Рефекс 4 г / 0,5 г, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РЕФЕКС (REFEX)

действующие вещества: пиперациллин, тазобактам ; 1 флакон препарата (2 г/0,25 г) содержит пиперациллина натрия в эквиваленте пиперациллина 2 г и тазобактама натрия в эквиваленте тазобактама 0,25 г или 1 флакон препарата (4 г/0,5 г) содержит пиперациллина натрия в эквиваленте пиперациллина 4 г и тазобактама натрия в эквиваленте тазобактама 0,5 г.

Порошок для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: белый или почти белый порошок, возможно с комками.

Антимикробные препараты для системного применения. Пиперациллин и ингибиторы бета-лактамаз. Код АТХ J01C R05.

Механизм действия Пиперациллин, полусинтетический пенициллин широкого спектра действия, проявляет бактерицидную активность путём ингибирования синтеза клеточной стенки и перегородки бактерий. Тазобактам, бета-лактам, структурно родственный пенициллинам, является ингибитором многих бета-лактамаз, которые обычно вызывают резистентность к пенициллинам и цефалоспоринам, но не ингибирует AmpC ферменты или метало-бета-лактамазы. Тазобактам расширяет спектр действия пиперациллина, охватывая большинство штаммов микроорганизмов, которые продуцируют бета-лактамазы и являются устойчивыми только к пиперациллину. Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики Время, в течение которого концентрация препарата в плазме крови превышает его минимальную ингибирующую концентрацию (T > МИК), считается основным фармакодинамическим фактором, определяющим эффективность пиперациллина. Механизм резистентности Два основных механизма резистентности бактерий к пиперациллину/тазобактаму: · Инактивация пиперациллина бета-лактамазами, которые не ингибируются тазобактамом: бета-лактамазы молекулярных классов В, С и D. Кроме того, тазобактам не обеспечивает защиты от бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) молекулярных классов А и D. · Изменение пенициллин-связывающих белков (ПСБ), приводящее к уменьшению аффинности пиперациллина к молекулярной мишени у бактерий. Кроме того, изменения в проницаемости мембран бактерий, а также экспрессия эффлюксных насосов, способных выводить множественные лекарственные вещества, могут вызывать или способствовать развитию резистентности бактерий к пиперациллину/тазобактаму, особенно у грамотрицательных бактерий. Граничные значения при определении чувствительности Граничные значения для минимальной ингибирующей концентрации пиперациллина/тазобактама определены Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST, 2020-01-01, v10.0). С целью определения бактериальной чувствительности концентрация тазобактама зафиксирована на уровне 4 мг/л. Патоген Граничные значения чувствительности по видам (чувствительный (S) ≤ / резистентный (R) >), мг/л пиперациллина Enterobacterales (ранее Enterobacteriaceae) 8/16 Pseudomonas aeruginosa ˂ 0,001/16 1 Staphylococcus species - 2 Enterococcus species - 3 Streptococcus groups А, B, C, D - 4 Streptococcus pneumoniae - 5 Viridans group streptococci - 6 Haemophilus influenzae 0,25/0,25 Moraxella catarrhalis - 7 Грамположительные анаэробные бактерии (за исключением Clostridioides difficile) 8/16 Грамотрицательные анаэробные бактерии 8/16 Граничные значения чувствительности, не связанные с видами (ФК/ФД) 4/16 1 Для некоторых агентов EUCAST ввёл граничные значения для классификации организмов дикого типа (организмы без фенотипически выявленных приобретённых механизмов резистентности к агенту) как «Чувствительный, повышенная экспозиция (I)» вместо «Чувствительный, стандартный режим дозирования (S)». Чувствительные граничные значения для этих комбинаций организм-агент указаны как произвольные, «за пределами масштаба» граничные значения S ≤ 0,001 мг/л. 2 Большинство стафилококков продуцируют пенициллиназу, некоторые являются резистентными к метициллину. Любой механизм может вызывать резистентность к бензилпенициллину, феноксиметилпенициллину, ампициллину, амоксициллину, пиперациллину и тикарциллину. Стафилококки, чувствительные к бензилпенициллину и цефокситину, могут быть чувствительными ко всем пенициллинам. Стафилококки, резистентные к бензилпенициллину, но чувствительные к цефокситину, чувствительны к комбинациям ингибиторов β-лактамаз, изоксазолилпенициллинам (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и флуклоксациллин) и нафциллину. Следует соблюдать осторожность при применении пероральных агентов с целью достижения достаточного воздействия на место локализации возбудителей инфекции. Стафилококки, устойчивые к цефокситину, устойчивы ко всем пенициллинам. Чувствительный к ампициллину S. saprophyticus является mecA-негативным и чувствительным к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (без или с ингибитором бета-лактамазы). 3 Чувствительность к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (с или без ингибитора бета-лактамазы) можно определить на основе ампициллина. Резистентность к ампициллину редко встречается у E. faecalis (подтвердить с помощью MIC), но часто встречается у E. faecium. 4 Чувствительность Streptococcus groups А, B, C, G к пенициллинам определяется на основе чувствительности к бензилпенициллину, за исключением феноксиметилпенициллина и изоксазолилпенициллинов для Streptococcus group B. Streptococcus groups А, B, C, G не продуцируют бета-лактамазы. Добавление ингибитора бета-лактамаз не добавляет клинической пользы. 