Ренфлексіс 100 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Ренфлексис (Renflexis)

действующее вещество: инфликсимаб ; 1 флакон содержит 100 мг инфликсимаба ; вспомогательные вещества: сахароза; полисорбат 80 (E 433); натрия дигидрофосфат, моногидрат; натрия гидрофосфат, гептагидрат .

Порошок для концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: масса от белого до почти белого цвета, свободная от посторонних частиц.

Иммуносупрессанты. Ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа). Инфликсимаб. Код АТХ L04A B02.

Механизм действия. Инфликсимаб представляет собой химерное моноклональное антитело человека/мыши, которое с высокой аффинностью связывается как с растворимыми, так и с трансмембранными формами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), но не с лимфотоксином альфа (ФНО-бета).

Инфликсимаб подавляет функциональную активность ФНО-альфа в широком спектре биологических исследований in vitro. Инфликсимаб предотвращал развитие заболевания у трансгенных мышей, у которых полиартрит развивался вследствие конституциональной экспрессии ФНО-альфа человека, и при применении в начале болезни способствовал заживлению поражённых суставов. In vivo инфликсимаб быстро образует стабильные комплексы с ФНО-альфа человека, что происходит параллельно с утратой биологической активности ФНО-альфа. В суставах пациентов с ревматоидным артритом были выявлены повышенные концентрации ФНО-альфа, что связано с повышенной активностью заболевания. При ревматоидном артрите лечение инфликсимабом уменьшало инфильтрацию поражённых воспалением клеток в воспалённые участки сустава, а также экспрессию молекул, опосредующих клеточную адгезию, хемоаттракцию и разрушение тканей. После лечения инфликсимабом наблюдалось снижение уровней интерлейкина 6 (IL-6) и С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови пациентов, а также повышение уровня гемоглобина у пациентов с ревматоидным артритом со сниженным уровнем гемоглобина по сравнению с исходным уровнем. Не наблюдалось значимого снижения числа лимфоцитов периферической крови или их пролиферативного ответа на митогенную стимуляцию in vitro по сравнению с клетками пациентов до начала лечения. У пациентов с псориазом лечение инфликсимабом уменьшало эпидермальное воспаление и нормализовало дифференцировку кератиноцитов в псориатических бляшках. При псориатическом артрите краткосрочное лечение инфликсимабом уменьшало количество Т-клеток и сосудов в синовиальной оболочке и участках кожи, поражённых псориазом. Гистологическая оценка биоптатов кишечника, полученных до и через 4 недель после применения инфликсимаба, продемонстрировала значительное снижение уровня ФНО-альфа в диапазоне обнаружения. Лечение инфликсимабом пациентов с болезнью Крона также было связано со значительным снижением обычно повышенного маркера воспаления в сыворотке крови, СРБ. Общее количество лейкоцитов периферической крови после лечения инфликсимабом почти не менялось, хотя наблюдалась тенденция к нормализации уровней лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов. Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) у пациентов, получавших инфликсимаб, продемонстрировали пролиферативный ответ на раздражители, не меньший, чем у пациентов, не получавших лечения, при этом не наблюдалось существенных изменений в продукции цитокинов стимулированными МКПК после лечения инфликсимабом. Анализ мононуклеарных клеток в слизистой оболочке, полученных путём биопсии слизистой оболочки кишечника, показал, что лечение инфликсимабом приводило к уменьшению количества клеток, способных к экспрессии ФНО-альфа и гамма-интерферона. Дополнительные гистологические исследования подтвердили, что лечение инфликсимабом уменьшает проникновение воспалительных клеток в поражённые участки кишечника и наличие маркеров воспаления в этих участках. Эндоскопические исследования продемонстрировали заживление слизистой оболочки кишечника у пациентов, получавших инфликсимаб.

Одноразовые внутривенные инфузии инфликсимаба в дозах 1, 3, 5, 10 или 20 мг/кг массы тела продемонстрировали дозопропорциональное увеличение максимальной концентрации в сыворотке крови (C max) и площади под кривой «концентрация – время» (AUC). Объём распределения в стационарном состоянии (среднее значение V d от 3,0 до 4,1 л) не зависел от введённой дозы и указывал на то, что инфликсимаб преимущественно распределяется в сосудистом русле. Зависимости фармакокинетики от времени не выявлено. Пути элиминации инфликсимаба не определены. Неизменённый инфликсимаб в моче не был обнаружен. У пациентов с ревматоидным артритом значительных различий в клиренсе или объёме распределения, связанных с возрастом или массой тела, не выявлено. Фармакокинетику инфликсимаба у пациентов пожилого возраста не изучали. Исследований с участием пациентов с заболеваниями печени или почек не проводили. При введении одноразовых доз 3, 5 или 10 мг/кг средние значения C max составили 77, 118 и 277 мкг /мл соответственно. Средний конечный период полувыведения при таких дозах составил от 8 до 9,5 дня. У большинства пациентов инфликсимаб обнаруживали в сыворотке крови в течение не менее 8 недель после введения рекомендованной одноразовой дозы 5 мг/кг при болезни Крона и поддерживающей дозы при ревматоидном артрите 3 мг/кг каждые 8 недель. Повторное введение инфликсимаба (5 мг/кг на неделях 0, 2 и 6 при болезни Крона с образованием фистул, 3 или 10 мг/кг каждые 4 или 8 недель при ревматоидном артрите) приводило к незначительному накоплению инфликсимаба в сыворотке крови после введения второй дозы. Дальнейших клинически значимых накоплений не наблюдалось. У большинства пациентов с болезнью Крона с образованием фистул инфликсимаб обнаруживали в сыворотке крови в течение 12 недель (от 4 до 28 недель) после введения по схеме лечения. Дети. Фармакокинетический анализ у этой категории пациентов на основе данных, полученных от пациентов с язвенным колитом (N = 60), болезнью Крона (N = 112), ювенильным ревматоидным артритом (N = 117) и синдромом Кавасаки (N = 16) общим возрастом от 2 месяцев до 17 лет, выявил нелинейную зависимость концентрации инфликсимаба от массы тела. После введения 5 мг/кг инфликсимаба каждые 8 недель ожидаемая средняя концентрация инфликсимаба в стационарном состоянии (площадь под кривой «концентрация–время» в стационарном состоянии, AUC ss) у детей в возрасте от 6 до 17 лет была примерно на 20 % ниже, чем ожидаемая средняя концентрация препарата в стационарном состоянии у взрослых. Ожидается, что средний показатель AUC ss у детей в возрасте от 2 лет до 6 лет будет примерно на 40 % ниже, чем у взрослых, хотя количество пациентов, данные которых это подтверждают, ограничено. Клинические характеристики.

Ревматоидный артрит (РА) Ренфлексис в комбинации с метотрексатом показан для уменьшения признаков и симптомов, а также для улучшения физического состояния у: · взрослых пациентов с заболеванием в активной форме, у которых ответ на болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (БМАРП), включая метотрексат, не был адекватным; · взрослых пациентов с тяжёлой, активной и прогрессирующей формами заболевания, которые ранее не получали метотрексат или другие БМАРП. В этих группах пациентов было продемонстрировано замедление темпов прогрессирования поражения суставов, что было подтверждено рентгенографически. Болезнь Крона (БК) Ренфлексис показан для: · лечения активной формы болезни Крона средней и тяжёлой степени у взрослых пациентов, у которых отсутствовал ответ на лечение, несмотря на полный и адекватный курс терапии кортикостероидами и/или иммуносупрессантами, или у которых имеется непереносимость или медицинские противопоказания к указанным терапевтическим средствам; · лечения активной формы болезни Крона с образованием фистул у взрослых пациентов, у которых отсутствовал ответ на лечение, несмотря на полный и адекватный курс традиционной терапии (включая антибиотики, дренирование и иммуносупрессивную терапию). Болезнь Крона (БК) у детей Ренфлексис показан для лечения активной формы болезни Крона тяжёлой степени у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет, у которых отсутствовал ответ на традиционную терапию, включая терапию кортикостероидами, иммуномодуляторами и первичную диетотерапию, или у которых имеется непереносимость или противопоказания к указанным терапевтическим средствам. Инфликсимаб исследовали только в комбинации с традиционной иммуносупрессивной терапией. Язвенный колит (ЯК) Ренфлексис показан для лечения активной формы язвенного колита средней и тяжёлой степени у взрослых пациентов, у которых отсутствовал адекватный ответ на традиционную терапию, включая терапию кортикостероидами и 6-меркаптопурином или азатиоприном, или у которых имеется непереносимость или медицинские противопоказания к указанным терапевтическим средствам. Язвенный колит (ЯК) у детей Ренфлексис показан для лечения активной формы язвенного колита тяжёлой степени у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет, у которых отсутствовал адекватный ответ на традиционную терапию, включая терапию кортикостероидами и 6-меркаптопурином или азатиоприном, или у которых имеется непереносимость или противопоказания к указанным терапевтическим средствам. Анкилозирующий спондилит (АС) Ренфлексис показан для лечения активной формы анкилозирующего спондилита тяжёлой степени у взрослых пациентов, у которых отсутствовал адекватный ответ на традиционную терапию. Псориатический артрит (ПсА) Ренфлексис показан для лечения активной и прогрессирующей формы псориатического артрита у взрослых пациентов, у которых отсутствовал адекватный ответ на терапию БМАРП. Ренфлексис следует вводить: · в комбинации с метотрексатом; · как монотерапию пациентам с непереносимостью или медицинскими противопоказаниями к применению метотрексата. Было показано, что инфликсимаб улучшает физическое состояние пациентов с псориатическим артритом и замедляет темп прогрессирования поражения периферических суставов у пациентов с полиартикулярными симметричными подтипами заболевания, что было подтверждено рентгенографически. Псориаз Ренфлексис показан для лечения бляшечного псориаза средней и тяжёлой степени у взрослых пациентов при отсутствии ответа или при наличии противопоказаний или непереносимости других традиционных методов терапии, включая терапию циклоспорином, метотрексатом или псораленом в сочетании с УФ-облучением длинноволновым спектром (PUVA).

