выше по сравнению с более низкими дозами. При применении силденафила во время приема пищи скорость всасывания замедляется со средней задержкой T max 60 минут и средним снижением C max 29 %, хотя степень абсорбции существенно не меняется (AUC снижается на 11 %). Распределение. Средний равновесный объем распределения силденафила составляет 105 л, что указывает на его распределение в тканях. После перорального применения силденафила в дозе 20 мг 3 раз в сутки средняя максимальная общая концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг/мл. Силденафил и его основной циркулирующий N‑десметил метаболит приблизительно на 96 % связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата. Биотрансформация. Силденафил метаболизируется преимущественно печеночными микросомальными изоферментами CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит является результатом N‑деметилирования силденафила. Этот метаболит, подобно силденафилу, обладает селективностью к фосфодиэстеразе, а его активность in vitro в отношении ФДЭ5 составляет приблизительно 50 % активности лекарственного средства. N‑десметил метаболит далее метаболизируется с периодом полувыведения около 4 часов. У пациентов с легочной артериальной гипертензией концентрация N‑десметил метаболита в плазме крови составляет приблизительно 72 % от концентрации силденафила после применения дозы 20 мг 3 раз в сутки (фармакологическое действие метаболита составляло 36 % такового для силденафила). Дальнейшее влияние на эффективность неизвестно. Элиминация. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час с терминальным периодом полувыведения 3-5 часов. После перорального или внутривенного введения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (около 80 % введенной пероральной дозы) и в меньшем количестве – с мочой (приблизительно 13 % введенной пероральной дозы). Фармакокинетика у особых групп пациентов. Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы пожилого возраста (65 лет и старше) имели сниженный клиренс силденафила, что приводило к повышению на 90 % концентрации силденафила и активного N‑десметил метаболита в плазме крови по сравнению с аналогичными показателями у более молодых здоровых добровольцев (в возрасте 18-45 лет). В связи с возрастными различиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет приблизительно 40 %. Почечная недостаточность. У добровольцев с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) после применения разовой пероральной дозы 50 мг силденафила фармакокинетика последнего не менялась. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) клиренс силденафила был снижен, что привело к среднему увеличению AUC и C max на 100 % и 88 % соответственно по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без почечной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значения AUC и C max N‑десметил метаболита были значимо повышены на 200 % и 79 % соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Печеночная недостаточность. У добровольцев с легким и умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлда‑Пью) клиренс силденафила был уменьшен, что привело к увеличению AUC (85 %) и C max (47 %) по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без печеночной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью значения AUC и C max N‑десметил метаболита были значимо повышены до 154 % и 87 % соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией печени. Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не исследовалась. Фармакокинетика в популяциях. У пациентов с легочной артериальной гипертензией при применении препарата в исследуемом диапазоне доз 20‑80 мг 3 раз в сутки средние равновесные концентрации были на 20-50 % выше, чем у здоровых добровольцев. Наблюдалось также возрастание уровней C min в 2 раз по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Эти данные свидетельствуют о более низком клиренсе и/или более высокой биодоступности силденафила при пероральном применении пациентами с легочной артериальной гипертензией, чем у здоровых добровольцев.

Взрослые. Лечение пациентов с легочной артериальной гипертензией II и III функционального класса по классификации ВОЗ с целью улучшения толерантности к физической нагрузке. Была продемонстрирована эффективность препарата при лечении первичной легочной гипертензии и легочной гипертензии, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани.

– Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата. – Одновременное применение с донорами оксида азота (например, амилнитритом) или с нитратами в любой форме из-за гипотензивного действия нитратов (см. раздел «Фармакодинамика»). – Одновременное применение ингибиторов ФДЭ5 (в том числе силденафила) со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Одновременное применение с наиболее мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). – Потеря зрения на один глаз вследствие неартериальной передней ишемической нейропатии зрительного нерва независимо от того, связана ли эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ5, или нет (см. раздел «Особенности применения»). – Заболевания, приведённые ниже, поскольку безопасность силденафила не изучалась у пациентов с такими заболеваниями: • тяжёлая печеночная недостаточность; • недавно перенесённый инсульт или инфаркт миокарда; • тяжёлая артериальная гипотензия (артериальное давление < 90/50 мм рт. ст.) в начале лечения.

