Редистатин 10 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РЕДИСТАТИН (REDISTATIN)

действующее вещество: розувастатин; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит розувастатина кальция в эквиваленте розувастатина 10 мг или 20 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; кроспovidон; меглюмин; магния стеарат; Opadry II Pink 32 К540017 (титана диоксид (Е 171), красный очаровательный АС (Е 129), индигокармин (Е 132), желтый закат FCF (Е 110)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 10 мг: двояковыпуклые таблетки от светло-розового до розового цвета, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, с нанесением «10» с одной стороны и «символом логотипа компании» с другой стороны; таблетки по 20 мг: двояковыпуклые таблетки от светло-розового до розового цвета, круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, с нанесением «20» с одной стороны и «символом логотипа компании» с другой стороны.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A07.

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, который ограничивает скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Первичным местом действия розувастатина является печень — целевой орган для снижения уровня холестерина. Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к подавлению синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП. Розувастатин снижает повышенное количество холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов и увеличивает количество холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также уменьшает количество аполипопротеина В (АпоВ), холестерина не-липопротеинов высокой плотности (ХС-не-ЛПВП), ХС-ЛПОНП, триглицерид липопротеинов очень низкой плотности (ТГ-ЛПОНП) и повышает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I) (таблица 1). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНП / холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), общего холестерина и ХС-ЛПВП, холестерин не-липопротеинов низкой плотности (ХС-не-ЛПНП) / ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.

Таблица 1 Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (скорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем) Доза N ХС-ЛПНП Общий ХС ХС-ЛПВП ТГ ХС-не-ЛПВП АпоВ АпоA-I Плацебо 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала терапии, а через 2 недели лечения эффект достигает 90 % от максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и после этого постоянно сохраняется.

Всасывание После приёма внутрь максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 часов. Абсолютная биодоступность составляет около 20 %. Распределение Розувастатин накапливается в печени, которая является местом первичного синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объём распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Метаболизм Розувастатин подвергается ограниченному биологическому превращению (около 10 %). Исследования метаболического превращения in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют о том, что розувастатин является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изофрментом, участвующим в метаболическом превращении розувастатина, является фермент CYP2C9, тогда как изоферменты 2C19, 3A4 и 2D6 вовлечены в процесс в меньшей степени. Главными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновый метаболиты. Метаболит N-десметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считаются клинически неактивными. Розувастатин обеспечивает ингибирование более чем на 90 % циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы. Выведение Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизменённом виде с калом (в виде абсорбированного и неабсорбированного действующего вещества), остальное выводится с мочой. Примерно 5 % выводится в неизменённой форме с мочой. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 часов. Продолжительность периода полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Геометрическое среднее значение клиренса плазмы крови составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс поступления розувастатина в печень вовлечён мембранный транспортёр ОАТР-С. Этот транспортёр играет важную роль в печёночной элиминации розувастатина. Линейность Показатели системного воздействия розувастатина увеличиваются пропорционально дозе. При многократном ежедневном приёме препарата изменений фармакокинетических показателей не происходит. Особые популяции пациентов Возраст и пол Клинически значимого влияния возраста и пола пациентов на фармакокинетические показатели розувастатина у взрослых не выявлено. Экспозиция розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была сходной или ниже, чем у взрослых пациентов с дислипидемией (см. раздел «Дети»). Раса Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медианные значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимой разницы между пациентами европеоидной расы и темнокожими пациентами. Почечная недостаточность Данные исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести свидетельствуют о том, что заболевание почек от низкой до умеренной степени тяжести не влияет на показатели концентрации розувастатина и его метаболита, N-десметила, в плазме крови. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (КлКр < 30 мл мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в состоянии динамического равновесия в плазме крови пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50 % превышает этот показатель у здоровых добровольцев. Печёночная недостаточность Данные исследования с участием пациентов с печёночной недостаточностью различной степени тяжести свидетельствуют об отсутствии увеличения показателей воздействия розувастатина у пациентов, степень тяжести заболевания которых оценивается не выше 7 баллов по шкале Чайлда-Пью. Однако у двух пациентов с печёночной недостаточностью в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью отмечено увеличение показателей воздействия розувастатина как минимум вдвое по сравнению с пациентами, степень заболевания которых ниже. Опыт применения препарата в терапии пациентов с печёночной недостаточностью в 9 баллов и выше по шкале Чайлда-Пью отсутствует. Генетический полиморфизм Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, происходит с участием транспортных белков OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства. Дети Два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (всего 214 пациентов) показали, что экспозиция лекарственного средства у детей ниже или сходна с экспозицией у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предсказуемой в соответствии с дозой и продолжительностью приёма в течение более чем 2 лет наблюдений. Клинические характеристики.