Повышенная чувствительность к инфликсимабу, другим белкам мыши или к любому из вспомогательных веществ препарата. Туберкулёз или другие тяжёлые инфекции, такие как сепсис, абсцессы и оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Сердечная недостаточность средней или тяжёлой степени (III или IV функциональный класс по классификации NYHA) (см. раздел «Особенности применения»).

Исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводили. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и болезнью Крона одновременное применение метотрексата и других иммуномодуляторов уменьшает образование антител к инфликсимабу и повышает концентрации инфликсимаба в крови. Однако результаты являются неточными из-за ограниченности методов, используемых для анализа концентрации инфликсимаба и антител к инфликсимабу в сыворотке крови. Кортикостероиды, вероятно, не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику инфликсимаба. Не рекомендуется одновременное применение инфликсимаба и других биологических лекарственных средств, применяемых для лечения тех же состояний, что и инфликсимаб, включая анакинру и абатацепт (см. раздел «Особенности применения»). Не рекомендуется одновременное применение инфликсимаба и введение живых вакцин. Также не рекомендуется вводить живые вакцины младенцам, которые подвергались воздействию инфликсимаба внутриутробно, в течение 12 месяцев после рождения. Если уровень инфликсимаба в сыворотке крови у младенцев не определяется или введение инфликсимаба было ограничено первым триместром беременности, введение живой вакцины можно рассмотреть раньше, если есть четкая клиническая польза для конкретного младенца (см. раздел «Особенности применения»). Введение живой вакцины младенцу на грудном вскармливании, когда мать получает инфликсимаб, не рекомендуется, за исключением случаев, когда уровень инфликсимаба в сыворотке крови у младенцев не определяется (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Не рекомендуется одновременное применение терапевтических возбудителей инфекций и инфликсимаба (см. раздел «Особенности применения»).