Влияние других лекарственных средств на силденафил. Исследования in vitro. Метаболизм силденафила опосредуется главным образом такими изоформами цитохрома P450 (CYP), как 3A4 (основной путь) и 2С9 (второстепенный путь). Поэтому ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы – увеличить его (см. рекомендации по дозированию в разделах «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Исследования in vivo. Была проведена оценка одновременного применения силденафила перорально и эпопростенола внутривенно (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Эффективность и безопасность одновременного применения силденафила и других средств для лечения легочной артериальной гипертензии (например, амбрисентана, илопроста) не исследовались в ходе контролируемых клинических испытаний. Поэтому применять эти препараты одновременно следует с осторожностью. Безопасность и эффективность одновременного применения препарата Ревацио с другими ингибиторами ФДЭ5 не исследовались у пациентов с легочной артериальной гипертензией (см. раздел «Особенности применения»). Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в ходе клинических исследований легочной артериальной гипертензии, свидетельствуют о снижении клиренса силденафила и/или повышении его биодоступности при пероральном применении одновременно с субстратами CYP3A4 и в комбинации с субстратами CYP3A4 и блокаторами β-адренорецепторов. Применение этих средств было единственным фактором, статистически достоверно влиявшим на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Экспозиция силденафила у пациентов, применяющих субстраты CYP3A4 и субстраты CYP3A4 плюс β-блокаторы, была соответственно на 43 % и 66 % выше по сравнению с пациентами, не применявшими препараты этих классов. При применении дозы 80 мг 3 раза в сутки экспозиция силденафила была в 5 раз выше по сравнению с экспозицией, наблюдавшейся при применении дозы 20 мг 3 раза в сутки. Этот диапазон концентраций охватывает увеличение экспозиции силденафила, наблюдавшееся в специально разработанных исследованиях взаимодействия препарата с ингибиторами CYP3A4 (за исключением наиболее мощных ингибиторов CYP3A4, например кетоконазола, итраконазола, ритонавира). Индукторы CYP3A4 оказывают существенное влияние на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией, что было подтверждено в ходе клинического исследования взаимодействия с индуктором CYP3A4 босентаном in vivo. Одновременное применение 125 мг босентана (умеренного индуктора CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) 2 раза в сутки и 80 мг силденафила 3 раза в сутки (в равновесном состоянии) в течение 6 дней привело к снижению показателя AUC силденафила на 63 %. Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований применения силденафила взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией, в том числе 12-недельного исследования оценки эффективности и безопасности перорального применения силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки дополнительно к терапии стабильными дозами босентана (62,5-125 мг 2 раза в сутки), свидетельствует о снижении экспозиции силденафила при одновременном применении с босентаном, аналогичном снижению, наблюдавшемуся у здоровых добровольцев (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Необходимо тщательно контролировать эффективность применения силденафила пациентам, одновременно применяющим такие мощные индукторы CYP3A4, как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой и рифампицин. Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, являющегося мощным ингибитором P450, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) привело к повышению C max силденафила на 300 % (в 4 раза) и к увеличению AUC силденафила в плазме крови на 1000 % (в 11 раз). Через 24 часов уровни силденафила в плазме крови все еще составляли примерно 200 нг/мл по сравнению с примерно 5 нг/мл, наблюдавшимися при применении только силденафила. Это обусловлено выраженным действием ритонавира на широкий диапазон субстратов P450. На основании этих фармакокинетических данных одновременное применение силденафила и ритонавира пациентам с легочной артериальной гипертензией противопоказано. Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP3A4, в равновесном состоянии (1200 мг 3 раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) привело к повышению C max силденафила на 140 % и увеличению AUC силденафила на 210 %. Силденафил не влияет на фармакокинетику саквинавира. Рекомендации по дозированию приведены в разделе «Способ применения и дозы». Применение однократной дозы 100 мг силденафила вместе с эритромицином, умеренным ингибитором CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 суток) привело к повышению системной экспозиции силденафила (AUC) на 182 %. У здоровых добровольцев мужского пола не было получено никакого подтверждения влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на AUC, C max , T max , константу скорости элиминации или период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Коррекция дозы не требуется. Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома P450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, при одновременном применении с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев вызывал увеличение концентрации силденафила в плазме крови на 56 %. Коррекция дозы не требуется. Ожидается, что эффекты таких наиболее мощных ингибиторов CYP3A4, как кетоконазол и итраконазол, будут аналогичны эффектам ритонавира (см. раздел «Противопоказания»). Ожидается, что эффекты таких ингибиторов CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, будут меньшими, чем эффекты ритонавира, и большими, чем эффекты ингибиторов CYP3A4, таких как саквинавир или эритромицин. Предполагается, что экспозиция увеличится в 7 раз. Поэтому при применении ингибиторов CYP3A4 рекомендуется проводить коррекцию дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»). Результаты популяционного фармакокинетического анализа среди пациентов с легочной артериальной гипертензией указывают на то, что одновременное применение силденафила и комбинации блокаторов β-адренорецепторов с субстратами CYP3A4 может привести к дополнительному повышению экспозиции силденафила по сравнению с его применением только с субстратами CYP3A4. Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника и может привести к умеренному повышению уровня силденафила в плазме крови. Коррекция дозы не требуется, но одновременное применение грейпфрутового сока и силденафила не рекомендуется. Разовые дозы антацидов (гидроксид магния/гидроксид алюминия) не влияют на биодоступность силденафила. Одновременное применение пероральных контрацептивов (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела) не влияло на фармакокинетику силденафила. Никорандил является гибридным активатором калиевых каналов и нитратом. В связи с наличием нитратного компонента он имеет способность к серьезному взаимодействию с силденафилом (см. раздел «Противопоказания»). Влияние силденафила на другие лекарственные средства. Исследования in vitro. Силденафил является слабым ингибитором таких изоформ цитохрома P450, как изоформы 1А2, 2С9, 2C19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (ПК 50 > 150 мкМ). Нет данных о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как теофиллин или дипиридамол. Исследования in vivo. При применении силденафила (50 мг) одновременно с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые также метаболизируются системой CYP2C9, значимых взаимодействий не наблюдалось. Силденафил не оказывал существенного влияния на экспозицию аторвастатина (AUC увеличилась на 11 %), что указывает на отсутствие клинически значимого влияния силденафила на CYP3A4. Взаимодействия между силденафилом (100 мг однократно) и аценокумаролом не наблюдалось. Силденафил (50 мг) не увеличивает время кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг). Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивный эффект алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях алкоголя в крови 80 мг/дл. В ходе исследования среди здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) привел к увеличению AUC босентана (125 мг 2 раза в сутки) на 50 %. Популяционный фармакокинетический анализ данных исследования с участием взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией на базовой терапии босентаном (62,5–125 мг 2 раза в сутки) свидетельствует о повышении [20 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 9,8–30,8)] AUC босентана при одновременном применении силденафила в равновесном состоянии (20 мг 3 раза в сутки) с меньшей величиной, чем наблюдалось у здоровых добровольцев при одновременном применении 80 мг силденафила 3 раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). В ходе специального исследования взаимодействия, в котором силденафил (100 мг) применялся одновременно с амлодипином пациентами с артериальной гипертензией, наблюдалось дополнительное снижение систолического артериального давления у пациентов, находившихся в положении лежа на спине, на 8 мм рт. ст. Соответствующее дополнительное снижение диастолического артериального давления в положении лежа на спине составило 7 мм рт. ст. По величине эти дополнительные снижения артериального давления были аналогичны тем, что наблюдались при применении здоровыми добровольцами только силденафила. В ходе 3 специальных исследований взаимодействия лекарственных средств блокатор α-адренорецепторов доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг) одновременно применялись пациентами с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабилизация состояния которых была достигнута при лечении доксазозином. В этих исследуемых группах пациентов наблюдали среднее дополнительное снижение систолического и диастолического артериального давления в положении лежа на спине соответственно на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст., и среднее дополнительное снижение артериального давления, когда пациенты находились в положении стоя, соответственно на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст. При одновременном применении силденафила и доксазозина пациентам, стабилизация состояния которых была достигнута при лечении