5 Для исключения механизмов резистентности следует использовать диск оксациллина 1 мкг в качестве скринингового теста на бета-лактамные антибиотики или определения чувствительности к бензилпенициллину методом MIC. Когда результат скрининга отрицательный (зона ингибирования роста с оксациллином ≥ 20 мм или MIC бензилпенициллина ≤ 0,06 мг/л), можно сообщить, что все бета-лактамные препараты, для которых доступны клинические граничные значения, включая те, что с «Примечанием», чувствительны без дальнейшего тестирования, за исключением цефаклора, о котором сообщается как «чувствительный, повышенное воздействие» (I). Streptococcus pneumoniae не производит бета-лактамазу. Добавление ингибитора бета-лактамаз не добавляет клинической пользы. Чувствительность определяется на основе ампициллина (MIC или диаметр зоны). 6 Для изолятов, чувствительных к бензилпенициллину, чувствительность можно определить на основе бензилпенициллина или ампициллина. Для изолятов, резистентных к бензилпенициллину, чувствительность определяется на основе ампициллина. Для изолятов, чувствительных к бензилпенициллину, чувствительность можно определить, исходя из чувствительности к бензилпенициллину или ампициллину. Для изолятов, устойчивых к бензилпенициллину, чувствительность можно определить на основе чувствительности к ампициллину. 7 Чувствительность можно определить на основе чувствительности к амоксициллин-клавулановой кислоте. Чувствительность Распространённость приобретённой резистентности может варьироваться в зависимости от местности и времени для выделенных видов, поэтому необходима местная информация о бактериальной резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, если местное распространение резистентности ставит под сомнение целесообразность использования лекарственного средства при некоторых инфекциях, следует обратить внимание на официальные инструкции по надлежащему использованию антибактериальных средств. Классификация соответствующих видов по чувствительности к пиперациллину/тазобактаму В ЦЕЛОМ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ВИДЫ ВИДЫ, ДЛЯ КОТОРЫХ ПРИОБРЕТЁННАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ МОЖЕТ БЫТЬ ПРОБЛЕМОЙ ИЗНАЧАЛЬНО РЕЗИСТЕНТНЫЕ МИКРООРГАНИЗМЫ Аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecalis (только ампициллин- или пенициллин-чувствительные изоляты) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные изоляты) Staphylococcus species, коагулазо-негативные (только метициллин-чувствительные изоляты) Streptococcus agalactiae (group B streptococci)* Streptococcus pyogenes (group A streptococci)* Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Анаэробные грамположительные микроорганизмы Clostridium species Eubacterium species Анаэробные грамположительные кокки** Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы Bacteroides fragilis group Fusobacterium species Porphyromonas species Prevotella species Аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae* Streptococcus viridans group* Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter species Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia species Pseudomonas aeruginosa Serratia species Аэробные грамположительные микроорганизмы Corynebacterium jeikeium Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Burkholderia cepacia Legionella species Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Другие микроорганизмы Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae * Стрептококки не продуцируют β-лактамазу; резистентность этих организмов обусловлена изменениями пенициллин-связывающих белков (ПСБ), и, следовательно, чувствительные изоляты являются чувствительными только к пиперациллину. Не сообщалось о резистентности S. pyogenes к пенициллину. ** Включая Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus и Peptostreptococcus spp. Исследование Merino (инфекции кровотока, вызванные продуцентами БЛРС) В проспективном открытом рандомизированном клиническом исследовании с параллельными группами, не имеющем меньшей эффективности, окончательные результаты (то есть на основе подтверждённой чувствительности in vitro) лечения пиперациллином/тазобактамом по сравнению с меropенемом не привели к не менее чем 30-дневной смертности у взрослых пациентов с нечувствительными к цефтриаксону инфекциями кровотока E. coli или K. pneumoniae. Всего 23 из 187 пациентов (12,3 %), которые были рандомизированы на приём пиперациллина/тазобактама, умерли через 30 дней по сравнению с 7 из 191 пациента (3,7 %), которые были рандомизированы на приём меropенема (разница рисков 8,6 % [1-сторонний 97,5 % ДИ − ∞ до 14,5 %]; P = 0,90 для не меньшей эффективности). Разница не соответствовала границе для не меньшей эффективности в 5 %. Эффекты были последовательными в анализе протокольной популяции: 18 из 170 пациентов (10,6 %) достигли первичного результата в группе пиперациллина/тазобактама по сравнению с 7 из 186 (3,8 %) в группе меropенема (разница рисков 6,8 % [односторонний 97,5 % ДИ − ∞ до 12,8 %]; Р = 0,76 для не меньшей эффективности). Клинический и микробиологический эффекты (вторичные результаты) на 4-й день наблюдались у 121 из 177 пациентов (68,4 %) в группе пиперациллина/тазобактама по сравнению с 138 из 185 (74,6 %), которые были рандомизированы на приём меropенема (разница рисков 6,2 % [95 % ДИ − от 15,5 до 3,1 %]; P = 0,19). Для вторичных результатов статистические тесты были 2-сторонними, при этом P < 0,05 считался статистически значимым. В этом исследовании был выявлен дисбаланс в показателях смертности между исследуемыми группами. Предполагалось, что смерть в группе пиперациллина/тазобактама связана с основными заболеваниями, а не с сопутствующей инфекцией.