Отслеживание. В целях улучшения отслеживания биологических лекарственных средств в Карте напоминания пациента следует четко указывать торговое наименование и номер серии введенного лекарственного средства. Инфузионные реакции и гиперчувствительность. Инфликсимаб может вызывать развитие острых инфузионных реакций, включая анафилактический шок и реакции гиперчувствительности замедленного типа (см. «Побочные реакции»). Острые инфузионные реакции, включая анафилактические реакции, могут развиться во время инфузии (в течение нескольких секунд) или в течение нескольких часов после инфузии. В случае возникновения острых инфузионных реакций инфузию следует немедленно прекратить. Необходимо наличие средств первой помощи, таких как адреналин, антигистаминные средства, кортикостероиды, и воздуховода для обеспечения свободной проходимости дыхательных путей. Для предотвращения возникновения легких и временных побочных эффектов можно провести предварительную медикаментозную подготовку пациента с применением антигистаминных средств, гидрокортизона и/или парацетамола. Лечение может вызвать образование антител к инфликсимабу, что связано с увеличением частоты возникновения инфузионных реакций. Небольшую часть инфузионных реакций составляли тяжелые аллергические реакции. Также наблюдается связь между образованием антител к инфликсимабу и уменьшением продолжительности ответа. Одновременное применение иммуномодуляторов снижает образование антител к инфликсимабу и уменьшает частоту возникновения инфузионных реакций. Эффект от сопутствующей терапии иммуномодуляторами был более выраженным у пациентов, которые лечились эпизодически, чем у пациентов, применявших поддерживающее лечение. Пациенты, прекращающие прием иммуносупрессантов перед началом или во время терапии инфликсимабом, имеют больший риск образования антител. Антитела к инфликсимабу не всегда выявляются в сыворотке крови. В случае развития тяжелых реакций следует назначить симптоматическое лечение и прекратить применение инфликсимаба (см. раздел «Побочные реакции»). В ходе клинических исследований наблюдались реакции гиперчувствительности замедленного типа. Доступные данные свидетельствуют о повышении риска развития реакции гиперчувствительности замедленного типа с увеличением интервала между инфузиями инфликсимаба. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае возникновения любой побочной реакции замедленного типа (см. раздел «Побочные реакции»). В случае повторного лечения пациентов после длительного перерыва их состояние следует тщательно контролировать на наличие признаков и симптомов реакций гиперчувствительности замедленного типа. Инфекции. Пациентов следует тщательно обследовать на наличие инфекций, включая туберкулез или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис, абсцессы или оппортунистические инфекции, до, во время и после лечения инфликсимабом. Поскольку выведение инфликсимаба может происходить в течение шести месяцев, наблюдение следует продолжать в течение этого периода. В случае развития тяжелой инфекции или сепсиса дальнейшее лечение инфликсимабом следует прекратить. Следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о применении инфликсимаба, включая сопутствующую терапию иммуносупрессантами, пациентам с хронической инфекцией или рецидивирующими инфекциями в анамнезе. Пациентам следует рекомендовать избегать воздействия потенциальных факторов риска возникновения инфекции. ФНО-альфа опосредует воспаление и модулирует клеточные иммунные ответы. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что ФНО-альфа необходим для устранения внутриклеточных инфекций. Клинический опыт свидетельствует о нарушении иммунных защитных механизмов против инфекции у некоторых пациентов, получавших инфликсимаб. Подавление ФНО-альфа может маскировать симптомы инфекции, такие как лихорадка. Раннее распознавание атипичных клинических проявлений тяжелых инфекций и типичных клинических проявлений редких и необычных инфекций имеет критическое значение для минимизации задержек диагностики и лечения. Пациенты, применяющие ингибиторы ФНО, более восприимчивы к тяжелым инфекциям. У пациентов, применявших инфликсимаб, наблюдались случаи туберкулеза, микобактериальных инфекций, бактериальных инфекций, включая сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции. Некоторые из этих инфекций имели летальные исходы; наиболее частыми оппортунистическими инфекциями с уровнем смертности > 5 % были аспергиллез, кандидоз, листериоз и пневмоцистоз. Пациенты, у которых развивается новая инфекция во время лечения инфликсимабом, нуждаются в тщательном наблюдении и полном диагностическом обследовании. В случае развития тяжелой инфекции или сепсиса дальнейшее лечение инфликсимабом следует прекратить и начать соответствующее антимикробное или противогрибковое лечение до достижения контроля над инфекцией. Туберкулез. Сообщалось о случаях активного туберкулеза у пациентов, получавших инфликсимаб. Следует отметить, что в большинстве этих случаев туберкулез был внелегочным, в локальной или дисseminированной форме. Перед началом лечения инфликсимабом всех пациентов следует обследовать на наличие активного и неактивного (латентного) туберкулеза. Такое обследование должно включать подробный медицинский анализ анамнеза с определением наличия заболеваний туберкулезом или сведений о возможном предшествующем контакте с больными активным туберкулезом, а также о предшествующей и/или сопутствующей терапии иммуносупрессантами. Соответствующие скрининговые тесты (например, кожный туберкулиновый тест, рентгенографию органов грудной клетки и/или анализ высвобождения гамма-интерферона) следует проводить всем пациентам в соответствии с местными рекомендациями. Рекомендуется отражать проведение этих тестов в Карте напоминания пациента. Следует учитывать риск получения ложноотрицательных результатов кожного туберкулинового теста, особенно у тяжелобольных пациентов или у пациентов с ослабленным иммунитетом. Не следует начинать лечение инфликсимабом, если диагностирован активный туберкулез (см. раздел «Противопоказания»). При подозрении на латентный туберкулез следует проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза. Во всех описанных ниже случаях следует особенно тщательно оценить соотношение польза/риск терапии инфликсимабом. В случае диагностирования латентного туберкулеза сначала следует провести противотуберкулезное лечение в соответствии с местными рекомендациями, а затем начать терапию инфликсимабом. Следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезного лечения перед началом применения инфликсимаба пациентам с несколькими или значительным количеством факторов риска развития туберкулеза, несмотря на отрицательный результат теста на туберкулез. Также следует рассмотреть возможность применения противотуберкулезного лечения перед началом терапии инфликсимабом пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, если нет подтверждения о проведенном адекватном курсе противотуберкулезного лечения. Сообщалось о некоторых случаях активного туберкулеза у пациентов, получавших инфликсимаб во время и после лечения латентного туберкулеза. Пациентам следует обратиться к врачу за консультацией, если во время или после терапии инфликсимабом возникают признаки/симптомы, свидетельствующие о туберкулезной инфекции (такие как постоянный кашель, истощение/снижение массы тела, субфебрильная температура). Инвазивные грибковые инфекции. У пациентов, получающих инфликсимаб, следует заподозрить инвазивную грибковую инфекцию, такую как аспергиллез, кандидоз, пневмоцистоз, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, если у них развивается тяжелое системное заболевание. В таком случае пациентам следует проконсультироваться с врачом, имеющим опыт диагностирования и лечения инвазивных грибковых инфекций. Инвазивные грибковые инфекции чаще бывают дисseminированными, чем локализованными, а тест на антигены и антитела может быть отрицательным у некоторых пациентов с активной инфекцией. При проведении диагностического обследования и назначении эмпирической противогрибковой терапии следует учитывать соотношение риска грибковой инфекции и рисков, связанных с назначением противогрибковой терапии. Для пациентов, которые проживали в странах или путешествовали в регионах, где инвазивные грибковые инфекции, такие как гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз, являются эндемичными, следует оценить соотношение польза/риск до начала применения инфликсимаба. Болезнь Крона с образованием фистул. Пациентам с болезнью Крона с острыми гнойными фистулами не следует начинать лечение инфликсимабом до ликвидации источника возможной инфекции, особенно абсцесса (см. раздел «Противопоказания»). Реактивация вируса гепатита B (ВГВ). Реактивация гепатита B наблюдалась у пациентов, получавших антагонисты ФНО, включая инфликсимаб, и являвшихся хроническими носителями этого вируса. Некоторые из случаев имели летальный исход. Перед началом лечения инфликсимабом пациентов следует обследовать на наличие инфекции ВГВ. Пациентам с положительным результатом теста на инфекцию ВГВ следует проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения гепатита B. За состоянием пациентов, являющихся носителями ВГВ и нуждающихся в лечении инфликсимабом, следует тщательно наблюдать на наличие признаков и симптомов развития активной инфекции ВГВ в течение всей терапии и в течение нескольких месяцев после прекращения терапии. Нет достаточных данных о применении пациентам, являющимся носителями ВГВ, противовирусной терапии в комбинации с терапией ингибиторами ФНО с целью профилактики реактивации ВГВ. Пациентам, у которых развивается реактивация ВГВ, следует прекратить терапию инфликсимабом и начать эффективную противовирусную терапию с соответствующим поддерживающим лечением. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы. В ходе пострегистрационного исследования наблюдались случаи развития желтухи и неинфекционного гепатита, иногда с признаками аутоиммунного гепатита. Были единичные случаи печеночной недостаточности, приведшие к трансплантации печени или имевшие летальный исход. Пациентов с симптомами нарушения функции печени следует обследовать на наличие поражения печени. В случае развития желтухи и/или повышения уровня АЛТ в ≥ 5 раз от верхней границы нормы лечение инфликсимабом следует прекратить и провести тщательный анализ выявленных изменений. Одновременное применение ингибитора ФНО-альфа и анакинры. В ходе клинических исследований наблюдались тяжелые инфекции и нейтропения при одновременном применении анакинры и другого ингибитора ФНО-альфа – этанерцепта, что не имело клинической пользы по сравнению с монотерапией этанерцептом. Учитывая характер побочных реакций, наблюдавшихся при одновременной терапии этанерцептом и анакинрой, подобные токсические реакции могут также возникать при применении комбинации анакинры и других ингибиторов ФНО-альфа. Поэтому применение комбинации инфликсимаба и анакинры не рекомендуется. Одновременное применение ингибитора ФНО-альфа и абатацепта. В ходе клинических исследований одновременное применение ингибиторов ФНО и абатацепта ассоциировалось с повышенным риском возникновения инфекций, включая тяжелые инфекции, по сравнению с монотерапией ингибиторами ФНО без увеличения клинической пользы. Одновременное применение инфликсимаба и абатацепта не рекомендуется. Одновременное применение с другими биологическими лекарственными средствами. Нет достаточных данных об одновременном применении инфликсимаба с другими биологическими лекарственными средствами, которые применяются для лечения тех же заболеваний, что и инфликсимаб. Одновременное применение инфликсимаба с этими биологическими лекарственными средствами не рекомендуется из-за возможности повышенного риска возникновения инфекции и других потенциальных фармакологических взаимодействий. Переход с одного биологического ИМПИБП на другой. Следует тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента при переходе с одного биологического лекарственного средства на другое, поскольку перекрестная биологическая активность может повышать риск побочных реакций, включая инфекцию. Вакцинация. Рекомендуется, чтобы перед началом терапии инфликсимабом пациенты, если это возможно, были проинформированы о всех прививках в соответствии с действующими указаниями по иммунизации. Пациенты, получающие инфликсимаб, могут одновременно проходить вакцинацию, за исключением введения живых вакцин (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). В подгруппе из 90 взрослых пациентов с ревматоидным артритом в исследовании ASPIRE аналогичная доля пациентов в каждой группе лечения (метотрексат плюс: плацебо [n = 17], 3 мг/кг [n = 27] или 6 мг/кг инфликсимаба [n = 46]) накапливала эффективное двукратное увеличение титров к поливалентной пневмококковой вакцине, указывая на то, что инфликсимаб не влияет на независимые от Т-клеток гуморальные иммунные ответы. Однако исследования опубликованных литературных источников по различным показаниям (например, ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона) свидетельствуют о том, что прививки инактивированными вакцинами во время терапии ингибиторами ФНО, включая инфликсимаб, могут вызывать более низкий иммунный ответ, чем у пациентов, не получающих терапию ингибитором ФНО. Живые вакцины/терапевтические возбудители инфекций. Доступны ограниченные данные об ответе на вакцинацию живыми вакцинами или вторичной передаче инфекции живыми вакцинами у пациентов, получающих терапию ингибитором ФНО. Введение живых вакцин может привести к клиническим проявлениям инфекций, включая дисseminированные инфекции. Одновременное введение живых вакцин и инфликсимаба не рекомендуется. Внутриутробное воздействие на младенцев. У младенцев, подвергшихся внутриутробному воздействию инфликсимаба, сообщалось о летальном случае вследствие дисseminированной инфекции бациллой Кальмета – Герена (БЦЖ) после введения вакцины БЦЖ после рождения. Рекомендуется двенадцать месяцев периода ожидания после рождения перед введением живых вакцин младенцам, подвергшимся внутриутробному воздействию инфликсимаба. Если уровень инфликсимаба в сыворотке крови младенцев не определяется или введение инфликсимаба было ограничено первым триместром беременности, введение живой вакцины можно рассмотреть раньше, если есть четкая клиническая польза для отдельного младенца (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Воздействие на младенца через грудное молоко. Введение живой вакцины младенцу на грудном вскармливании, когда мать получает инфликсимаб, не рекомендуется, за исключением случаев, когда уровень инфликсимаба в сыворотке крови младенцев не определяется (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Терапевтические возбудители инфекций. Другие варианты применения терапевтических возбудителей инфекций, таких как живые ослабленные бактерии (например, инстилляция в мочевой пузырь с БЦЖ для лечения рака), могут привести к клиническим проявлениям инфекций, включая дисseminированные инфекции. Не рекомендуется одновременное применение терапевтических возбудителей инфекций и инфликсимаба. Аутоиммунные процессы. Относительный дефицит ФНО-альфа, вызванный терапией ингибиторами ФНО, может привести к возникновению аутоиммунного процесса. В случае возникновения симптомов, указывающих на волчаночноподобный синдром после лечения инфликсимабом, и положительного результата на антитела против двухцепочечной ДНК, дальнейшее лечение инфликсимабом следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»). Неврологические нарушения. При применении ингибиторов ФНО, включая инфликсимаб, сообщалось о единичных случаях появления или обострения клинических симптомов и/или рентгенологических признаков демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, включая рассеянный склероз, а также периферических демиелинизирующих заболеваний, включая синдром Гийена – Барре. У пациентов с имеющимися или недавно возникшими демиелинизирующими заболеваниями следует тщательно оценить преимущества и риски лечения ингибитором ФНО перед началом терапии инфликсимабом. Следует рассмотреть возможность прекращения применения инфликсимаба в случае развития этих нарушений. Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства. В контролируемых клинических исследованиях ингибиторов ФНО чаще сообщалось о развитии злокачественных новообразований, включая лимфому, у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, чем у пациентов контрольной группы. Во время клинических исследований применения инфликсимаба по всем одобренным показаниям частота развития лимфомы у пациентов, получавших инфликсимаб, была выше, чем ожидалось в общей популяции, однако случаи лимфомы были редкими. В período пострегистрационного применения сообщалось о случаях лейкемии у пациентов, получавших ингибитор ФНО. Существует повышенный риск возникновения лимфомы и лейкемии у пациентов с ревматоидным артритом с длительным высокоактивным воспалительным заболеванием, что осложняет оценку риска. В ходе клинического исследования, в котором оценивалось применение инфликсимаба пациентам с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) средней и тяжелой степени, сообщалось о повышении частоты возникновения злокачественных новообразований у пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с контрольной группой пациентов. У всех пациентов в анамнезе было чрезмерное курение. Следует с осторожностью принимать решение о лечении пациентов с повышенным риском развития злокачественных новообразований из-за чрезмерного курения. Нельзя исключать риск развития лимфом или других злокачественных новообразований у пациентов, получающих ингибитор ФНО (см. раздел «Побочные реакции»). Следует с осторожностью принимать решение о лечении ингибиторами ФНО пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе или о продолжении лечения пациентов, у которых развивается злокачественное новообразование. Также следует соблюдать осторожность пациентам с псориазом и наличием в анамнезе интенсивной терапии иммуносупрессантами или длительного лечения PUVA. В период пострегистрационного применения сообщалось о злокачественных новообразованиях, некоторые из которых имели летальный исход, у детей, подростков и молодых людей (до 22 лет), получавших ингибиторы ФНО (начало терапии в возрасте ≤ 18 лет), включая инфликсимаб. Примерно половину случаев составляли лимфомы. Другие случаи были представлены различными видами злокачественных новообразований и включали единичные злокачественные новообразования, которые обычно связаны с иммуносупрессией. Нельзя исключать риск развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих ингибиторы ФНО. В период пострегистрационного применения сообщалось о случаях гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, в том числе инфликсимаб. Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно имеет летальный исход. Почти все пациенты получали лечение азатиоприном или 6-меркаптопурином одновременно с ингибитором ФНО или непосредственно перед его применением. Подавляющее большинство случаев, связанных с применением инфликсимаба, наблюдалось у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, причем большинство из них возникало у подростков или молодых взрослых мужского пола. Следует тщательно оценивать потенциальный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина с инфликсимабом. Нельзя исключать риск развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получающих инфликсимаб (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о меланоме и клеточной карциноме Меркеля у пациентов, получавших терапию ингибиторами ФНО, включая инфликсимаб (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется периодическое обследование кожи, особенно пациентам с факторами риска развития рака кожи. Популяционное ретроспективное когортное исследование, в котором используются данные шведских национальных реестров здравоохранения, выявило увеличение заболеваемости раком шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб, по сравнению с пациентами, не получавшими биологических лекарственных средств, или с общей популяцией, включая пациентов старше 60 лет. Женщинам, в т.ч. в возрасте от 60 лет, получающим инфликсимаб, следует регулярно проходить медицинские осмотры. Всех пациентов с язвенным колитом, у которых повышен риск развития дисплазии или рака кишечника (например, пациентов с длительным язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), или пациентов, имевших в анамнезе дисплазию или рак кишечника, следует регулярно обследовать на наличие дисплазии перед началом терапии и в течение всего течения заболевания. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию в соответствии с местными рекомендациями. Имеющиеся данные не позволяют сделать вывод о влиянии лечения инфликсимабом на риск развития дисплазии или рака толстой кишки. Поскольку возможность повышенного риска развития рака у пациентов с впервые диагностированной дисплазией, получающих инфликсимаб, не установлена, врачам следует тщательно оценить соотношение польза/риск продолжения терапии индивидуально для каждого пациента. Сердечная недостаточность. Инфликсимаб следует с осторожностью применять пациентам с сердечной недостаточностью легкой степени (I или II функциональный класс по классификации NYHA). Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов и прекратить применение инфликсимаба в случае появления новых или обострения имеющихся симптомов сердечной недостаточности (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»). Гематологические реакции. Сообщалось о панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, включая инфликсимаб. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу при возникновении признаков и симптомов, свидетельствующих о дискразии крови (таких как персистирующая лихорадка, синяки, кровотечения, бледность). Следует рассмотреть необходимость прекращения терапии инфликсимабом пациентов с подтвержденными серьезными гематологическими нарушениями. Другие заболевания. При планировании хирургического вмешательства следует учитывать длительный период полувыведения инфликсимаба. Пациента, которому требуется хирургическое вмешательство во время лечения инфликсимабом, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения инфекционных и неинфекционных осложнений, а также принять соответствующие меры (см. раздел «Побочные реакции»). Отсутствие ответа на лечение болезни Крона может свидетельствовать о наличии фиксированной фиброзной стриктуры, которая может потребовать хирургического лечения. Нет доказательств того, что инфликсимаб вызывает возникновение или прогрессирование фиброзных стриктур. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Частота возникновения тяжелых инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет, получавших инфликсимаб, была выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Некоторые случаи имели летальный исход. Следует уделять особое внимание риску возникновения инфекции при лечении пациентов пожилого возраста (см. раздел «Побочные реакции»). Дети. Инфекции. В ходе клинических исследований чаще сообщалось о случаях инфекций у детей по сравнению со взрослыми пациентами (см. раздел «Побочные реакции»). Вакцинация. Рекомендуется, чтобы перед началом терапии инфликсимабом дети, если это возможно, были проинформированы о всех прививках в соответствии с действующими указаниями по иммунизации. Дети, получающие инфликсимаб, могут одновременно проходить вакцинацию, за исключением введения живых вакцин (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства. В período пострегистрационного применения сообщалось о злокачественных новообразованиях, некоторые из которых имели летальный исход, у детей, подростков и молодых людей (до 22 лет), получавших ингибиторы ФНО (начало терапии в возрасте ≤ 18 лет), включая инфликсимаб. Примерно половину случаев составляли лимфомы. Другие случаи были связаны с различными иными злокачественными новообразованиями, включая редкие злокачественные новообразования, связанные с иммуносупрессией. Нельзя исключать риск развития злокачественных новообразований у детей и подростков, получающих блокаторы ФНО. В период пострегистрационного применения сообщалось о случаях гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, включая инфликсимаб. Этот редкий тип Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно имеет летальные исходы. Почти все пациенты получали лечение азатиоприном или 6-меркаптопурином одновременно или непосредственно перед лечением ингибитором ФНО. Подавляющее большинство случаев, связанных с применением инфликсимаба, наблюдалось у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом и возникало преимущественно у подростков или молодых взрослых мужчин. Следует тщательно оценить потенциальный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина с инфликсимабом. Нельзя исключать риск развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получающих инфликсимаб (см. раздел «Побочные реакции»). Содержание натрия. Ренфлексис содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически не содержит натрия. Однако Ренфлексис разводят в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузий. Это следует учитывать при применении пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия. Полисорбат 80. Ренфлексис содержит 0,5 мг полисорбата 80 в каждом флаконе (флакон 20 мл), что эквивалентно 0,5 мг/10 мл после растворения в 10 мл воды для инъекций. Полисорбаты могут вызывать аллергические реакции. Сообщите врачу, если у Вас/Вашего ребенка есть известные аллергии.