доксазозином, иногда сообщалось о возникновении симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях речь шла о случаях головокружения и предобморочного состояния, но без синкопе. Одновременное применение силденафила пациентам, применяющим блокаторы α-адренорецепторов, может привести к симптоматической гипотензии у склонных к этому лиц (см. раздел «Особенности применения»). Силденафил (100 мг однократно) не влияет на фармакокинетические характеристики в равновесном состоянии ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, являющегося субстратом/ингибитором CYP3A4. В соответствии с известным влиянием на метаболизм оксида азота/цГМФ силденафил потенцировал гипотензивные эффекты нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Риоцигуат. Доклинические исследования продемонстрировали аддитивный системный эффект снижения артериального давления при одновременном применении ингибиторов ФДЭ5 с риоцигуатом. Клинические исследования продемонстрировали, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ5. У пациентов, участвовавших в исследовании, не наблюдалось положительного клинического эффекта от одновременного применения ингибиторов ФДЭ5 с риоцигуатом. Противопоказано одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ5 (в том числе силденафилом) (см. раздел «Противопоказания»). Силденафил не оказывал клинически значимого влияния на уровни пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг) в плазме крови. Применение однократной дозы силденафила с сакубитрилом/валсартаном в равновесном состоянии у пациентов с артериальной гипертензией было связано со значительно большим снижением артериального давления по сравнению с применением сакубитрила/валсартана отдельно. Поэтому следует с осторожностью начинать применение силденафила пациентам, получающим сакубитрил/валсартан.

Эффективность препарата Ревацио для пациентов с тяжёлой лёгочной артериальной гипертензией (IV функциональный класс) не установлена. При ухудшении клинического состояния следует применять лекарственные средства, рекомендованные для лечения заболевания тяжёлой степени (например, эпопростенол). Соотношение польза-риск силденафила для пациентов с лёгочной артериальной гипертензией I функционального класса не определялось. Клинические исследования по эффективности применения силденафила проводили для таких форм лёгочной артериальной гипертензии, как первичная (идиопатическая) лёгочная артериальная гипертензия и лёгочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани или с врождёнными пороками сердца. Применение силденафила при других формах лёгочной артериальной гипертензии не рекомендуется. Пигментная дистрофия сетчатки. Безопасность силденафила не изучалась у пациентов с установленными наследственными дегенеративными нарушениями сетчатки, такими как пигментная дистрофия сетчатки (у некоторых из этих пациентов имеются генетические нарушения ретинальной фосфодиэстеразы), поэтому применять препарат этой категории пациентов не рекомендуется. Сосудорасширяющее действие. Перед применением силденафила врачи должны тщательно взвесить, может ли лёгкое или умеренное сосудорасширяющее действие силденафила неблагоприятно повлиять на пациентов с определёнными сопутствующими состояниями, например с гипотонией, гиповолемией, тяжёлым нарушением оттока крови из левого желудочка или вегетативной дисфункцией. Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В период постмаркетингового применения силденафила для коррекции эректильной дисфункции у мужчин сообщалось о развитии серьёзных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, внезапную сердечную смерть, желудочковую аритмию, церебральное кровоизлияние, транзиторную ишемическую атаку, артериальную гипертензию и гипотонию, которые по времени совпадали с применением силденафила. Большинство пациентов (но не все) уже имели факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Многие побочные реакции наблюдались во время или сразу после полового акта, а некоторые — вскоре после применения силденафила без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, существует ли непосредственная связь между указанными выше побочными реакциями и этими или другими факторами. Приапизм. Силденафил следует применять с осторожностью пациентам с анатомической деформацией полового члена (например, при искривлении полового члена, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони) или пациентам с состояниями, способствующими развитию приапизма (такими как серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия). После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях продолжительной эрекции и приапизма. В случае, когда эрекция длится более 4 часов, пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения приапизм может привести к повреждению тканей полового члена и к постоянной потере потенции (см. раздел «Побочные реакции»). Вазооклюзивные кризы у пациентов с серповидноклеточной анемией. Силденафил не следует применять пациентам с лёгочной артериальной гипертензией, вторичной по отношению к серповидноклеточной анемии. В клиническом исследовании случаи вазооклюзивных