Абсорбция

Пиковые концентрации пиперациллина и тазобактама после внутривенной инфузии в дозах 4 г/0,5 г продолжительностью более 30 минут составляют 298 мкг мкг/мл и 34 мкг мкг/мл соответственно.

Распределение

И пиперациллин, и тазобактам примерно на 30 % связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками пиперациллина и тазобактама не зависит от присутствия другого компонента препарата. Связывание с белками метаболита тазобактама незначительно. Пиперациллин/тазобактам свободно распределяются в тканях и жидкостях организма, в том числе в слизистой оболочке кишечника, желчном пузыре, легких, желчи и костях. Концентрация в тканях в целом составляет от 50 % до 100 % по сравнению с концентрацией в плазме. Как и при применении других препаратов группы пенициллинов, распределение пиперациллина и тазобактама в спинномозговой жидкости низкое при условии, что у пациентов нет воспаления оболочек мозга.

Биотрансформация

Пиперациллин метаболизируется до дезэтилового метаболита, который проявляет незначительную микробиологическую активность. Тазобактам метаболизируется до микробиологически неактивного единственного метаболита.

Выведение

Пиперациллин и тазобактам выводятся почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пиперациллин выводится быстро в неизмененном виде, 68 % введенной дозы выводится с мочой. Тазобактам и его метаболит выводятся в основном почками, при этом 80 % введенной дозы выводится в неизмененном виде, а остаток ‒ в виде единственного метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтилпиперациллин также секретируются в желчь.

После введения однократных или многократных доз пиперациллина/тазобактама здоровым добровольцам период полувыведения из плазмы крови составлял от 0,7 до 1,2 часа. Доза и продолжительность инфузии не влияли на этот показатель. Период полувыведения как пиперациллина, так и тазобактама возрастал при снижении почечного клиренса. Введение тазобактама значительно не влияло на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин уменьшает показатель выведения тазобактама.

Особые популяции пациентов

Периоды полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличиваются примерно на 25 % и 18 % соответственно у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми. Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивается при снижении клиренса креатинина. При уровне клиренса креатинина ниже 20 мл мл/мин наблюдается увеличение периода полувыведения в 2 раза для пиперациллина и в 4 раза для тазобактама по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Путем гемодиализа выводится от 30 % до 50 % пиперациллина/тазобактама, а также дополнительно 5 % тазобактама выводится в виде метаболита. В результате перитонеального диализа выводится примерно 6 % и 21 % дозы пиперациллина и тазобактама соответственно, в том числе до 18 % дозы тазобактама выводится в виде метаболита.