Лечение гиперхолестеринемии. Взрослым и детям в возрасте от 6 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например, физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным. Взрослым и детям в возрасте от 6 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение является неуместным. Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.

Редистатин противопоказан: - пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства; - пациентам с активным заболеванием печени, в том числе со стойкими повышениями сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любыми повышениями трансаминаз в сыворотке крови, которые в 3 раз превышают верхнюю границу нормы (ВГН); - пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); - пациентам с миопатией; - пациентам, которые одновременно получали комбинацию софосбувир / велпатасвир / воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - пациентам, которые одновременно получают циклоспорин; - в период беременности или грудного вскармливания, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие средства контрацепции. Доза 40 мг противопоказана пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К факторам такого риска относятся: - умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин); - гипотиреоз; - наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; - наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами; - злоупотребление алкоголем; - ситуации, которые могут привести к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови; - принадлежность пациента к монголоидной расе; - сопутствующее применение фибратов. (См. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печёночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препарата Редистатин с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC (площадь под кривой) розувастатина были в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). Лекарственный препарат противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом не изменялась.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, при одновременном приёме ингибиторов протеазы возможно значительное повышение показателей воздействия розувастатина (см. таблицу 2). По данным фармакокинетического исследования, при одновременном приёме розувастатина в дозе 10 мг и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира / 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев наблюдалось повышение показателя AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы лекарственного средства Редистатин, исходя из ожидаемого повышения экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу 2).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие препараты. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению значений показателей C max и AUC розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»). Согласно данным исследований специфического взаимодействия с лекарственными препаратами, значимого фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако фармакодинамическое взаимодействие не исключено. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в дозе, применяемой для снижения содержания липидов (≥ 1 г/сутки), повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, потому что эти препараты сами могут вызвать миопатию при раздельном применении. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать приём препарата с дозы 5 * мг.

Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом, которое может привести к развитию нежелательных явлений.

Антациды. Одновременный приём розувастатина и суспензии антацидов, содержащих гидроксид алюминия и магния, приводил к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект был менее выраженным при применении антацидных средств через 2 часа после приёма розувастатина. Клиническое значение этого взаимодействия не изучалось.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводило к снижению значения AUC розувастатина на 20 %, а C max — на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Тикагрелор. Тикагрелор может вызвать почечную недостаточность и влиять на выведение розувастатина почками, повышая риск накопления розувастатина. В некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу. При одновременном применении тикагрелора и розувастатина рекомендуется контролировать функцию почек и КФК.

Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не оказывает ни ингибирующего, ни стимулирующего влияния на изоферменты системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является плохим субстратом для этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором ферментов CYP2А6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2). При необходимости применения лекарственного средства Редистатин с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу препарата Редистатин необходимо скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастёт примерно в 2 или более раз, применение Редистатина следует начинать с дозы 5 * мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу препарата Редистатин следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приёме дозы 40 мг/сутки без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза Редистатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир / атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза). Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы лекарственного средства Редистатин до более 20 мг.

*Применять лекарственное средство в соответствующей дозировке.

Таблица 2 Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания величины) по данным опубликованных результатов клинических исследований

Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более, чем в 2 раза Режим дозирования сопутствующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина* Софосбувир / велпатасвир / воксилапревир (400 мг - 100 мг - 100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 7,4 раза Циклоспорин от 75 мг 2 раз в сутки до 200 мг 2 раз в сутки в течение 6 месяцев | 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней | ↑ в 7,1 раза Даролутамид 600 мг два раза в сутки, 5 дней | 5 мг, однократная доза | ↑ в 5, 2 раза Регорафениб 160 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней | 5 мг, однократный приём | ↑ в 3,8 раза Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 3,1 раза Велпатасвир 100 мг 1 раз в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2,7 раза Омбитасвир 25 мг / паритапревир 150 мг / ритонавир 100 мг 1 раз в сутки / дасабувир 400 мг 2 раза в сутки | 14 дней | 5 мг, однократный приём | ↑ в 2,6 раза Терифлуномид | Данные отсутствуют | ↑ в 2, 5 раза Глазопревир 200 мг / элбасвир 50 мг | 1 раз в сутки в течение 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2,3 раза Глекапревир 400 мг / пибрентасвир 120 мг | 1 раз в сутки в течение 7 дней | 5 мг | 1 раз в сутки в течение 7 дней | ↑ в 2,2 раза Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг | 2 раза в сутки в течение 17 дней | 20 мг | 1 р./сут., в течение 7 дней | ↑ в 2,1 раза Капматиниб 400 мг два раза в сутки | 10 мг, однократная доза | ↑ в 2,1 раза Клопидогрель 300 мг, а затем 75 мг через 24 часа | 20 мг, однократная доза | ↑ в 2 раза Фостаматиниб 100 мг два раза в сутки | 20 мг, однократная доза | ↑ в 2, 0 раза Февуксостат 120 мг один раз в сутки | 1 0 мг, однократная доза | ↑ в 1,9 раза Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↑ в 1,9 раза

Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина* Элтромбопаг 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1,6 раза Дарунавир 600 мг / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней | 10 мг 1 р./сут., в течение 7 дней | ↑ в 1,5 раза Типранавир 500 мг / ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 11 дней | 10 мг, однократная доза | ↑ в 1,4 раза Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки | Данные отсутствуют | ↑ в 1,4 раза Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней | 10 мг, однократная доза ** | ↑ в 1,4 раза Эзетимиб 10 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней | 10 мг 1 р./сут., в течение 14 дней ** | ↑ в 1,2 раза

Снижение AUC розувастатина Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства | Режим дозирования розувастатина | Изменение AUC розувастатина* Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней | 80 мг, однократная доза | ↓ на 20 % Байкалин 50 мг 3 раза в сутки в течение 14 дней | 20 мг, однократная доза | ↓ на 47 %

* Данные, представленные в виде x-кратного изменения, отражают простое соотношение между показателями при применении розувастатина одновременно с другими лекарственными средствами и при монотерапии розувастатином. Данные, представленные в виде изменения в %, отражают разницу в % по сравнению с показателем, наблюдаемым при монотерапии розувастатином. Увеличение обозначается знаком «↑», уменьшение — знаком «↓».

** Было проведено несколько исследований по изучению взаимодействия при различных дозах розувастатина; в таблице показано наиболее значимое соотношение.

Лекарственные средства / комбинации, которые не оказывали клинически значимого влияния на соотношение AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг 7 дней; фенофибрат 67 мг 7 дней 3 раза в сутки; флуконазол 200 мг 11 дней 1 раз в сутки; фосампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг 7 дней 2 раза в сутки; рифампицин 450 мг 7 дней 1 раз в сутки; силимарин 140 мг 5 дней 3 раза в сутки.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения лекарственного средства Редистатин или при повышении его дозы у пациентов, одновременно получающих антагонисты витамина К (например варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного отношения (МНО). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению показателя МНО. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг показателей МНО.

Пероральные контрацептивы / гормональная заместительная терапия (ГЗТ). Одновременный приём розувастатина и пероральных контрацептивов приводил к повышению значения AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение концентрации в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные о приёме розувастатина на фоне гормональной заместительной терапии (ГЗТ) отсутствуют, поэтому аналогичное влияние не исключено. Однако такая комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства

Дигоксин. Согласно данным исследований специфического взаимодействия с лекарственными препаратами, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота. Исследования по изучению лекарственного взаимодействия между розувастатином и фузидовой кислотой не проводились. Риск развития миопатии, в том числе с рабдомиолизом, может быть повышен вследствие сопутствующего применения системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (то есть является ли оно фармакодинамическим, фармакокинетическим или реализуется обоими этими путями) пока не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальными исходами) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системная терапия фузидовой кислотой необходима, следует прекратить применение розувастатина на весь период лечения фузидовой кислотой.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Вляние на почки Протеинурия преимущественно канальцевого происхождения, определенная по результатам анализа тест-полосками, наблюдалась при применении розувастатина в высоких дозах, в частности 40 мг, хотя в большинстве случаев нарушения носили временный или перемежающийся характер. Протеинурия не была предвестником острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек. Влияние на скелетную мускулатуру Нарушения со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия и, редко, рабдомиолиз, наблюдались на фоне приема пациентами розувастатина в любых дозах, чаще всего при приеме в дозах > 20 мг. Очень редко сообщали о случаях рабдомиолиза при комбинированном применении эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Не исключено фармакодинамическое взаимодействие (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг. Определение уровня креатинкиназы Определение уровня креатинкиназы (КК) не следует проводить после энергичной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин повышения уровня КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. В случае значительного повышения уровня КК до начала терапии (> 5 раз выше ВГН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает ВГН, лечение начинать не следует. До начала терапии Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, с осторожностью следует применять при терапии пациентов, склонных к миопатии / рабдомиолизу. Факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза являются: - нарушение функции почек; - гипотиреоз; - наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц; - наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; - злоупотребление алкоголем; - возраст > 70 лет; - ситуации, в которых возможно повышение концентрации препарата в плазме крови (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»); - одновременное применение фибратов. Назначая препарат таким пациентам, следует тщательно взвесить соотношение риска, обусловленного терапией, и возможной пользы; рекомендован постоянный клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше ВГН), лечение начинать не следует. В период терапии Пациентам необходимо немедленно сообщать врачу о появлении необъяснимой боли в мышцах, мышечной слабости или судорог, особенно если такие явления сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В таких случаях необходима проверка уровня концентрации КК. Терапию следует отменить при значительном повышении уровня концентрации КК (> 5 × ВГН) или при высокой степени тяжести симптомов со стороны мышц, являющихся причиной дискомфорта (даже при уровне концентрации КК ≤ 5 х ВГН). После устранения симптомов и возврата уровня КК к границам нормы можно рассмотреть возможность возобновления терапии розувастатином или альтернативными ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе и при условии надлежащего мониторинга состояния пациента. Постоянный мониторинг уровня КК при отсутствии симптомов не требуется. Очень редко сообщали о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которое сохраняется даже после прекращения применения статинов. Сообщалось, что в некоторых случаях статины вызывают или обостряют ранее существовавшую миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов применение лекарственного средства Редистатин следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при первом или повторном применении того же или другого статина. В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших Редистатин и сопутствующие препараты. Отмечено повышение частоты случаев миозитов и миопатии среди пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, препаратами никотиновой кислоты, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, одновременное применение розувастатина и гемфиброзила не рекомендуется. Целесообразность одновременного приема розувастатина и фибратов или ниацина следует всесторонне взвешивать с учетом потенциального риска, связанного с применением таких комбинаций. Доза 40 мг при одновременном приеме фибратов противопоказана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Розувастатин не следует одновременно применять с препаратами фузидовой кислоты для системного применения или в течение 7 дней после прекращения терапии фузидовой кислотой. У пациентов, для которых применение фузидовой кислоты является абсолютно необходимым, необходимо отменить статин на весь период лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальными исходами) у пациентов, получавших фузидовую кислоту одновременно со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таких пациентов следует предупредить о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появятся такие симптомы, как мышечная слабость, мышечная боль или болезненность мышц при прикосновении. Терапию статинами нельзя возобновлять раньше чем через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных обстоятельствах, когда необходимо длительное системное лечение фузидовой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, допускается рассмотреть целесообразность сопутствующего применения розувастатина и фузидовой кислоты, но только в индивидуальном порядке и при условии тщательного медицинского наблюдения за пациентом. Розувастатин не следует применять при развитии острого состояния, характерного для миопатии, или при развитии почечной недостаточности, обусловленной рабдомиолизом (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, проведении большого хирургического вмешательства, травмах, нарушениях обмена веществ, эндокринных нарушениях, нарушениях электролитного баланса тяжелой степени тяжести или при неконтролируемой эпилепсии). Тяжелые кожные побочные реакции При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. При назначении пациентам следует сообщить о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этой реакции, следует немедленно прекратить применение розувастатина и рассмотреть альтернативное лечение. Если у пациента возникла такая серьезная реакция как ССД или DRESS во время применения розувастатина, нельзя возобновлять лечение пациента этим препаратом. Нарушения со стороны печени Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Редистатин следует применять с осторожностью при терапии пациентов, которые злоупотребляют алкоголем и/или в анамнезе которых есть заболевания печени. Рекомендовано проводить анализы для определения функций печени до начала, а также через 3 месяцев после начала терапии. Дальнейший прием розувастатина следует отменить или уменьшить дозу препарата в случаях, когда уровень сывороточных трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Частота случаев серьезных нарушений со стороны печени (проявлениями которых преимущественно является повышение уровня печеночных трансаминаз) в пострегистрационный период была больше при применении дозы 40 мг. При наличии у пациента вторичной гиперхолестеринемии вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала терапии розувастатином следует провести лечение основного заболевания. Раса В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Ингибиторы протеазы Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, применявших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Редистатин у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Редистатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата вместе с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Редистатина не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Непереносимость лактозы Препарат Редистатин содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не следует назначать этот лекарственный препарат. Интерстициальное заболевание легких Есть сообщения об отдельных случаях развития интерстициального заболевания легких на фоне приема некоторых препаратов из группы статинов, особенно при проведении длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Признаками заболевания могут быть одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапию с применением статинов следует отменить. Сахарный диабет Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, перевешивает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м 2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными инструкциями. Зарегистрированная в исследовании JUPITER общая частота сахарного диабета составила 2,8 % в группе приема розувастатина и 2,3 % — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л. Дети Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и формирования вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей в возрасте от 6 до 17 лет на фоне приема розувастатина ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание выявлено не было. В клиническом исследовании у детей, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»). Аллергические реакции Таблетки Редистатин по 10 мг и 20 мг содержат в своем составе краситель желтый закат FCF, который может вызывать аллергические реакции.