кризов, требующих госпитализации, регистрировались чаще у пациентов, применявших Ревацио, по сравнению с пациентами, применявшими плацебо, что привело к преждевременному завершению этого исследования. Побочные реакции со стороны органов зрения. При применении силденафила и других ингибиторов ФДЭ5 были получены спонтанные сообщения о случаях нарушения зрения. Поступали спонтанные сообщения о случаях неартериальной передней ишемической невропатии зрительного нерва, что является редким состоянием, а в наблюдательном исследовании их связывали с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ5 (см. раздел «Побочные реакции»). В случае любого внезапного нарушения зрения лечение следует немедленно прекратить и применить альтернативную терапию (см. раздел «Противопоказания»). Блокаторы α-адренорецепторов. Пациентам, применяющим блокаторы α-адренорецепторов, силденафил следует применять с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных к этому пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С целью минимизации риска развития ортостатической гипотензии терапию силденафилом можно начинать только у гемодинамически стабильных пациентов, применяющих блокаторы α-адренорецепторов. Кроме того, следует проинформировать пациентов, как действовать в случае появления симптомов ортостатической гипотензии. Нарушения свёртывания крови. Исследования тромбоцитов человека продемонстрировали, что in vitro силденафил потенцирует антиагрегационные эффекты натрия нитропруссида. Нет информации о безопасности применения силденафила пациентам с нарушениями свёртывания крови или острой пептической язвой. Таким образом, применение силденафила пациентам этой группы возможно только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. Антагонисты витамина К. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией риск возникновения кровотечения может быть выше в случае, когда силденафил начинают применять пациентам, которые уже применяют антагонисты витамина К, особенно это касается пациентов с лёгочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани. Окклюзионные заболевания вен. Нет данных о применении силденафила пациентам с лёгочной гипертензией, вызванной лёгочным окклюзионным заболеванием вен. У таких пациентов при применении вазодилататоров (главным образом простациклина) были зарегистрированы случаи развития опасного для жизни отёка лёгких. Таким образом, если при применении силденафила пациентам с лёгочной гипертензией появляются признаки отёка лёгких, следует заподозрить возможность наличия ассоциированного окклюзионного заболевания вен. Информация о вспомогательных веществах. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, полная недостаточность лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия. Об этом можно проинформировать пациентов, придерживающихся диеты с низким содержанием натрия. Применение силденафила в комбинации с босентаном. Отсутствуют убедительные данные об эффективности применения силденафила пациентам, получающим терапию босентаном. Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ5. Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ5, включая препарат «Виагра®», не изучались у пациентов с артериальной лёгочной гипертензией. Поэтому применение таких комбинаций не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины репродуктивного возраста и средства контрацепции для мужчин и женщин. В связи с отсутствием достаточного количества информации о действии препарата Ревацио у беременных женщин, применять данный препарат женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, не рекомендуется, кроме случаев, когда применяются надлежащие средства контрацепции. Период беременности. Нет данных о применении силденафила беременным женщинам. Исследования на животных не указывают на наличие прямого или опосредованного влияния препарата на течение беременности и развитие эмбриона/плода. Исследования на животных продемонстрировали наличие токсического влияния препарата на постнатальное развитие. Из-за отсутствия достаточного количества данных Ревацио не следует применять беременным женщинам, кроме случаев, когда существует неотложная необходимость применения препарата. Период грудного вскармливания. Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин в период грудного вскармливания. Данные, полученные от одной женщины, показывают, что силденафил и его активный метаболит N-десметилсилденафил выделяются в грудное молоко в очень небольшом количестве. Нет клинических данных о побочных реакциях у детей, которых кормили грудью во время применения препарата, однако ожидается, что количество, попадающее в организм с молоком, не станет причиной побочных реакций. Врачи, назначающие данный препарат матерям в период грудного вскармливания, должны тщательно взвесить клиническую необходимость применения препарата для матери и любой потенциальный риск возникновения побочных реакций у детей, которых в это время кормят грудью. Фертильность. Основываясь на стандартных исследованиях фертильности и согласно данным доклинических исследований, специфического риска для человека не существует.