Педиатрическая популяция

При исследовании фармакокинетики у пациентов в возрасте от 9 месяцев до 12 лет приблизительный показатель клиренса сравнивали с таким же показателем у взрослых. Средний показатель для данной возрастной группы (среднеквадратичное отклонение) составлял 5,64 (0,34) мл/мин/кг. Приблизительный клиренс пиперациллина для пациентов в возрасте от 2 до 9 месяцев составлял 80 % от этого значения. Средний для возрастной группы объем распределения пиперациллина (среднеквадратичное отклонение) составлял 0,243 (0,011) л/кг и не зависел от возраста.

Пациенты пожилого возраста

Средний показатель периода полувыведения пиперациллина и тазобактама у пациентов пожилого возраста был дольше на 32 % и 55 % соответственно по сравнению с более молодыми пациентами. Эта разница, вероятно, вызвана возрастными изменениями клиренса креатинина.

Раса

Не наблюдалось различий в фармакокинетике пиперациллина и тазобактама у азиатских (n = 9) и европейских (n = 9) здоровых добровольцев, которым вводили разовую дозу 4 г/0,5 г.

Клинические характеристики.

Рефекс показан для лечения перечисленных ниже инфекций у взрослых и детей в возрасте от 2 лет: Взрослые и дети в возрасте от 12 лет: – тяжёлая пневмония (включая госпитальную и вентиляционную пневмонию); – осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит); – осложнённые внутрибрюшные инфекции; – осложнённые инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы). Лечение пациентов с бактериемией, сочетающейся или связанной с любой из вышеуказанных инфекций. Рефекс можно применять для лечения лихорадки у пациентов с нейтропенией, предположительно вызванной бактериальной инфекцией. Примечание: Лечение бактериемии, вызванной бета-лактамазами расширенного спектра (БЛРС), вырабатываемыми E. coli и K. pneumoniae (нечувствительными к цефтриаксону), взрослым пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Дети в возрасте от 2 до 12 лет: – осложнённые внутрибрюшные инфекции. Рефекс можно применять для лечения лихорадки у детей с нейтропенией, предположительно вызванной бактериальной инфекцией. Рекомендуется руководствоваться официальными рекомендациями по применению антибактериальных препаратов.

Гиперчувствительность к действующим веществам, любым пенициллинам или к любому из компонентов препарата. Острые тяжёлые аллергические реакции на любые другие бета-лактамные средства в анамнезе (например, цефалоспорин, монобактам или карбапенем).

Недеполяризирующие миорелаксанты Одновременное применение пиперациллина с векурониумом приводит к пролонгации нервно-мышечной блокады. Учитывая подобный механизм действия, ожидается, что нервно-мышечная блокада, вызванная любым недеполяризующим миорелаксантом, может быть пролонгирована при введении пиперациллина. Антикоагулянты При одновременном применении с гепарином, пероральными антикоагулянтами и другими препаратами, которые могут влиять на систему коагуляции крови, в том числе на функцию тромбоцитов, следует регулярно проводить контроль коагуляционных проб. Метотрексат Пиперациллин может уменьшать выведение метотрексата. У пациентов, принимающих метотрексат, необходимо контролировать его уровень в сыворотке крови для предупреждения токсического эффекта. Пробенецид Как и в случае с другими препаратами группы пенициллина, одновременное применение пробенецида и пиперациллина/тазобактама приводит к пролонгации периода полувыведения и уменьшению почечного клиренса как пиперациллина, так и тазобактама. Однако это не влияет на максимальную концентрацию в плазме крови действующих веществ. Аминогликозиды Пиперациллин отдельно или с тазобактамом существенно не изменяет фармакокинетику тобрамицина у пациентов с нормальной функцией почек или с нарушением почечной функции от легкой до средней степени. Фармакокинетика пиперациллина, тазобактама и метаболита M1 также существенно не изменялась при введении тобрамицина. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наблюдается инактивация тобрамицина и гентамицина пиперациллином. Информацию о совместном применении пиперациллина/тазобактама с аминогликозидами см. в разделах «Несовместимость» и «Способ применения и дозы». Ванкомицин Исследования выявили повышенную частоту острого повреждения почек у пациентов, одновременно получавших пиперациллин/тазобактам и ванкомицин, по сравнению с применением одного ванкомицина (см. раздел «Особенности применения»). В некоторых из этих исследований сообщалось, что взаимодействие зависит от дозы ванкомицина. Фармакокинетических взаимодействий между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином не отмечено. Влияние на лабораторные анализы Как и при применении других препаратов группы пенициллина, результатом применения Рефекса может стать ложноположительная реакция на присутствие глюкозы в моче (при определении неферментативным методом). Поэтому во время терапии Рефексом рекомендуется ферментативный метод измерения глюкозы в моче. Некоторые химические методы измерения белка в моче могут показать ложноположительные результаты. Применение лекарственного средства не влияет на результаты определения содержания белка в моче с помощью тест-полосок. Результаты прямой пробы Кумбса могут быть положительными. Сообщалось о ложноположительных результатах теста ИФА (иммуноферментный анализ) Platelia Aspergillus Био-Рад Лабораторис у пациентов, которым применяли Рефекс. Также сообщалось о перекрестных реакциях с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами в тесте Platelia Aspergillus ИФА Био-Рад Лабораторис. Положительные результаты вышеназванных анализов у пациентов, получающих Рефекс, необходимо подтверждать другими диагностическими методами.