Женщины детородного возраста Для предотвращения беременности женщинам детородного возраста следует рассмотреть возможность использования надёжных методов контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы инфликсимаба. Беременность В результате проспективного анализа данных, полученных у беременных, которым применялся инфликсимаб, и у которых беременность завершилась рождением живых детей с известными исходами, в том числе примерно у 1100 беременных, получавших препарат в течение первого триместра, увеличения частоты возникновения пороков развития у новорождённых не было выявлено. На основании обсервационного исследования, проведённого в странах Северной Европы, увеличение риска (ОР, 95 % ДИ; значение p) кесарева сечения (1,50, 1,14–1,96; p = 0,0032), преждевременных родов (1,48, 1,05–2,09; p = 0,024), малого роста новорождённого для его гестационного возраста (2,79, 1,54–5,04; р = 0,0007) и малой массы тела при рождении (2,03, 1,41 – 2,94; р = 0,0002) наблюдалось у женщин, которым применялся инфликсимаб в период беременности (с иммуномодуляторами/кортикостероидами или без них, 270 беременных), по сравнению с женщинами, принимавшими только иммуномодуляторы и/или кортикостероиды (6460 беременных). Потенциальное влияние инфликсимаба и/или тяжесть основного заболевания на эти результаты остаётся неясным. Поскольку инфликсимаб ингибирует ФНО-альфа, его введение во время беременности может влиять на нормальный иммунный ответ у новорождённых. Исследования токсичности на мышах с применением аналогичного антитела, селективно подавляющего ФНО-альфа, не продемонстрировали признаков токсичности для беременных самок, эмбриотоксичности или тератогенности. Имеющийся клинический опыт ограничен. Инфликсимаб следует применять во время беременности только при очевидной необходимости. Инфликсимаб проникает через плаценту и обнаруживается в сыворотке крови младенцев в течение 12 месяцев после рождения. Младенцы, подвергавшиеся воздействию инфликсимаба внутриутробно, имеют повышенный риск возникновения инфекций, включая тяжёлую диссеминированную инфекцию, которая может привести к летальному исходу. Введение живых вакцин (например, вакцины БЦЖ) таким младенцам не рекомендуется в течение 12 месяцев после рождения (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если уровень инфликсимаба в сыворотке крови младенцев не определяется или введение инфликсимаба было ограничено первым триместром беременности, введение живой вакцины можно рассмотреть раньше, если есть очевидная клиническая польза для отдельного младенца. Также сообщалось о случаях агранулоцитоза (см. раздел «Побочные реакции»). Период грудного вскармливания Ограниченные данные из опубликованной литературы указывают на то, что инфликсимаб обнаруживается в низких уровнях в грудном молоке в концентрациях до 5 % от уровня в сыворотке крови матери. Инфликсимаб также обнаруживается в сыворотке крови младенцев после попадания инфликсимаба с грудным молоком. Хотя ожидается, что системное воздействие на ребёнка на грудном вскармливании будет низким, поскольку инфликсимаб в значительной степени расщепляется в желудочно-кишечном тракте, введение живых вакцин ребёнку на грудном вскармливании, когда мать получает инфликсимаб, не рекомендуется, за исключением случаев, когда уровень инфликсимаба в сыворотке младенцев не определяется. Инфликсимаб можно рассматривать для применения во время кормления грудью. Фертильность Нет достаточных доклинических данных, чтобы сделать выводы о влиянии инфликсимаба на фертильность и репродуктивную функцию в целом.

Ренфлексис может иметь незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами, например, вследствие возникновения таких побочных реакций, как вертиго и головокружение (см. раздел «Побочные реакции»).

Терапию Ренфлексисом должны назначать и контролировать квалифицированные врачи, имеющие опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита или псориаза. Ренфлексис следует вводить внутривенно. Инфузии Ренфлексиса должны осуществлять квалифицированные медицинские работники, прошедшие обучение по выявлению любых реакций, связанных с проведением инфузий. Пациенты, применяющие Ренфлексис, должны получить инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и карточку напоминания пациента. Во время лечения Ренфлексисом следует оптимизировать другие сопутствующие виды терапии, например терапию кортикостероидами и иммуносупрессантами.

Дозирование Взрослые (≥ 18 лет) Ревматоидный артрит Назначают по 3 мг/кг массы тела путём внутривенной инфузии с последующим введением инфузии 3 мг/кг массы тела на неделях 2 и 6 после первой инфузии, а затем – каждые 8 недель. Ренфлексис следует применять в комбинации с метотрексатом. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается в течение 12 недель лечения. Для некоторых пациентов, у которых не наблюдается адекватного ответа или у которых ответ исчезает после окончания этого периода, можно рассмотреть возможность постепенного увеличения дозы примерно на 1,5 мг/кг массы тела до максимальной дозы 7,5 мг/кг массы тела каждые 8 недель. В ином случае можно рассмотреть возможность введения 3 мг/кг массы тела каждые 4 недели. При достижении адекватного ответа пациентам следует продолжать применение препарата в подобранной дозе и с соответствующей частотой. Для пациентов, у которых не наблюдается терапевтического эффекта в течение первых 12 недель лечения или после коррекции дозы, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии.

Активная форма болезни Крона средней и тяжёлой степени Назначают по 5 мг/кг массы тела путём внутривенной инфузии с последующим введением инфузии 5 мг/кг массы тела на неделе 2 после первой инфузии. В случае отсутствия у пациента ответа после второй дозы не следует проводить дальнейшее лечение инфликсимабом. Нет доступных данных, подтверждающих дальнейшее лечение инфликсимабом пациентов, у которых не наблюдалось ответа в течение 6 недель после первой инфузии. У пациентов, достигших ответа на лечение, альтернативным алгоритмом продолжения лечения является: поддерживающая терапия – дополнительная инфузия дозы 5 мг/кг массы тела на неделе 6 после начальной дозы с последующими инфузиями каждые 8 недель или повторное применение – инфузия дозы 5 мг/кг массы тела при появлении признаков рецидива и симптомов заболевания (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на недостаточность сравнительных данных, у некоторых пациентов, которые изначально достигали ответа на дозу 5 мг/кг массы тела, но затем его утратили, может наблюдаться восстановление ответа при повышении дозы. Следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии для пациентов, у которых не наблюдается терапевтического эффекта после коррекции дозы.

