Реагіла 6 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РЕАГИЛА (REAGILA ®)

Капсулы твёрдые по 1,5 мг Действующее вещество: кариприазин; 1 капсула содержит кариприазина 1,5 мг (в виде кариприазина гидрохлорида 1,635 мг). Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат. Капсулы твёрдые: титана диоксид, Е 171; желатин; краска чернил чёрного цвета для печати: железа оксид чёрный, Е 172; шеллак; этанол; вода; пропиленгликоль; изопропанол; бутанол; аммиак водный; калия гидроксид. Капсулы твёрдые по 3 мг Действующее вещество: кариприазин; 1 капсула содержит кариприазина 3 мг (в виде кариприазина гидрохлорида 3,270 мг). Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат. Капсулы твёрдые: титана диоксид, Е 171; желатин; специальный красный АС, Е 129; бриллиантовый синий FCF, Е 133; железа оксид жёлтый, Е 172; краска чернил чёрного цвета для печати: железа оксид чёрный, Е 172; шеллак; этанол; вода; пропиленгликоль; изопропанол; бутанол; аммиак водный; калия гидроксид. Капсулы твёрдые по 4,5 мг Действующее вещество: кариприазин; 1 капсула содержит кариприазина 4,5 мг (в виде кариприазина гидрохлорида 4,905 мг). Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат. Капсулы твёрдые: титана диоксид, Е 171; желатин; специальный красный АС, Е 129; бриллиантовый синий FCF, Е 133; железа оксид жёлтый, Е 172; краска чернил белого цвета для печати: глазурь фармацевтическая (раствор шеллака в этаноле); титана диоксид, Е 171; изопропанол; бутанол; аммиак водный; пропиленгликоль; симетикон. Капсулы твёрдые по 6 мг Действующее вещество: кариприазин; 1 капсула содержит кариприазина 6 мг (в виде кариприазина гидрохлорида 6,540 мг). Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат. Капсулы твёрдые: титана диоксид, Е 171; желатин; специальный красный АС, Е 129; бриллиантовый синий FCF, Е 133; краска чернил чёрного цвета для печати: железа оксид чёрный, Е 172; шеллак; этанол; вода; пропиленгликоль; изопропанол; бутанол; аммиак водный; калия гидроксид.

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: Капсулы по 1,5 мг. Твёрдые желатиновые капсулы, размер № 4. Крышечка капсулы — белая непрозрачная, корпус капсулы — белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 1.5» чёрным цветом. Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета. Капсулы по 3 мг. Твёрдые желатиновые капсулы, размер № 4. Крышечка капсулы — зелёная непрозрачная, корпус капсулы — белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 3» чёрным цветом. Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета. Капсулы по 4,5 мг. Твёрдые желатиновые капсулы, размер № 4. Крышечка капсулы — зелёная непрозрачная, корпус капсулы — зелёный непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 4.5» белым цветом. Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета. Капсулы по 6 мг. Твёрдые желатиновые капсулы, размер № 3. Крышечка капсулы — фиолетовая непрозрачная, корпус капсулы — белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 6» чёрным цветом. Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета.

Психолептические средства, другие антипсихотические средства. Код АТХ N05A X15. Фармакологические свойства

Механизм действия

Механизм действия кариприпразина ещё не полностью известен. Однако терапевтический эффект кариприпразина может опосредоваться через комбинацию действия частичного агониста на D3- и D2-дофаминовые (значения Ki соответственно в пределах 0,085–0,3 нМ против 0,49–0,71 нМ) и 5-HT1A-серотониновые рецепторы (значение Ki в пределах 1,4–2,6 нМ) и действия антагониста на 5-HT2B-, 5-HT2A-серотониновые и H1-гистаминовые рецепторы (значения Ki соответственно в пределах 0,58–1,1 нМ, 18,8 нМ и 23,3 нМ). Кариприпразин имеет низкую аффинность к 5-HT2C-серотониновым и α1-адренорецепторам (значения Ki соответственно 134 нМ и 155 нМ). Кариприпразин не имеет значительной аффинности к холинергическим мускариновым рецепторам (IC50 > 1000 нМ). Два основных активных метаболита — дезметил-кариприпразин и дидезметил-кариприпразин — связываются с рецепторами и имеют профиль функциональной активности in vitro, аналогичный исходному действующему веществу.