Выбирая данный лекарственный препарат для лечения конкретного пациента, следует учитывать целесообразность использования полусинтетического пенициллина широкого спектра действия на основе таких факторов, как тяжесть инфекции и распространённость резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам. Перед началом терапии Рефексом следует тщательно собрать анамнез относительно реакций гиперчувствительности к пенициллинам, другим бета-лактамным средствам (например, цефалоспоринам, монобактамам или карбапенемам), а также к другим аллергенам. Сообщалось о серьёзных и иногда летальных последствиях реакций гиперчувствительности (анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок) у пациентов, получавших терапию пенициллинами, в том числе пиперациллином/тазобактамом. Эти реакции с большей вероятностью развиваются у лиц с чувствительностью к нескольким аллергенам в анамнезе. Серьёзные реакции гиперчувствительности требуют отмены антибиотика и могут потребовать введения адреналина и проведения других неотложных мероприятий. Рефекс может вызывать тяжёлые побочные реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сыпь с эозинофилией и системными симптомами и острый генерализованный экзантематозный пустулёз (см. раздел «Побочные реакции»). При появлении у пациента высыпаний на коже следует тщательно отслеживать его состояние и прекратить применение Рефекса в случае прогрессирования кожных поражений. Сообщалось о случаях гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ) у пациентов, получавших пиперациллин/тазобактам, чаще после лечения, продолжавшегося более 10 дней. ГЛГ – жизнеугрожающий синдром, в основе которого лежит патологическая активация иммунной системы, характеризующийся клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, цитопения и гемофагоцитоз). Пациентов, у которых развиваются ранние проявления патологической активации иммунной системы, следует незамедлительно обследовать. Если установлен диагноз ГЛГ, лечение пиперациллином/тазобактамом следует прекратить. Антибиотик-ассоциированный псевдомембранозный колит может проявляться тяжёлой стойкой диареей, которая может быть опасной для жизни. Симптомы псевдомембранозного колита могут возникать во время или после проведения антибактериального лечения. В таких случаях применение Рефекса следует прекратить. Терапия Рефексом может привести к появлению резистентных микроорганизмов, которые могут вызвать развитие суперинфекций. У некоторых пациентов, получавших бета-лактамные антибиотики, наблюдались симптомы кровотечения. Иногда подобные реакции были связаны с нарушениями коагуляции, а именно: времени свёртывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени, и чаще наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью. В случае выявления симптомов кровотечения введение антибиотиков следует прекратить и начать соответствующее лечение. Могут развиться лейкопения и нейтропения, особенно во время пролонгированной терапии; поэтому следует проводить периодический мониторинг показателей крови. Как и при лечении другими препаратами группы пенициллинов, при приёме больших доз, особенно пациентами с нарушенной функцией почек, могут развиться неврологические осложнения в виде судорог (см. раздел «Побочные реакции»). Рефекс 2г/0,25 г Лекарственный препарат содержит 108 мг (4,7 ммоль) натрия на флакон. Рефекс 4г/0,5 г Лекарственный препарат содержит 216 мг (9,4 ммоль) натрия на флакон. Это следует учитывать пациентам, находящимся на контролируемой натриевой диете. У пациентов с низким уровнем калия в организме или у тех, кто одновременно принимает калийуменьшающие препараты, может развиться гипокалиемия; таким пациентам рекомендуется периодически контролировать электролитный баланс. Нарушения функции почек С учётом потенциальной нефротоксичности (см. раздел «Побочные реакции») пиперациллин/тазобактам следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек и пациентам на гемодиализе. Внутривенные дозы и интервалы введения следует корректировать в зависимости от степени нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). В ходе дополнительного анализа с использованием данных, собранных в масштабном многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании, в котором оценивали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) после введения распространённых антибиотиков пациентам в критическом состоянии, применение пиперациллина/тазобактама связывали с более низкой частотой обратимого улучшения показателей СКФ по сравнению с другими антибиотиками. По результатам этого дополнительного анализа было установлено, что пиперацилин/тазобактам является причиной задержки нормализации функции почек у таких пациентов. Совместное применение пиперациллина/тазобактама и ванкомицина может быть связано с увеличением частоты острого поражения почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Данные о применении Рефекса беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали токсичность, но не было доказательств тератогенности при дозах, токсичных для матери. Пиперациллин и тазобактам проникают через плаценту. Пиперациллин/тазобактам можно применять во время беременности только при наличии четких медицинских показаний, а именно: только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для беременной женщины и плода.