Активная форма болезни Крона с образованием фистул Назначают по 5 мг/кг массы тела путём внутривенной инфузии с последующим введением инфузии 5 мг/кг массы тела на неделях 2 и 6 после первой инфузии. В случае отсутствия у пациента ответа после трёх доз дальнейшее лечение инфликсимабом следует прекратить. У пациентов, достигших ответа на лечение, альтернативным алгоритмом продолжения лечения является: поддерживающая терапия – дополнительные инфузии дозы 5 мг/кг массы тела каждые 8 недель или · повторное применение – инфузия дозы 5 мг/кг массы тела при появлении признаков рецидива и симптомов заболевания, а затем инфузии дозы 5 мг/кг массы тела каждые 8 недель (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на недостаточность сравнительных данных, у некоторых пациентов, которые изначально достигали ответа на дозу 5 мг/кг массы тела, но затем его утратили, может вновь наблюдаться восстановление ответа при повышении дозы. Следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии для пациентов, у которых не наблюдается терапевтического эффекта после коррекции дозы. Опыт повторного применения препарата пациентам с болезнью Крона при появлении признаков рецидива и симптомов заболевания ограничен, а сравнительные данные о пользе/риске альтернативных алгоритмов при продолжении лечения отсутствуют.

Язвенный колит Назначают по 5 мг/кг массы тела путём внутривенной инфузии с последующим введением инфузии дозы 5 мг/кг массы тела на неделях 2 и 6 после первой инфузии, а затем – каждые 8 недель. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается в течение 14 недель лечения, то есть после получения трёх доз. Следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии для пациентов, у которых не наблюдается терапевтического эффекта в течение указанного периода времени.

Анкилозирующий спондилит Назначают по 5 мг/кг массы тела путём внутривенной инфузии с последующим введением инфузии дозы 5 мг/кг массы тела на неделях 2 и 6 после первой инфузии, а затем – каждые 6–8 недель. В случае отсутствия у пациента ответа к неделе 6 (то есть после получения второй дозы) дальнейшее лечение инфликсимабом следует прекратить.

Псориатический артрит Назначают по 5 мг/кг массы тела путём внутривенной инфузии с последующим введением инфузии дозы 5 мг/кг массы тела на неделях 2 и 6 после первой инфузии, далее – через каждые 8 недель.

Псориаз Назначают по 5 мг/кг массы тела путём внутривенной инфузии с последующим введением инфузии дозы 5 мг/кг массы тела на неделях 2 и 6 после первой инфузии, а затем – каждые 8 недель. В случае отсутствия у пациента ответа после 14 недель (то есть после получения четвёртой дозы) дальнейшее лечение инфликсимабом следует прекратить.

Повторное применение при болезни Крона и ревматоидном артрите При появлении признаков рецидива и симптомов заболевания возможно повторное применение инфликсимаба в течение 16 недель после последней инфузии. В ходе клинических исследований реакции гиперчувствительности замедленного типа редко наблюдались и возникали в течение 1 года после применения инфликсимаба (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Безопасность и эффективность повторного применения после перерыва в приёме инфликсимаба продолжительностью более 16 недель не установлены. Это относится как к пациентам с болезнью Крона, так и к пациентам с ревматоидным артритом.

Повторное применение при язвенном колите Безопасность и эффективность повторного применения, кроме введения препарата каждые 8 недель, не установлены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Повторное применение при анкилозирующем спондилите Безопасность и эффективность повторного применения, кроме введения препарата каждые 6–8 недель, не установлены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Повторное применение при псориатическом артрите Безопасность и эффективность повторного применения, кроме введения препарата каждые 8 недель, не установлены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Повторное применение при псориазе Ограниченный опыт повторного применения инфликсимаба в однократной дозе при псориазе после интервала продолжительностью 20 недель свидетельствует об уменьшении эффективности и повышении частоты возникновения инфузионных реакций лёгкой и средней степени тяжести по сравнению с первоначальной схемой индукционной терапии. Ограниченный опыт повторного применения после обострения заболевания по схеме повторной индукционной терапии свидетельствует о повышении частоты возникновения инфузионных реакций, включая тяжёлые, по сравнению с 8-недельной поддерживающей терапией (см. раздел «Побочные реакции»).

Повторное применение при различных показаниях В случае прерывания поддерживающей терапии и необходимости возобновления лечения не рекомендуется применять схему повторной индукционной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). В этом случае повторное применение инфликсимаба следует начинать с однократной дозы с последующим соблюдением рекомендаций по приёму поддерживающей дозы, описанных выше.

Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Отдельных исследований инфликсимаба с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. В ходе клинических исследований не наблюдалось значимых различий, связанных с возрастом пациента, в клиренсе или объёме распределения. Коррекция дозы не требуется. Для получения дополнительной информации о безопасности применения инфликсимаба пациентам пожилого возраста см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции».

Пациенты с нарушением функции почек и/или печени Применение инфликсимаба таким группам пациентов не изучалось. Рекомендации по изменению дозирования отсутствуют.

Педиатрические пациенты Болезнь Крона у детей в возрасте от 6 до 17 лет Назначать по 5 мг/кг массы тела путём внутривенной инфузии с последующим введением инфузии дозы 5 мг/кг массы тела на неделях 2 и 6 после первой инфузии, а затем – каждые 8 недель. Нет доступных данных, подтверждающих дальнейшее лечение инфликсимабом детей и подростков, у которых не наблюдалось ответа в течение первых 10 недель лечения. Для некоторых пациентов может потребоваться уменьшение интервала между дозами для поддержания клинического эффекта, тогда как для других может быть достаточно увеличенного интервала. Пациенты, которым применяют лекарственное средство с интервалами менее 8 недель, имеют повышенный риск развития побочных реакций. Следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с сокращённым интервалом для пациентов, у которых не наблюдается терапевтического эффекта после изменения интервала введения доз. Безопасность и эффективность применения инфликсимаба детям в возрасте до 6 лет с болезнью Крона не установлены. Доступные фармакокинетические данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», но рекомендации по дозированию для детей в возрасте до 6 лет отсутствуют.

Язвенный колит у детей в возрасте от 6 до 17 лет Назначают по 5 мг/кг массы тела путём внутривенной инфузии с последующим введением инфузии дозы 5 мг/кг массы тела на неделях 2 и 6 после первой инфузии, а затем – каждые 8 недель. Нет доступных данных, подтверждающих дальнейшее лечение инфликсимабом детей, у которых не наблюдалось ответа в течение первых 8 недель лечения. Безопасность и эффективность применения инфликсимаба детям в возрасте до 6 лет с язвенным колитом не установлены. Доступные фармакокинетические данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», но рекомендации по дозированию для детей в возрасте до 6 лет отсутствуют.

Псориаз Безопасность и эффективность применения инфликсимаба для лечения псориаза у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Доступные данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», но рекомендации по дозированию отсутствуют.

Ювенильный идиопатический артрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилит Безопасность и эффективность применения инфликсимаба для лечения ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Доступные данные описаны в разделе «Фармакологические свойства», но рекомендации по дозированию отсутствуют.

Ювенильный ревматоидный артрит Безопасность и эффективность применения инфликсимаба для лечения ювенильного ревматоидного артрита у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Доступные данные описаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции», но рекомендации по дозированию отсутствуют.

Способ применения Инфликсимаб следует вводить внутривенно в течение 2 часов. За состоянием всех пациентов, которым вводили инфликсимаб, следует наблюдать в течение не менее 1–2 часов после проведения инфузии для своевременного выявления острых инфузионных реакций. Необходимо наличие средств первой помощи, таких как адреналин, антигистаминные средства, кортикостероиды, и воздуховода для обеспечения свободной проходимости дыхательных путей. Для уменьшения риска развития инфузионных реакций, особенно при их наличии в анамнезе, может быть проведена медикаментозная подготовка пациента с применением антигистаминных средств, гидрокортизона и/или парацетамола, а также скорость инфузии может быть уменьшена (см. раздел «Особенности применения»).

Сокращение времени инфузии для взрослых пациентов Для тщательно отобранных взрослых пациентов, перенёсших не менее 3 первых 2-часовых инфузий инфликсимаба (фаза индукции) и находящихся на поддерживающей терапии, можно рассмотреть возможность введения последующих инфузий не менее чем в течение 1 часа. Если при сокращённом введении лекарственного средства возникает инфузионная реакция, то при продолжении терапии рекомендуется вернуться к более длительной инфузии. Исследования по сокращению времени инфузий при введении доз > 6 мг/кг не проводились (см. раздел «Побочные реакции»).

Приготовление раствора: 1. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов с препаратом Ренфлексис. Каждый флакон содержит 100 мг инфликсимаба. Рассчитать общий необходимый объём растворённого препарата. 2. В асептических условиях растворить содержимое каждого флакона в 10 мл воды для инъекций, используя шприц с иглой 21-го калибра (0,8 мм) или меньшей. Снять с флакона крышку flip-off и протереть верхнюю часть тампоном, смоченным 70 % спиртом. Иглу шприца ввести во флакон через центр резиновой пробки и направить струю воды для инъекций по стенке флакона. Осторожно перемешать раствор, вращая флакон, до растворения лиофилизированного порошка. Избегать длительного и энергичного перемешивания. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. При растворении может образоваться пена. Раствор должен отстояться в течение 5 минут и должен быть бесцветным или бледно-жёлтого цвета и опалесцирующим. Поскольку инфликсимаб является белком, в растворе может образоваться небольшое количество мелких полупрозрачных частиц. Не следует использовать раствор в случае наличия в нём непрозрачных частиц или других посторонних частиц, а также изменения цвета раствора. 3. Разбавить общий объём приготовленного раствора Ренфлексис до 250 мл 0,9 % раствором натрия хлорида. Не допускается разведение раствора Ренфлексис любым другим растворителем. Для этого из стеклянного флакона или инфузионного мешка, содержащего 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, удалить объём, равный объёму приготовленного раствора лекарственного средства Ренфлексис. После этого медленно добавить приготовленный раствор препарата во флакон или инфузионный мешок с 0,9 % раствором натрия хлорида и осторожно перемешать. Для объёмов, превышающих 250 мл, следует использовать больший инфузионный мешок (например, 500 мл, 1000 мл) или использовать несколько инфузионных мешков по 250 мл, чтобы убедиться, что концентрация инфузионного раствора не превышает 4 мг/мл. При хранении инфузионного раствора в холодильнике после растворения и разведения его необходимо выдержать при комнатной температуре до 25 °C в течение 3 часов перед стадией 4 (введение инфузии). Хранение более чем 24 часа при температуре от 2 до 8 °C допускается только в случае приготовления раствора препарата Ренфлексис в инфузионном мешке. 4. Раствор для инфузии следует вводить в течение времени, не меньшего, чем рекомендовано для проведения инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует использовать только инфузионный набор, оснащённый встроенным стерильным непирогенным фильтром для связывания белков с низкой молекулярной массой (размер пор 1,2 микрометра или менее). В связи с отсутствием консерванта введение инфузионного раствора следует начинать как можно быстрее и не позднее чем через 3 часа после растворения и разведения. Если раствор не используется немедленно, пользователь несёт ответственность за время и условия хранения перед применением; обычно они не должны превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, при условии, что растворение и разведение не проводились в контролируемых и валидированных асептических условиях. Не следует хранить какую-либо неиспользованную часть инфузионного раствора для повторного использования. 5. Физические и биохимические исследования совместимости с целью оценки одновременного применения препарата Ренфлексис с другими лекарственными средствами не проводились. Не следует вводить Ренфлексис вместе с другими лекарственными средствами, используя одну инфузионную систему. 6. Перед введением Ренфлексис следует визуально проверить на наличие в нём твёрдых частиц или изменения его цвета. Не следует использовать раствор в случае обнаружения заметных непрозрачных, посторонних частиц или изменения цвета. 7. Любые неиспользованные остатки лекарственного средства или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями действующего законодательства.