Фармакодинамические эффекты

Доклинические исследования in vivo показывают, что кариприпразин связывается с D3-рецепторами в той же степени, что и с D2-рецепторами, в фармакологически эффективных дозах. Выявлялось зависимое от дозы связывание с D3- и D2-дофаминовыми рецепторами головного мозга (с преимущественным связыванием в областях с повышенным синтезом D3) у пациентов с шизофренией, принимавших терапевтические дозы кариприпразина в течение 15 дней. Влияние кариприпразина на интервал QT было оценено у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Результаты холтеровского мониторирования ЭКГ были собраны у 129 пациентов в течение 12-часового периода на исходном уровне и в равновесном состоянии. При использовании субтерапевтических доз (9 мг/сутки или 18 мг/сутки) не было отмечено удлинения интервала QT. У ни одного из пациентов, получавших кариприпразин, не отмечалось удлинения интервала QT ≥ 60 мс от исходного уровня, и ни у одного пациента не было удлинения интервала QT > 500 мс в ходе исследования.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность при кратковременном применении

Эффективность кариприпразина в лечении острой шизофрении изучалась в трёх многоцентровых международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых 6-недельных исследованиях, в которых участвовали 1 754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Во всех исследованиях острой шизофрении первичной конечной точкой было изменение от исходного уровня к 6 неделе по общим показателям шкалы оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS), а вторичной конечной точкой — изменение от исходного уровня к 6 неделе по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI-S). В международном плацебо-контролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовались фиксированные дозы 1,5 мг, 3,0 мг и 4,5 мг кариприпразина и 4,0 мг рисперидона, все дозы кариприпразина и активный контроль показали статистически достоверное улучшение как первичной, так и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо. В международном плацебо-контролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовались фиксированные дозы 3,0 мг и 6,0 мг кариприпразина и 10 мг арипипразола, как дозы кариприпразина, так и активный контроль показали статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании, в котором для чувствительности анализа использовались фиксированные/адаптированные дозы 3,0–6,0 мг и 6,0–9,0 мг кариприпразина, обе группы кариприпразина показали статистически достоверное улучшение как первичной, так и вторичной конечных точек по сравнению с плацебо. Результаты определения первичной конечной точки эффективности приведены в таблице 1 ниже. Результаты вторичной конечной точки эффективности (CGI) и дополнительных конечных точек подтверждали первичную конечную точку.

Таблица 1. Изменения от исходного уровня к 6 неделе по общему показателю PANSS в исследованиях обострения шизофрении — группа ITT.

| | Исходный уровень Среднее ± СО | Изменение Среднее LS (СП) | Разница в лечении по сравнению с плацебо (95 % ДИ) | Р-значение | |---|---|---|---|---| | Общий показатель PANSS (MMRM) | | | | | | Исследование RGH-MD-16 (n = 711) | | | | | | Плацебо | 97,3 ± 9,22 | –13,29 (1,82) | — | — | | Кариприпразин 1,5 мг/сутки | 97,1 ± 9,13 | –21,27 (1,77) | –7,97 (–12,94, –3,01) | 0,0017 | | Кариприпразин 3 мг/сутки | 97,2 ± 8,66 | –21,45 (1,74) | –8,16 (–13,09, –3,22) | 0,0013 | | Кариприпразин 4,5 мг/сутки | 96,7 ± 9,01 | –23,77 (1,74) | –10,48 (–15,41, –5,55) | < 0,0001 | | Рисперидон 4 мг/сутки | 98,1 ± 9,50 | –29,27 (1,74) | –15,98 (–20,91, –11,04) | < 0,0001* | | Исследование RGH-MD-04 (n = 604) | | | | | | Плацебо | 96,5 ± 9,1 | –14,3 (1,5) | — | — | | Кариприпразин 3 мг/сутки | 96,1 ± 8,7 | –20,2 (1,5) | –6,0 (–10,1, –1,9) | 0,0044 | | Кариприпразин 6 мг/сутки | 95,7 ± 9,4 | –23,0 (1,5) | –8,8 (–12,9, –4,7) | < 0,0001 | | Арипипразол 10 мг/сутки | 95,6 ± 9,0 | –21,2 (1,4) | –7,0 (–11,0, –2,9) | 0,0008* | | Исследование RGH-MD-05 (n = 439) | | | | | | Плацебо | 96,6 ± 9,3 | –16,0 (1,6) | — | — | | Кариприпразин 3–6 мг/сутки | 96,3 ± 9,3 | –22,8 (1,6) | –6,8 (–11,3, –2,4) | 0,0029 | | Кариприпразин 6–9 мг/сутки | 96,3 ± 9,0 | –25,9 (1,7) | –9,9 (–14,5, –5,3) | < 0,0001 |

ДИ – доверительный интервал; ITT – анализ по назначенному лечению; Среднее LS – среднее наименьших квадратов; PANSS – шкала оценки позитивных и негативных синдромов; СП – стандартная погрешность; СО – стандартное отклонение; MMRM – модель смешанных эффектов для многократных измерений. * По сравнению с плацебо.