Ревацио оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Поскольку в ходе клинических исследований силденафила сообщалось о развитии головокружения и нарушений зрения, перед тем как садиться за руль или работать с другими механизмами, пациенты должны быть проинформированы о том, как именно применение препарата Ревацио может на них повлиять.

Ревацио предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать с интервалом примерно 6‑8 часов независимо от приема пищи. Начинать и контролировать лечение должен врач с опытом лечения легочной артериальной гипертензии. В случае клинического ухудшения во время лечения препаратом Ревацио следует рассмотреть возможность применения альтернативной терапии. Взрослые. Рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг 3 раза в сутки. Если применение очередной дозы препарата было пропущено, следует как можно скорее принять очередную дозу и продолжать применение препарата в обычном режиме. Не следует применять двойную дозу препарата для того, чтобы компенсировать пропущенную дозу. Пациенты, применяющие другие лекарственные средства. Вообще любую коррекцию дозы следует проводить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. В случае назначения силденафила пациентам, которые уже применяют ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин или саквинавир, следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Ревацио до 20 мг 2 раза в сутки. В случае одновременного применения силденафила с такими более мощными ингибиторами CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу препарата Ревацио рекомендуется снизить до 20 мг 1 раз в сутки. Относительно применения силденафила в комбинации с наиболее мощными ингибиторами CYP3A4 см. раздел «Противопоказания». Коррекция дозы силденафила может быть необходимой в случае его применения одновременно с индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста. Клиническая эффективность, характеризующаяся расстоянием, пройденным за 6 минут, у пациентов пожилого возраста может быть меньшей. Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью, в том числе с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин), коррекция начальной дозы не требуется. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки пользы и риска и только тогда, когда лечение плохо переносится. Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлда‑Пью) коррекция начальной дозы не требуется. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки пользы и риска и только тогда, когда лечение плохо переносится. Ревацио противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда‑Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Прекращение лечения. Существуют ограниченные данные, свидетельствующие о том, что внезапное прекращение лечения препаратом Ревацио не сопровождается ухудшением течения легочной артериальной гипертензии. Однако, чтобы избежать возможного внезапного клинического ухудшения при отмене препарата, дозу следует снижать постепенно. В период прекращения лечения рекомендуется усиленно контролировать состояние пациента.

При проведении клинических исследований с участием добровольцев при однократном применении силденафила в дозе до 800 мг побочные реакции были похожими на те, что наблюдались при применении более низких доз силденафила, но встречались чаще и были более тяжелыми. Применение силденафила в дозе 200 мг приводило к увеличению частоты развития побочных реакций (головной боли, приливов крови, головокружения, диспепсии, заложенности носа, нарушений зрения). В случае передозировки при необходимости прибегают к обычным поддерживающим мероприятиям. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно вследствие высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой.

В рамках базового плацебо-контролируемого исследования применения препарата Ревацио при легочной артериальной гипертензии всего 207 пациентов прошли рандомизацию и получали лечение препаратом Ревацио в дозе 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раз в сутки, и 70 пациентов были рандомизированы для получения плацебо. Длительность лечения составила 12 недель. Общая частота прекращения лечения среди пациентов, получавших силденафил в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в сутки, составила 2,9 %, 3,0 % и 8,5 % соответственно, по сравнению с 2,9 % в группе плацебо. Из 277 пациентов, получавших лечение в рамках базового исследования, 259 приняли участие в долгосрочном продленном исследовании. Они получали дозы до 80 мг три раза в сутки (что в 4 раза превышает рекомендуемую дозу 20 мг три раза в сутки), и через 3 лет 87 % из 183 пациентов группы исследуемого лечения получали Ревацио в дозе 80 мг три раза в сутки. В рамках плацебо-контролируемого исследования применения препарата Ревацио в качестве вспомогательной терапии при внутривенном применении эпопростенола при легочной артериальной гипертензии всего 134 пациентов получали лечение препаратом Ревацио (в условиях фиксированного