Период грудного вскармливания

Пиперациллин в незначительных концентрациях проникает в грудное молоко; концентрация тазобактама в грудном молоке не исследовалась. Поэтому лекарственное средство можно применять в период грудного вскармливания только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и ребенка.

Фертильность

Исследования фертильности у крыс не показали влияния на фертильность и спаривание после внутрибрюшинного введения тазобактама или комбинации пиперациллин/тазобактам.

Исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось.

Дозировка и частота приёма Рефекса зависят от течения и локализации инфекции, а также от предполагаемых возбудителей. Взрослые и дети старше 12 лет. Инфекции Обычная доза составляет 4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама каждые 8 часов. При нозокомиальной пневмонии и бактериальных инфекциях у пациентов с нейтропенией рекомендуемая доза составляет 4 г пиперациллина/0,5 г тазобактама каждые 6 часов. Такой режим также можно применять для лечения пациентов с другими указанными инфекциями, особенно при тяжёлых формах. В таблице 1 указана рекомендуемая частота введения для взрослых пациентов и детей. Таблица 1 Частота введения Рефекс 4 г/0,5 г Каждые 6 часов Тяжёлая пневмония Нейтропения у взрослых (сопровождающаяся лихорадкой), которая предположительно связана с бактериальной инфекцией Каждые 8 часов Осложнённые инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит) Осложнённые внутрибрюшные инфекции Инфекции кожи и мягких тканей (в том числе инфекции диабетической стопы) Пациенты с почечной недостаточностью Внутривенную дозу нужно корректировать в зависимости от степени нарушения функции почек следующим образом (следует тщательно контролировать состояние каждого пациента на предмет признаков медикаментозной токсичности; доза и частота приёма лекарственного средства должны быть скорректированы соответствующим образом). Таблица 2 Клиренс креатинина (мл/мин) Рефекс (рекомендуемая доза) ˃ 40 Коррекция дозы не требуется 20–40 Максимальная доза: 4 г/0,5 г каждые 8 часов < 20 Максимальная доза: 4 г/0,5 г каждые 12 часов Пациентам, находящимся на гемодиализе, необходимо вводить одну дополнительную дозу 2 г пиперациллина/0,25 г тазобактама после каждого сеанса диализа, поскольку гемодиализ выводит 30 – 50 % пиперациллина за 4 часы. Пациенты с печёночной недостаточностью Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты пожилого возраста Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина выше 40 мл/мин коррекция дозы не требуется. Дети от 2 до 12 лет Инфекции В следующей таблице приведены частота приёма и рекомендуемые дозы на 1 кг массы тела для детей от 2 до 12 лет по показаниям или клиническим состояниям. Таблица 3 Доза на 1 кг массы тела и частота приёма Показание/клиническое состояние 80 мг пиперациллина/10 мг тазобактама на 1 кг массы тела каждые 6 часов Нейтропения с лихорадкой у детей, развитие которой предположительно связано с бактериальными инфекциями* 100 мг пиперациллина/12,5 мг тазобактама на 1 кг массы тела каждые 8 часов Осложнённые внутрибрюшные инфекции* * Не превышать максимальную дозу 4 г/0,5 г при продолжительности инфузии 30 минут. Пациенты с почечной недостаточностью Внутривенную дозу нужно корректировать в зависимости от степени нарушения функции почек следующим образом (следует тщательно контролировать состояние каждого пациента на предмет признаков медикаментозной токсичности; доза и частота приёма лекарственного средства должны быть скорректированы соответствующим образом): Таблица 4 Клиренс креатинина (мл/мин) Рефекс (рекомендуемая доза) > 50 Коррекция дозы не требуется ≤ 50 70 мг пиперациллина/8,75 мг тазобактама/кг каждые 8 часов Детям, находящимся на гемодиализе, необходимо вводить одну дополнительную дозу 40 мг пиперациллина/5 мг тазобактама/кг