Применение розувастатина в период беременности или кормления грудью противопоказано. Женщинам репродуктивного возраста следует применять надёжные противозачаточные средства. Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы в период беременности превышает пользу от терапии. Данные исследований на животных относительно токсического влияния на репродуктивную функцию ограничены. В случае наступления беременности в период применения препарата дальнейшую терапию следует отменить немедленно. Розувастатин проникает в молоко крыс. Данных о проникновении лекарственного средства в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Исследования влияния препарата Редистатин на способность управлять автотранспортными средствами или другими механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства лекарственного средства, маловероятно, что Редистатин будет оказывать влияние на такую способность. При управлении автотранспортными средствами или пользовании другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться и во время терапии. Дозу следует подбирать индивидуально, с учетом цели терапии и ответа на нее, придерживаясь действующих рекомендаций. Редистатин можно принимать в любое время суток, независимо от приема пищи. Лечение гиперхолестеринемии Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг* или 10 мг перорально один раз в сутки для пациентов, которые ранее не получали препаратов группы статинов, и пациентов, которые ранее получали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. Коррекция дозы с ее повышением при необходимости осуществляется через 4 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Из-за повышенной частоты случаев побочных реакций при приеме препарата в разовой дозе 40 мг по сравнению с более низкими дозами (см. раздел «Побочные реакции») повышение разовой дозы до 40 мг рекомендуется исключительно при лечении пациентов с гиперхолестеринемией высокой степени тяжести, при высоком риске явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе у больных с семейной гиперхолестеринемией), когда прием препарата в дозе 20 мг в сутки не обеспечивает желаемого результата при условии проведения регулярного врачебного наблюдения (см. раздел «Особенности применения»). Прием препарата в разовой дозе 40 мг рекомендуется осуществлять под наблюдением специалиста. Профилактика нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы В ходе исследования влияния препарата на снижение риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг в сутки. Применение в терапии лиц пожилого возраста Для пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг* (см. раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Пациенты с почечной недостаточностью Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг*. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести. Применение розувастатина в терапии пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Пациенты с печеночной недостаточностью Повышения показателей системного воздействия розувастатина при приеме пациентами с печеночной недостаточностью степени 7 по шкале Чайлда-Пью или ниже не наблюдалось. Однако при приеме пациентами с печеночной недостаточностью степени 8 и 9 по шкале Чайлда-Пью наблюдалось повышение показателей системного воздействия розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). При терапии таких пациентов следует также регулярно проверять функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыта применения препарата в терапии пациентов с печеночной недостаточностью выше степени 9 по шкале Чайлда-Пью нет. Применение розувастатина в терапии пациентов с активным заболеванием печени противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Расовая принадлежность У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг*. Доза 40 мг таким пациентам противопоказана. Генетический полиморфизм Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу лекарственного средства. Пациенты с предрасположенностью к развитию миопатии Рекомендуемая начальная доза для пациентов с факторами риска развития миопатии составляет 5 мг* (см. раздел «Особенности применения»). Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме препарата Редистатин вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатина в плазме крови посредством взаимодействия с этими транспортными белками (например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с препаратом Редистатин избежать невозможно, нужно взвесить все преимущества и риски сопутствующего лечения и соответствующим образом скорректировать дозу лекарственного средства Редистатин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). * Применять лекарственное средство в соответствующей дозировке.