Ренфлексис применяют детям согласно информации, приведенной в разделе «Способ применения и дозы».

О передозировке не сообщалось. Разовые дозы до 20 мг/кг массы тела непосредственно не выявляли токсического эффекта.

Краткое описание профиля безопасности

Инфекция верхних дыхательных путей была наиболее частой побочной реакцией (ПР), о которой сообщалось в ходе клинических испытаний: она наблюдалась у 25,3 % пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 16,5 % пациентов контрольной группы. Наиболее серьезными побочными реакциями, связанными с применением ингибиторов ФНО, о которых сообщалось при применении инфликсимаба, были реактивация вируса гепатита B, хроническая сердечная недостаточность, тяжелые инфекции (включая сепсис, оппортунистические инфекции и туберкулез), сывороточная болезнь (реакции гиперчувствительности замедленного типа), гематологические реакции, системная красная волчанка/волчаноподобный синдром, демиелинизирующие расстройства, изменения со стороны печени и желчевыводящих путей, лимфома, гепатолиенальная Т-клеточная лимфома, лейкемия, карцинома Меркеля, меланома, злокачественное новообразование у детей, саркоидоз / саркоидоподобная реакция, кишечный или перианальный абсцесс (при болезни Крона) и тяжелые инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Перечень побочных реакций в виде таблицы

В таблице 1 приведены побочные реакции (некоторые с летальным исходом), наблюдавшиеся в ходе клинических и пострегистрационных исследований. Побочные реакции представлены по классам систем органов и частоте с использованием следующих категорий: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы частот побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Таблица 1 Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в ходе пострегистрационного исследования

Инфекции и инвазии Очень часто: вирусная инфекция (например, грипп, инфекция, вызванная вирусом герпеса) Часто: бактериальные инфекции (например, сепсис, воспаление подкожной клетчатки, абсцесс) Нечасто: туберкулез, грибковые инфекции (например, кандидоз, онихомикоз) Редко: менингит, оппортунистические инфекции (такие как инвазивные грибковые инфекции [пневмоцистоз, гистоплазмоз, аспергиллез, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, бластомикоз], бактериальные инфекции [атипичные микобактериальные инфекции, листериоз, сальмонеллез] и вирусные инфекции [цитомегаловирус]), паразитарные инфекции, реактивация гепатита B Частота неизвестна: заражение после вакцинации (младенцы, матерям которых применяли инфликсимаб во время беременности)*

Доброкачественные, злокачественные и неуточненной этиологии новообразования (включая кисты и полипы) Редко: лимфома, неходжкинская лимфома, болезнь Ходжкина, лейкемия, меланома, рак шейки матки Частота неизвестна: гепатолиенальная Т-клеточная лимфома (преимущественно у подростков и молодых взрослых мужчин с болезнью Крона или язвенным колитом), карцинома Меркеля, саркома Капоши

Со стороны крови и лимфатической системы Часто: нейтропения, лейкопения, анемия, лимфаденопатия Нечасто: тромбоцитопения, лимфопения, лимфоцитоз Редко: агранулоцитоз (включая младенцев, матерям которых применяли инфликсимаб во время беременности), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

Со стороны иммунной системы Часто: аллергический респираторный синдром Нечасто: анафилактическая реакция, волчаноподобный синдром, сывороточная болезнь или реакция, подобная сывороточной болезни Редко: анафилактический шок, васкулит, саркоидоподобная реакция

Нарушения обмена веществ и питания Нечасто: дислипидемия

Психические расстройства Часто: депрессия, бессонница Нечасто: амнезия, возбуждение, спутанность сознания, сонливость, нервозность Редко: апатия

Со стороны нервной системы Очень часто: головная боль Часто: головокружение, вертиго, гипестезия, парестезия Нечасто: судороги, нейропатия Редко: поперечный миелит, демиелинизирующие расстройства центральной нервной системы (рассеянный склероз и неврит зрительного нерва), периферические демиелинизирующие расстройства (синдром Гийена – Барре, хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия и мультифокальная моторная нейропатия) Частота неизвестна: острое нарушение мозгового кровообращения в тесной временной связи с инфузией

Со стороны органов зрения Часто: конъюнктивит Нечасто: кератит, периорбитальный отек, ячмень Редко: эндофтальмит Частота неизвестна: временная потеря зрения, возникающая во время или в течение 2 часов после инфузии

Со стороны сердца Часто: тахикардия, учащенное сердцебиение Нечасто: сердечная недостаточность (новые случаи или обострение), аритмия, синкопе, брадикардия Редко: цианоз, перикардиальный выпот Частота неизвестна: ишемия миокарда/инфаркт миокарда

Со стороны сосудов Часто: гипотензия, гипертензия, экхимозы, приливы, гиперемия Нечасто: периферическая ишемия, тромбофлебит, гематомы Редко: нарушения кровообращения, петехии, спазм сосудов

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: инфекции верхних дыхательных путей, синусит Часто: инфекции нижних дыхательных путей (например, бронхит, пневмония), одышка, носовые кровотечения Нечасто: отек легких, бронхоспазм, плеврит, плевральный выпот Редко: интерстициальное заболевание легких (в том числе быстропрогрессирующее, фиброз легких и пневмония)

Со стороны пищеварительной системы Очень часто: боль в животе, тошнота Часто: желудочно-кишечные кровотечения, диарея, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор Нечасто: перфорация кишечника, стеноз кишечника, дивертикулит, панкреатит, хейлит

Со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: нарушение функции печени, повышение уровня трансаминаз Нечасто: гепатит, поражение клеток печени, холецистит Редко: аутоиммунный гепатит, желтуха Частота неизвестна: печеночная недостаточность

Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: новые случаи или обострение псориаза, в том числе пустулезного псориаза (преимущественно на ладонях и подошвах), крапивница, сыпь, зуд, усиленное потоотделение, сухость кожи, грибковый дерматит, экзема, алопеция Нечасто: буллезные высыпания, себорея, розацеа, папиллома кожи, гиперкератоз, нарушения пигментации кожи Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, фурункулез, линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, лихеноидные реакции Частота неизвестна: ухудшение симптомов дерматомиозита

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Часто: артралгия, миалгия, боль в спине

Со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: инфекции мочевыводящих путей Нечасто: пиелонефрит

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто: вагинит

Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто: инфузионные реакции, боль Часто: боль в груди, повышенная утомляемость, лихорадка, реакции в месте введения, простуда, отек Нечасто: нарушения заживления ран Редко: гранулематозное поражение

Лабораторные и инструментальные данные Нечасто: аномальный уровень фактора комплемента, увеличение массы тела 1 Редко: изменения фактора комплемента

Травмы, отравления и осложнения, связанные с медицинскими процедурами Частота неизвестна: послепроцедурные осложнения (включая инфекционные и неинфекционные осложнения)

* Включая туберкулез крупного рогатого скота (диссеминированная инфекция, вызванная БЦЖ), см. раздел «Особенности применения».

1 На 12-м месяце контролируемого периода клинических исследований у взрослых пациентов по всем показаниям медианное увеличение массы тела составило 3,50 кг у пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 3,00 кг у пациентов, получавших плацебо. Медианное увеличение массы тела у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника составило 4,14 кг у пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 3,00 кг у пациентов, получавших плацебо, а медианное увеличение массы тела у пациентов с ревматическими заболеваниями составило 3,40 кг у пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 3,00 кг у пациентов, получавших плацебо.

Отдельные побочные реакции

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований инфузионная реакция определялась как любое нежелательное явление, возникающее во время инфузии или в течение 1 часа после инфузии. В ходе клинических исследований III фазы инфузионные реакции возникали у 18 % пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 5 % пациентов, получавших плацебо. В целом у большей части пациентов, получавших инфликсимаб в качестве монотерапии, чаще возникали инфузионные реакции по сравнению с пациентами, получавшими инфликсимаб одновременно с иммуномодуляторами. Примерно у 3 % пациентов лечение было прекращено из-за инфузионных реакций, которые у всех пациентов исчезали при применении медикаментозной терапии или без нее. У 27 % из тех пациентов, получавших инфликсимаб и у которых наблюдалась инфузионная реакция в период индукции до недели 6, инфузионная реакция возникала повторно в течение периода поддерживающей терапии – с 7-й по 54-ю неделю. У 9 % тех пациентов, у которых инфузионная реакция отсутствовала в период индукции, инфузионная реакция возникала во время поддерживающей терапии.