после каждого сеанса диализа. Дети до 2 лет Безопасность и эффективность Рефекса детям в возрасте 0–2 лет не установлены. Продолжительность лечения Обычная продолжительность лечения для большинства показаний составляет 5–14 дней. Однако продолжительность лечения должна зависеть от тяжести инфекции, возбудителя и клинического и бактериологического прогресса пациента. Способ введения Рефекс 4 г/0,5 г вводить путём внутривенной инфузии (в течение более 30 минут). Инструкция по приготовлению раствора Приготовление раствора для внутривенного применения необходимо проводить в асептических условиях. Перед применением приготовленный раствор следует проверить визуально на отсутствие механических включений и признаков изменения цвета. Следует использовать только прозрачный и свободный от механических включений раствор. Внутривенное применение Содержимое флакона необходимо развести растворителем в количестве, указанном в таблице ниже. Встряхивать флакон до полного растворения порошка. При постоянном встряхивании восстановление раствора происходит в течение 5–10 минут. Таблица 5 Содержимое флакона Объём растворителя*, который следует добавить во флакон 2 г/0,25 г (2 г пиперациллина и 0,25 г тазобактама) 10 мл 4 г/0,5 г (4 г пиперациллина и 0,5 г тазобактама) 20 мл * Совместимые растворители для восстановления: – 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида для инъекций; – стерильная вода для инъекций (1); – 5 % раствор глюкозы. (1) Максимальный рекомендуемый объём стерильной воды для инъекций на одну дозировку 50 мл. Восстановленные растворы должны быть извлечены из флакона при помощи шприца. Если восстановление раствора проведено в соответствии с рекомендациями, извлечение содержимого флакона при помощи шприца обеспечит доступность заявленного количества пиперациллина/тазобактама. Восстановленные растворы могут быть дополнительно разведены до необходимого объёма (от 50 мл до 150 мл) одним из следующих совместимых растворителей: – 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида для инъекций; – 5 % раствор глюкозы; – декстран 6 % в 0,9 % (9 мг/мл) натрия хлорида; – раствор Рингера лактат; – раствор Хартмана; – Рингера-ацетат; – Рингера ацетат/малат. Одновременное применение с аминогликозидами Вследствие инактивации in vitro аминогликозидов бета-лактамными антибиотиками Рефекс и аминогликозиды рекомендуются для раздельного введения. Если показана сопутствующая терапия аминогликозидами, Рефекс и аминогликозиды следует восстанавливать, разводить и вводить раздельно. Для введения необходимо использовать только Y-образный катетер. При одновременном применении с помощью Y-образного катетера соблюдать следующие требования. Таблица 6 Аминогликозид Доза Рефекса Объём растворителя (мл) Диапазон концентрации аминогликозида* (мг/мл) Совместимые растворители Амикацин 2 г/0,25 г 4 г/0,5 г 50, 100, 150 1,75–7,5 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы Гентамицин 2 г/0,25 г 4 г/0,5 г 50, 100, 150 0,7–3,32 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы * Доза аминогликозида зависит от массы тела, характера инфекции (серьёзная или угрожающая жизни) и функции почек (клиренс креатинина). Совместимость Рефекса с другими аминогликозидами не установлена. Только концентрации и растворители для амикацина и гентамицина с дозой Рефекса, приведёнными в таблице выше, были установлены как совместимые для совместного применения через Y-образный катетер. Одновременное совместимое введение через Y-образный катетер любым иным способом, чем указано выше, может привести к инактивации аминогликозида Рефексом. См. раздел «Несовместимость» относительно несовместимости. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Только для однократного использования. Неиспользованный раствор необходимо уничтожить.

Препарат применять детям в возрасте от 2 лет.