Специфического лечения передозировки нет. При передозировке пациенту следует оказать симптоматическое лечение, если возникла необходимость проведения поддерживающей терапии. Необходимо контролировать функцию печени и уровень КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции, наблюдаемые при применении препарата, как правило, слабые и транзиторные. Менее 4 % пациентов, принимавших розувастатин в контролируемых клинических исследованиях, прекратили лечение из-за развития побочных реакций. В приведенной ниже таблице 3 представлен профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта пострегистрационного применения. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам (СОК). Побочные реакции приведены далее в соответствии с частотой возникновения: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 3 Побочные реакции по данным клинических исследований и опыта пострегистрационного применения

Системно-органный класс | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота неизвестна Со стороны крови и лимфатической системы | | | Тромбоцитопения | Со стороны иммунной системы | | | Реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек | Эндокринные расстройства | Сахарный диабет 1 | | | Со стороны психики | | | Депрессия | Со стороны нервной системы | Головная боль, головокружение | Полинейропатия, потеря памяти | Периферическая нейропатия, расстройства сна (включая бессонницу и кошмарные сновидения), миастения гравис | Со стороны органов зрения | | | | | Глазная миастения Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | Кашель, одышка | | | Со стороны желудочно-кишечного тракта | Запор, тошнота, боль в животе | | Панкреатит | Диарея | Со стороны гепатобилиарной системы | | Повышение уровней печеночных трансаминаз | Желтуха, гепатит | Со стороны кожи и подкожной клетчатки | | Зуд, сыпь, крапивница | | Синдром Стивенса–Джонсона, индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS-синдром) | Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Миалгия | Миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночноподобный синдром, разрыв мышц | Артралгия | Расстройства со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывом; иммуноопосредованная некротизирующая миопатия | Со стороны почек и мочевыводящих путей | | | Гематурия | Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | | | Гинекомастия | Общие расстройства и реакции в месте введения | | Общая слабость | Отек |

1 Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2, повышенные уровни триглицеридов в крови, артериальная гипертензия в анамнезе). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы препарата.

Нарушения со стороны почек: протеинурия, выявленная по результатам анализа тест-полосками и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Рост содержания белка в моче от полного отсутствия или незначительного количества до ++ и более на разных этапах терапии наблюдался у < 1 % пациентов при приеме препарата в дозе 10 и 20 мг и примерно у 3 % пациентов при приеме препарата в дозе 40 мг. Незначительное повышение содержания от полного отсутствия или незначительного количества до + наблюдалось и при приеме препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев проявления протеинурии снижались или исчезали самостоятельно на фоне продолжения терапии. По данным клинических исследований и пострегистрационных наблюдений на данный момент не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. На фоне применения лекарственного средства отмечались случаи гематурии; по данным клинических исследований ее частота мала.

Нарушения со стороны скелетных мышц: поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (включая миозит) и редко рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались у пациентов, получавших розувастатин в любых дозах, в том числе в дозах > 20 мг. У пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось зависимое от дозы повышение уровней КК. В большинстве случаев явление имело низкую степень тяжести, протекало без симптомов и носило транзиторный характер. Если уровни КК повышены (> 5 раз выше ВГН), дальнейшую терапию следует отменить (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны печени: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, зависимое от дозы повышение активности трансаминаз наблюдалось у небольшого количества пациентов, получавших розувастатин. В большинстве случаев явление имело низкую степень тяжести, протекало без симптомов и носило транзиторный характер. На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления: расстройства половой функции; отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особенности применения»). Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) выше при применении лекарственного средства в дозе 40 мг.

Дети. Повышение уровня креатинкиназы >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей был схож с таковым у взрослых.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период применения лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать контроль соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд, ФТО – II.

Участок № 42р, 43, 44р, 45р, 46р, 53, 54, 83, с. Бачупалли, Бачупалли Мандал, округ Медчал Малкаджгири – 500090, штат Телангана, Индия.