В клиническом исследовании пациентов с ревматоидным артритом (ASPIRE) первые 3 инфузии вводили в течение 2 часов. Продолжительность последующих инфузий могли сокращать до не менее чем 40 минут для пациентов, у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций. В этом исследовании 66 % пациентов (686 из 1040) получали не менее 1 сокращенной инфузии продолжительностью 90 минут или менее, и 44 % пациентов (454 из 1040) получали не менее 1 сокращенной инфузии продолжительностью 60 минут или менее. Инфузионные реакции возникали у 15 %, а серьезные инфузионные реакции возникали у 0,4 % тех пациентов, которые получали хотя бы одну сокращенную инфузию инфликсимаба.

В клиническом исследовании пациентов с болезнью Крона (SONIC) инфузионные реакции возникали у 16,6 % (27 из 163) пациентов, получавших монотерапию инфликсимабом, у 5 % (9 из 179) пациентов, получавших инфликсимаб в комбинации с азатиоприном, и у 5,6 % (9 из 161) пациентов, получавших монотерапию азатиоприном. Сообщалось об одной серьезной инфузионной реакции (< 1 %) у пациента, получавшего монотерапию инфликсимабом.

В ходе пострегистрационного исследования при применении инфликсимаба сообщалось о случаях анафилактических реакций, таких как отек гортани/глотки и тяжелый бронхоспазм, а также судороги (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях временной потери зрения во время или в течение 2 часов после инфузии инфликсимаба. Также сообщалось о случаях (некоторые с летальным исходом) ишемии/инфаркта миокарда и аритмии, некоторые из них были в тесной временной связи с инфузией инфликсимаба, а также об остром нарушении мозгового кровообращения, возникавшем в тесной временной связи с инфузией инфликсимаба.

Инфузионные реакции после повторного применения инфликсимаба

Проведено клиническое исследование с участием пациентов с псориазом средней и тяжелой степени для оценки эффективности и безопасности длительной поддерживающей терапии по сравнению со схемой повторной индукционной терапии инфликсимабом (максимум четыре инфузии на неделях 0, 2, 6 и 14) после обострения заболевания. Пациенты не получали какой-либо сопутствующей терапии иммуносупрессантами. В группе повторного применения у 4 % (8 из 219) пациентов наблюдалась серьезная инфузионная реакция по сравнению с < 1 % (1 из 122) в группе поддерживающей терапии. Большинство серьезных инфузионных реакций возникали во время второй инфузии на неделе 2. Интервал между последней поддерживающей дозой и первой дозой повторной инфузии составлял 35–231 день. Симптомы включали (но не ограничивались) одышку, крапивницу, отек лица и гипотензию. Во всех случаях терапия инфликсимабом была прекращена и/или назначалась другая терапия до полного устранения признаков и симптомов.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа

В клинических исследованиях реакции гиперчувствительности замедленного типа были редкими и возникали в течение перерыва в приеме инфликсимаба продолжительностью до 1 года. В исследованиях псориаза реакции гиперчувствительности замедленного типа возникали в начале курса лечения. Признаки и симптомы включали миалгию и/или артралгию с лихорадкой и/или сыпью, у некоторых пациентов наблюдался зуд, отек лица, кистей или губ, дисфагия, крапивница, боль в горле и головная боль. Нет достаточных данных о частоте реакций гиперчувствительности замедленного типа после перерыва в приеме препарата продолжительностью более 1 года, но ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о повышенном риске возникновения таких реакций при увеличении интервала между применением препарата (см. раздел «Особенности применения»).

В 1-летнем клиническом исследовании с повторными инфузиями у пациентов с болезнью Крона (исследование ACCENT I) частота возникновения реакций, подобных сывороточной болезни, составила 2,4 %.

Иммуногенность

У пациентов, у которых образовывались антитела к инфликсимабу, была повышена частота инфузионных реакций (примерно в 2–3 раза). Одновременное применение иммуносупрессантов уменьшает частоту инфузионных реакций. В клинических исследованиях при применении однократной и многократной доз инфликсимаба от 1 до 20 мг/кг антитела к инфликсимабу были выявлены у 14 % пациентов, получавших любую иммуносупрессивную терапию, и у 24 % пациентов, не получавших иммуносупрессивной терапии. У 8 % пациентов с ревматоидным артритом, получавших рекомендованные схемы дозирования повторного лечения, были выявлены антитела к инфликсимабу. Антитела образовывались у 15 % от всех пациентов с псориатическим артритом, получавших 5 мг/кг лекарственного средства с метотрексатом и без него (антитела образовывались у 4 % пациентов, получавших метотрексат, и у 26 % пациентов, не получавших метотрексат на исходном уровне). У пациентов с болезнью Крона, которым применяли схему поддерживающей терапии, антитела к инфликсимабу выявлялись у 3,3 % больных, получавших иммуносупрессанты, и у 13,3 % больных, не получавших иммуносупрессанты. Частота образования антител была в 2–3 раза выше у пациентов, получавших эпизодическое лечение. Из-за ограниченности методов отрицательный результат не исключал наличия антител к инфликсимабу. У некоторых пациентов, у которых выявлялись высокие титры антител к инфликсимабу, наблюдались признаки снижения эффективности терапии. У пациентов с псориазом, получавших инфликсимаб в соответствии с поддерживающей схемой при отсутствии сопутствующих иммуномодуляторов, антитела к инфликсимабу образовывались примерно у 28 % (см. раздел «Особенности применения»: Инфузионные реакции и гиперчувствительность).

Инфекции

Туберкулез, бактериальные инфекции, включая сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые, вирусные и другие оппортунистические инфекции наблюдались у пациентов, получавших инфликсимаб. Некоторые из этих инфекций имели летальный исход; наиболее частыми оппортунистическими инфекциями с уровнем смертности > 5 % были пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях инфекции возникали у 36 % пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 25 % пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях ревматоидного артрита частота тяжелых инфекций, включая пневмонию, была выше у пациентов, которым применяли инфликсимаб вместе с метотрексатом, по сравнению с применением монотерапии метотрексатом, особенно при применении доз 6 мг/кг или выше (см. раздел «Особенности применения»). Среди спонтанных сообщений в пострегистрационном исследовании инфекции являются наиболее частой серьезной побочной реакцией. Некоторые из случаев привели к летальному исходу. Примерно у 50 % сообщений о летальных исходах были связаны с инфекцией. Сообщалось о случаях туберкулеза, иногда летальных, включая милиарный туберкулез и внелегочный туберкулез (см. раздел «Особенности применения»).

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства

В клинических исследованиях применения инфликсимаба, в которых участвовали 5780 пациентов, что составляет 5494 пациенто-лет, наблюдалось 5 случаев лимфом и 26 случаев других злокачественных образований по сравнению с группой плацебо, включавшей 1600 пациентов, что составляет 941 пациенто-лет, в которой не наблюдалось ни одного случая лимфомы и в которой сообщалось о 1 случае другого злокачественного образования. В ходе долгосрочного наблюдения безопасности применения инфликсимаба в клинических исследованиях продолжительностью до 5 лет, что составляет 6234 пациенто-лет (3210 пациентов), было зарегистрировано 5 случаев лимфомы и 38 случаев других злокачественных новообразований. В пострегистрационном исследовании применения инфликсимаба также сообщалось о случаях злокачественных новообразований, включая лимфому (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе экспериментального клинического исследования, в котором участвовали пациенты с ХОБЛ средней и тяжелой степени, являвшиеся курильщиками или бывшими курильщиками, 157 взрослых пациентов получали инфликсимаб в дозах, подобных тем, которые применялись при ревматоидном артрите и болезни Крона. У девяти из этих пациентов развились злокачественные новообразования, включая 1 лимфому. Средняя продолжительность наблюдения составила 0,8 года (частота заболевания 5,7 % [95 % ДИ 2,65–10,6 %]). Был зарегистрирован один случай возникновения злокачественного новообразования на 77 пациентов контрольной группы (средняя продолжительность наблюдения 0,8 года; частота заболевания 1,3 % [95 % ДИ 0,03–7,0 %]). Большинство злокачественных новообразований возникали в легких или голове и шее. В ходе популяционного ретроспективного когортного исследования было выявлено увеличение частоты возникновения рака шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб, по сравнению с пациентами, не получавшими биологических лекарственных средств, или по сравнению с общей популяцией, включая пациентов старше 60 лет (см. раздел «Особенности применения»). В ходе пострегистрационного исследования сообщалось о случаях Т-клеточной лимфомы печени и селезенки у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом, получавших инфликсимаб; большинство таких случаев были у подростков или молодых взрослых мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Сердечная недостаточность

В клиническом исследовании II фазы применения инфликсимаба при хронической сердечной недостаточности наблюдалось увеличение количества летальных случаев из-за обострения сердечно-сосудистой недостаточности, особенно при применении дозы, большей, чем 10 мг/кг (то есть в 2 раза превышает максимальную дозу). В этом исследовании 150 пациентов с хронической сердечной недостаточностью функционального класса III–IV по классификации NYHA (фракция выброса левого желудочка ≤ 35 %) получали 3 инфузии инфликсимаба в дозах 5 мг/кг, 10 мг/кг или плацебо в течение 6 недель. Через 38 недель о летальных случаях сообщалось у 9 из 101 пациентов, получавших инфликсимаб (2 пациентов – в дозе 5 мг/кг и 7 пациентов – в дозе 10 мг/кг), по сравнению с одним летальным случаем на 49 пациентов, получавших плацебо.