Симптомы

В постмаркетинговый период сообщалось о передозировке пиперациллина/тазобактама. Большинство таких случаев, включая тошноту, рвоту и диарею, наблюдались при введении обычных рекомендованных доз. У пациентов может наблюдаться нервно-мышечное возбуждение или судороги при превышении рекомендованных доз для внутривенного введения (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение

В случае передозировки дальнейшее введение пиперациллина/тазобактама необходимо прекратить. Специфический антидот неизвестен. Лечение поддерживающее и симптоматическое, в зависимости от состояния пациента. Чрезмерную концентрацию пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови можно снизить с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Чаще всего сообщалось о такой побочной реакции, как диарея (наблюдается у 1 из 10 пациентов). Среди наиболее серьезных побочных реакций — псевдомембранозный колит и токсический эпидермальный некролиз, которые наблюдались от 1 до 10 пациентов с 10000. Частота возникновения панцитопении, анафилактического шока и синдрома Стивенса–Джонсона не может быть оценена на основе имеющихся на данный момент данных. В таблице ниже перечислены побочные реакции, классифицированные по классам систем органов в преимущественно применяемых терминах MedDRA. В каждой группе нежелательные эффекты представлены по частоте их возникновения в порядке убывания тяжести. Система органов Очень часто (≥ 1/10) Часто (≥ 1/100 до < 1/10) Нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100) Редко (≥ 1/10000 до < 1/1000) Частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных) Инфекции и инвазии кандидозная инфекция* псевдомембранозный колит Со стороны системы крови и лимфатической системы тромбоцитопения, анемия* лейкопения агранулоцитоз панцитопения*, нейтропения, гемолитическая анемия*, тромбоцитоз*, эозинофилия* Со стороны иммунной системы анафилактоидный шок*, анафилактический шок*, анафилактоидная реакция*, анафилактическая реакция*, гиперчувствительность* Со стороны метаболизма и питания гипокалиемия Со стороны психики бессонница Со стороны нервной системы головная боль судороги* Со стороны сосудов гипотензия, флебит, тромбофлебит, приливы Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения носовое кровотечение эозинофильная пневмония Со стороны желудочно-кишечного тракта диарея боль в животе, рвота, запор, тошнота, диспепсия стоматит Гепатобилиарные нарушения гепатит*, желтуха Со стороны кожи и подкожной клетчатки сыпь, зуд мультиформная эритема*, крапивница, макулопапулезная сыпь* токсический эпидермальный некролиз* синдром Стивенса–Джонсона*, эксфолиативный дерматит, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)*, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP)*, буллезный дерматит, пурпура Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани артралгия, миалгия Со стороны почек и мочевыделительной системы почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит* Общие расстройства и реакции в месте введения лихорадка, местные реакции озноб Лабораторные исследования повышение уровней аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, снижение общего содержания белка и альбумина в крови, положительная прямая проба Кумбса, повышение уровней креатинина, щелочной фосфатазы, мочевины в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня билирубина в крови, удлинение протромбинового времени, удлинение времени кровотечения, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы* * Побочные реакции, выявленные в постмаркетинговый период. Описание отдельных побочных реакций Терапия пиперациллином была связана с увеличением числа случаев лихорадки и сыпи у пациентов с муковисцидозом. Эффекты бета-лактамных антибиотиков Бета-лактамные антибиотики, включая пиперациллин/тазобактам, могут привести к проявлениям энцефалопатии и судорог (см. раздел «Особенности применения»). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Срок хранения свежеприготовленного раствора составляет 24 часа при хранении при температуре не выше 25 °С и 48 часов при хранении в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °С). Несовместимость. Нельзя смешивать лекарственный препарат Рефекс с другими лекарственными препаратами в одном шприце или инфузионном флаконе, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы». Если Рефекс необходимо применять одновременно с другим антибиотиком (например, с аминогликозидами), лекарственные препараты следует вводить раздельно. Смешивание бета-лактамных антибиотиков с аминогликозидами in vitro может привести к существенной инактивации аминогликозида. Рефекс не следует смешивать с другими веществами в шприце или флаконе для инфузий, так как совместимость не установлена. Ввиду химической нестабильности Рефекс не следует применять в растворах, содержащих только бикарбонат натрия. Рефекс не следует добавлять к препаратам крови или гидролизату альбумина.

Порошок во флаконах. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Лаборатория Рейг Хофре, С.А. Местонахождение производителя. С/Харама 111 Полигоно Индастриаль, Толедо 45007, Испания. Заявитель. ООО «Юрия-Фарм». Местонахождение заявителя. Украина, 03680, г. Киев, ул. Н. Амосова, 10.