подбора дозы, начиная с 20 мг, до 40 мг и затем до 80 мг три раза в сутки в соответствии с переносимостью) и эпопростенолом; 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Длительность лечения составила 16 недель. Общая частота прекращения лечения вследствие развития побочных реакций среди пациентов, получавших силденафил/эпопростенол, составила 5,2 % по сравнению с 10,7 % среди пациентов, получавших плацебо/эпопростенол. Побочные реакции, о которых сообщалось впервые и которые наблюдались чаще в группе силденафила/эпопростенола, относились к покраснению глаз, затуманиванию зрения, заложенности носа, ночной потливости, боли в спине и сухости во рту. Известные побочные реакции, а именно головная боль, приливы крови к лицу, боль в конечностях и отек, наблюдались с большей частотой у пациентов, получавших силденафил/эпопростенол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо/эпопростенол. Из пациентов, прошедших первичное исследование, 242 приняли участие в долгосрочном продленном исследовании. Они получали дозы до 80 мг три раза в сутки, и через 3 лет 68 % из 133 пациентов группы исследуемого лечения получали Ревацио в дозе 80 мг три раза в сутки. В 2 плацебо-контролируемых исследованиях применения препарата Ревацио побочные реакции, как правило, имели легкую и умеренную степень тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями (с частотой ≥ 10 %), возникавшими при применении препарата Ревацио по сравнению с плацебо, были: головная боль, приливы крови, диспепсия, диарея и боль в конечностях. В рамках исследования влияния различных уровней доз силденафила данные о безопасности применения 20 мг силденафила три раза в сутки (рекомендуемая суточная доза) и 80 мг силденафила три раза в сутки (в 4 раза больше рекомендуемой суточной дозы) соответствовали профилю безопасности, установленному в предыдущих исследованиях применения силденафила при легочной артериальной гипертензии у взрослых. Побочные реакции, возникавшие у > 1 % пациентов, применявших Ревацио, и наблюдавшиеся чаще (разница > 1 %) при применении Ревацио в базовом исследовании или согласно совокупным результатам обоих плацебо-контролируемых исследований препарата Ревацио при лечении легочной артериальной гипертензии в дозах 20, 40 или 80 мг три раза в день, приведены ниже и распределены по классам и частоте возникновения (очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 до < 1/10, редко ≥ 1/1000 до ≤ l/100 и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным)). В каждой из этих групп побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести. Реакции, наблюдавшиеся после выхода препарата на рынок, указаны курсивом. Инфекции и инвазии. Часто: воспаление подкожно-жировой клетчатки, грипп, бронхит, синусит, ринит, гастроэнтерит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Часто: анемия. Метаболические и алиментарные нарушения. Часто: задержка жидкости. Нарушения психики. Часто: бессонница, тревожность. Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: мигрень, тремор, парестезии, ощущение жжения, гипестезия. Нарушения со стороны органов зрения. Часто: кровоизлияние в сетчатку, нарушение зрения, нечеткость зрения, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, раздражение глаз, гиперемия/покраснение глаз. Редко: снижение остроты зрения, диплопия, необычные ощущения в глазах. Частота неизвестна: неартериальная передняя ишемическая невропатия зрительного нерва*, окклюзия сосудов сетчатки*, дефект поля зрения*. Нарушения со стороны органов слуха и равновесия. Часто: головокружение. Частота неизвестна: внезапная потеря слуха. Сосудистые нарушения. Очень часто: приливы крови. Частота неизвестна: артериальная гипотензия. Нарушения со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения. Часто: носовое кровотечение, кашель, заложенность носа. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: диарея, диспепсия. Часто: гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость во рту. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: алопеция, эритема, ночная потливость. Частота неизвестна: высыпание. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень часто: боль в конечностях. Часто: миалгия, боль в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы. Нечасто: гематурия. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Редко: кровотечение из полового члена, гематоспермия, гинекомастия. Частота неизвестна: приапизм, повышенная эрекция. Общие нарушения и реакции в месте введения препарата. Часто: повышение температуры тела. *Нежелательные явления/побочные реакции, наблюдавшиеся с неизвестной частотой у мужчин, применявших силденафил для лечения эректильной дисфункции.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

По 15 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной упаковке.

За рецептом

Фарева Амбуаз / Fareva Amboise.

Зоне Индастриале, 29 роут дес Индастри, 37530 Посе-сюр-Сис, Франция / Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.