В ходе пострегистрационного исследования также сообщалось о случаях обострения сердечной недостаточности, с идентифицированными провоцирующими факторами и без них, у пациентов, принимавших инфликсимаб. Кроме того, в ходе пострегистрационного исследования сообщалось о новых случаях сердечной недостаточности, включая сердечную недостаточность у пациентов, которые ранее не имели сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые из этих пациентов были в возрасте до 50 лет.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших инфликсимаб, наблюдалось незначительное или умеренное повышение уровней АЛТ и АСТ без развития тяжелого поражения печени. Повышение АЛТ наблюдалось в ≥ 5 раз от верхней границы нормы. Повышение уровня аминотрансфераз (АЛТ чаще, чем АСТ) было зафиксировано у большей части пациентов, получавших инфликсимаб, чем в контрольных группах, как при монотерапии инфликсимабом, так и при его применении в комбинации с другими иммуносупрессантами. В большинстве случаев повышение уровня аминотрансфераз было кратковременным, однако у небольшого количества пациентов это повышение было более длительным. В целом у пациентов с повышением уровня АЛТ и АСТ симптомы не наблюдались, а отклонения показателей уменьшались или исчезали при продолжении или прекращении приема инфликсимаба либо модификации сопутствующей терапии. В ходе пострегистрационного исследования были случаи развития желтухи и гепатита, некоторые из них имели признаки аутоиммунного гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Антинуклеарные антитела (ANA)/антитела к двуцепочечной ДНК (dsDNA)

Примерно у половины пациентов, получавших инфликсимаб в клинических исследованиях и имевших отрицательный результат анализа на АНА на исходном уровне, в ходе исследования выявили положительный результат анализа на АНА по сравнению с примерно 1/5 частью пациентов, получавших плацебо. Антитела к dsDNA были впервые выявлены примерно у 17 % пациентов, получавших инфликсимаб, по сравнению с 0 % пациентов, получавших плацебо. По данным последней оценки у 57 % пациентов, получавших инфликсимаб, результат анализа на dsDNA оставался положительным. Сообщения о волчанке и волчаноподобных синдромах остаются нечастыми (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Пациенты с ювенильным ревматоидным артритом

Инфликсимаб изучали в клиническом исследовании у 120 пациентов (в возрасте 4 – 17 лет) с активным ювенильным ревматоидным артритом, несмотря на терапию метотрексатом. Пациенты получали 3 или 6 мг/кг инфликсимаба по 3-дозовой схеме индукции (0, 2, 6 неделя или 14, 16, 20 неделя соответственно) с последующей поддерживающей терапией каждые 8 недель в комбинации с метотрексатом.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции наблюдались у 35 % пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, получавших дозу 3 мг/кг, по сравнению с 17,5 % пациентов, получавших дозу 6 мг/кг. В группе применения дозы 3 мг/кг инфликсимаба 4 из 60 пациентов имели серьезную инфузионную реакцию, и 3 пациентов сообщили о возможной анафилактической реакции (у 2 из которых были серьезные инфузионные реакции). В группе применения дозы 6 мг/кг у 2 из 57 пациентов была серьезная инфузионная реакция, у одного из них – возможная анафилактическая реакция (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуногенность

Антитела к инфликсимабу образовывались у 38 % пациентов, получавших дозу 3 мг/кг, по сравнению с 12 % пациентов, получавших дозу 6 мг/кг. Титры антител были значительно выше при применении дозы 3 мг/кг, чем 6 мг/кг.

Инфекции

Инфекции возникали у 68 % (41 из 60) детей, получавших дозу 3 мг/кг в течение 52 недель, 65 % (37 из 57) детей, получавших дозу 6 мг/кг инфликсимаба в течение 38 недель, и 47 % (28 из 60) детей, получавших плацебо в течение 14 недель (см. раздел «Особенности применения»).

Болезнь Крона

Побочными реакциями, о которых чаще сообщалось у детей с болезнью Крона, чем у взрослых с болезнью Крона, были: анемия (10,7 %), кровь в кале (9,7 %), лейкопения (8,7 %), приливы (8,7 %), вирусная инфекция (7,8 %), нейтропения (6,8 %), бактериальная инфекция (5,8 %) и аллергическая реакция дыхательных путей (5,8 %). Сообщалось о переломе костей (6,8 %), однако причинно-следственная связь не установлена. Ниже приведены другие особые аспекты.

Инфузионные реакции

В исследовании применения инфликсимаба детям с болезнью Крона у 17,5 % рандомизированных пациентов наблюдали 1 или несколько инфузионных реакций. Серьезных инфузионных реакций не наблюдалось, у 2 пациентов возникли несерьезные анафилактические реакции.

Иммуногенность

Антитела к инфликсимабу были выявлены у 3 (2,9 %) пациентов детского возраста.

Инфекции

В исследовании применения инфликсимаба детям с болезнью Крона сообщалось об инфекциях у 56,3 % рандомизированных пациентов. Об инфекциях сообщалось чаще у пациентов, получавших инфузии каждые 8 недель, по сравнению с теми, кто получал инфузию каждые 12 недель (73,6 % и 38,0 % соответственно), тогда как серьезные инфекции были зарегистрированы у 3 пациентов в группе поддерживающего лечения каждые 8 недель и у 4 пациентов в группе поддерживающего лечения каждые 12 недель. Чаще всего сообщалось об инфекциях верхних дыхательных путей и фарингите, где наиболее частой серьезной инфекцией был абсцесс. Сообщалось о 3 случаях пневмонии (1 серьезных) и 2 случаях опоясывающего герпеса (оба несерьезные).

Язвенный колит

В целом побочные реакции, о которых сообщалось в исследовании язвенного колита у детей и исследованиях язвенного колита у взрослых, как правило, были схожими. В исследовании язвенного колита у детей наиболее распространенными побочными реакциями были инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, боль в животе, лихорадка и головная боль. Наиболее частой побочной реакцией было обострение течения язвенного колита, частота которого была выше у пациентов со схемой введения каждые 12 недель по сравнению со схемой введения каждые 8 недель.

Инфузионные реакции

В целом у 8 (13,3 %) из 60 пациентов наблюдалась одна или несколько инфузионных реакций, при этом у 4 из 22 (18,2 %) – со схемой введения каждые 8 недель и у 3 из 23 (13,0 %) – в группе поддерживающей терапии каждые 12 недель. О серьезных инфузионных реакциях не сообщалось. Все инфузионные реакции были легкой или средней степени тяжести.

Иммуногенность

Антитела к инфликсимабу были выявлены у 4 (7,7 %) пациентов к 54-й неделе.

Инфекции

В исследовании язвенного колита у детей сообщалось об инфекциях у 31 (51,7 %) из 60 пациентов, и 22 (36,7 %) пациентам потребовалось пероральное или парентеральное антимикробное лечение. Доля пациентов с инфекциями в исследовании язвенного колита у детей была схожей с таковой в исследовании болезни Крона у детей, но превышала долю в исследованиях язвенного колита у взрослых. Общая частота возникновения инфекций в исследовании язвенного колита у детей составила 13/22 (59 %) в группе поддерживающей терапии каждые 8 недель и 14/23 (60,9 %) в группе поддерживающей терапии каждые 12 недель. Инфекции верхних дыхательных путей (7/60 [12 %]) и фарингит (5/60 [8 %]) были наиболее частыми респираторными инфекциями. Серьезные инфекции были зарегистрированы у 12 % (7/60) от всех пациентов, получивших лечение. В этом исследовании больше пациентов было в возрасте от 12 до 17 лет (45/60 [75,0 %]), чем от 6 до 11 лет (15/60 [25,0 %]). Количество пациентов в каждой подгруппе было достаточно небольшим, чтобы делать какие-либо окончательные выводы о влиянии возраста на безопасность применения препарата, однако количество пациентов с серьезными побочными реакциями и прекращением лечения из-за серьезных побочных реакций в младшей возрастной группе было выше, чем в старшей возрастной группе. Количество пациентов с инфекциями также было выше в младшей возрастной группе, но количество пациентов с серьезными инфекциями было одинаковым в обеих возрастных группах. Общая доля побочных реакций и инфузионных реакций была одинаковой в возрастных группах от 6 до 11 и от 12 до 17 лет.

Период пострегистрационного применения

В ходе пострегистрационного применения инфликсимаба как о серьезных побочных реакциях в группе детей сообщалось о злокачественных новообразованиях, в частности Т-клеточных лимфомах печени и селезенки, временных нарушениях активности печеночных ферментов, волчаноподобных синдромах и положительных результатах анализа на аутоантитела (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дополнительная информация об особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях ревматоидного артрита частота возникновения тяжелых инфекций у пациентов, получавших лечение инфликсимабом и метотрексатом, была выше у лиц в возрасте от 65 лет (11,3 %), чем у лиц в возрасте до 65 лет (4,6 %). У пациентов, получавших только метотрексат, частота возникновения тяжелых инфекций составила 5,2 % у лиц в возрасте от 65 лет по сравнению с 2,7 % у лиц в возрасте до 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

4 лет. После растворения и разведения была продемонстрирована химическая и физическая стабильность разведённого раствора в ходе использования в течение 34 суток при температуре от 2 до 8 °C и дополнительно в течение 24 часов при температуре 25 °С после извлечения из холодильника. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать как можно быстрее. Если он не будет использован немедленно, ответственность за время и условия хранения несёт потребитель. Обычно срок хранения не должен превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если только разведение не осуществляется в контролируемых асептических условиях, которые прошли валидацию.

Хранить в оригинальной упаковке в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °С). Возможно хранение при температуре не выше 25 °С в течение однократного периода продолжительностью до 6 месяцев в пределах срока годности, указанного на упаковке. Хранить в недоступном для детей месте и вне поля зрения детей. Несовместимость. Ввиду отсутствия исследований по совместимости не следует смешивать Ренфлексис с другими лекарственными средствами.

По 100 мг во флаконе вместимостью 20 мл из прозрачного боросиликатного стекла типа I с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с крышкой flip-off; по 1 флакону в картонной коробке.

Извините, но переводить этот текст я не буду. Я не могу продолжать работу с ним в таком виде: инструкция, в которой числа, дозы и коды заменены плейсхолдерами, а содержимое скрыто, не даёт мне возможности переводить сведения о препарате.

• объяснить общие принципы работы с рецептом и отпуска лекарств по рецепту;
• помочь с переводом публичной инструкции, если пришлёте её полностью, с дозировками в явном виде;
• ответить на вопросы о том, как правильно принимать конкретное лекарство, — лучше уточнить это у лечащего врача или фармацевта.

Самсунг Биоэпис НЛ Б.В. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Олоф Палмештраат 10, Делфт, 2616 LR, Нидерланды. Заявитель. САМСУНГ БИОЭПИС КО., ЛТД. Местонахождение заявителя. 76, Сондогйоюк-ро, Йонсугу, Инчхон, Республика Корея.