Эффективность при длительном применении

Эффективность кариприпразина для поддержания антипсихотического эффекта изучалась в долгосрочном клиническом исследовании с возможностью рандомизированной отмены. Всего 751 пациент с острыми симптомами шизофрении получал кариприпразин в дозе 3–9 мг/сутки в течение 20 недель, из них 337 получали кариприпразин в диапазоне доз от 3 до 6 мг/сутки. Далее стабилизированные пациенты были рандомизированы двойным слепым методом для получения фиксированных доз кариприпразина от 3 до 6 мг (n = 51) или плацебо (n = 51) в течение 72 недель. Первичным результатом исследования было время до развития рецидива. В конце исследования 49,0 % пациентов, получавших плацебо, против 21,6 % пациентов, получавших кариприпразин, имели рецидив симптомов шизофрении. Таким образом, время до развития рецидива (92 против 326 дней на основе 25-го перцентиля) было значительно длиннее в группе, принимавшей кариприпразин, чем в группе, получавшей плацебо (р = 0,009).

Эффективность при преимущественно негативных симптомах шизофрении

Эффективность кариприпразина в лечении преимущественно негативных симптомов шизофрении изучалась в 26-недельном многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании с активным контролем. Кариприпразин (диапазон доз 3–4 мг, целевая доза 4,5 мг) изучался по сравнению с рисперидоном (диапазон доз 3–6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с персистирующими преимущественно негативными симптомами шизофрении (n = 461). 86 % пациентов были в возрасте до 55 лет, 54 % из них были мужчинами. Персистирующие преимущественно негативные симптомы определялись как симптомы, длящиеся не менее 6 месяцев и характеризующиеся высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем позитивных симптомов [(балл по шкале PANSS для негативных симптомов ≥ 24, балл ≥ 4 не менее чем в 2 из 3 показателей PANSS (N1: сглаженность эмоций, N4: отсутствие мотивации и N6: бедность речи) и значение показателя PANSS для позитивных симптомов ≤ 19]. Пациенты с такими вторичными негативными симптомами, как депрессивные симптомы средней и тяжёлой степени и клинически значимый паркинсонизм (экстрапирамидные симптомы [ЭПС]), были исключены. Как пациенты, получавшие кариприпразин, так и пациенты, получавшие рисперидон, показали статистически достоверное улучшение в изменениях от исходного уровня к параметру первичной эффективности — балл показателя PANSS для негативных симптомов (PANSS-FSNS) (p < 0,001). Однако, начиная с 14 недели, статистически достоверная разница наблюдалась в пользу кариприпразина по сравнению с рисперидоном (p = 0,002) (таблица 2). Как пациенты, получавшие кариприпразин, так и пациенты, получавшие рисперидон, показали статистически достоверное улучшение в изменениях от исходного уровня к параметру вторичной эффективности — общий показатель по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (p < 0,001). Однако, начиная с 10 недели, статистически достоверная разница наблюдалась в пользу кариприпразина по сравнению с рисперидоном (p = 0,001) (таблица 2). Как разница по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (р = 0,005) и по шкале улучшения (р < 0,001), так и частота ответа по PANSS-FSNS (улучшение PANSS FSNS ≥ 30 % на 26 неделе; р = 0,003) подтвердили выводы относительно параметров первичной и вторичной эффективности.

Таблица 2. Сводка результатов исследования RGH-188-005

| Параметр эффективности | Кариприпразин Среднее LS | Рисперидон Среднее LS | Расчётный показатель разницы в методах лечения 95 % ДИ | p-значение | |---|---|---|---|---| | PANSS-FSNS на исходном уровне | 27,8 | 27,5 | - | - | | PANSS-FSNS на 26 неделе | 18,5 | 19,6 | - | - | | PANSS-FSNS изменения относительно исходных значений до 26 недели | –8,9 | –7,4 | 1,5 –2,4; –0,5 | 0,002 | | Общий показатель PSP на исходном уровне | 48,8 | 48,2 | - | - | | Общий показатель PSP на 26 неделе | 64,0 | 59,7 | - | - | | Общий показатель PSP от изменения относительно исходных значений до 26 недели | 14,3 | 9,7 | 4,6 2,7; 6,6 | < 0,001 |

Среднее LS – среднее наименьших квадратов.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency) отложило необходимость представления результатов исследования применения кариприпразина для лечения шизофрении в различных группах педиатрической популяции. Относительно применения лекарственного средства детям см. раздел «Дети».

Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита со схожим с карипразином действием — дезметил-карипразин (DCAR) и дидезметил-карипразин (DDCAR). Общая экспозиция карипразина (сумма карипразина + DCAR и DDCAR) достигает 50 % от экспозиции в равновесном состоянии примерно через 1 недели после применения суточной дозы, а 90 % от равновесного состояния достигается через 3 недели. В равновесном состоянии экспозиция DDCAR примерно в два или три раза выше экспозиции карипразина, а экспозиция DCAR равна примерно 30 % экспозиции карипразина. Всасывание Абсолютная биологическая доступность карипразина неизвестна. Карипразин хорошо всасывается после перорального приёма. После многократных доз максимальная концентрация карипразина и его основных активных метаболитов в плазме крови обычно достигается примерно через 3–8 часов после применения. Приём однократной дозы карипразина 1,5 мг вместе с продуктами с высоким содержанием жира (от 900 до 1 000 калорий) значительно не влиял на показатель C max или AUC карипразина (значение AUC 0–∞ повышалось на 12 %, значение C max снижалось на 5 % при приёме лекарственного средства после еды по сравнению с приёмом натощак). Пища также оказывала минимальное влияние на метаболиты DCAR и DDCAR. Карипразин можно применять независимо от приёма пищи. Распределение На основе популяционного анализа фармакокинетики кажущийся объём распределения (V/F) составлял 916 л для карипразина, 475 л для DCAR и 1 568 л для DDCAR, что указывает на значительное распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин и его основные активные метаболиты активно связываются (карипразин — на 96–97 %, DCAR — на 94–97 %, DDCAR — на 92–97 %) с белками плазмы. Биотрансформация Метаболизм карипразина включает деметилирование (DCAR и DDCAR), гидроксилирование (гидроксид карипразина, HCAR) и комбинацию деметилирования и гидроксилирования (гидрокси-дезметил-карипразин, HDCAR, и гидрокси-дидезметил-карипразин, HDDCAR). Далее метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR биотрансформируются в соответствующие конъюгаты сульфата и глюкуронида. Дополнительный метаболит — кислота десдихлорофенил-пиперазин-карипразина (DDCPPCAR) — образуется в процессе дезалкилирования и последующего окисления карипразина. Карипразин метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6 до DCAR и HCAR. Далее DCAR метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени CYP2D6 до DDCAR и HDCAR. Затем DDCAR метаболизируется с помощью CYP3A4 до HDDCAR. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами для Р-гликопротеина (P-gp), полипептида-транспортера органических анионов 1В1 и 1В3 (OATP1B1 и OATP1B3) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Предполагается, что взаимодействие карипразина с ингибиторами P-gp, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP маловероятно. Выведение Выведение карипразина и его основных активных метаболитов происходит преимущественно путём метаболизма в печени. После применения 12,5 мг/сутки карипразина у пациентов с шизофренией 20,8 % дозы было выведено с мочой в виде карипразина и его метаболитов. Неизменённый карипразин выводится в количестве 1,2 % дозы с мочой и 3,7 % дозы с калом. Средний конечный период полувыведения (1–3 дня для карипразина и DCAR и 13–19 дней для DDCAR) не прогнозируется во времени для достижения равновесного состояния или снижения концентрации в плазме после прекращения лечения. Для лечения пациентов, принимающих карипразин, эффективный период полувыведения имеет большее значение, чем конечный период полувыведения. Эффективный (функциональный) период полувыведения составляет ~ 2 дня для карипразина и DCAR, 8 дней для DDCAR и ~1 недели для общего карипразина. Концентрация общего карипразина в плазме крови будет постепенно уменьшаться после прекращения или перерыва в применении. Концентрация общего карипразина в плазме снижается на 50 % примерно через 1 недели, а снижение концентрации общего карипразина более чем на 90 % происходит примерно через 3 недели. Линейность После повторного применения концентрация карипразина и его двух основных активных метаболитов, дезметил-карипразина (DCAR) и дидезметил-карипразина (DDCAR), в плазме повышается пропорционально диапазону терапевтической дозы от 1,5 мг до 6 мг. Отдельные группы пациентов Нарушение функции почек Популяционное фармакокинетическое моделирование выполнялось с использованием данных пациентов, участвовавших в клиническом исследовании по лечению шизофрении карипразином, с различными показателями функции почек, включая нормальную функцию почек (клиренс креатинина (CrCl) ≥ 90 мл/мин) и нарушения функции почек легкой (CrCl 60–89 мл/мин) и средней степени тяжести (CrCl 30–59 мл/мин). Между клиренсом карипразина в плазме и клиренсом креатинина не было найдено никаких существенных связей. Действие карипразина не оценивалось у пациентов с тяжёлыми (CrCl < 30 мл/мин) нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени Исследование в двух частях (однократная доза карипразина 1 мг [часть А] и карипразин в суточной дозе 0,5 мг в течение 14 дней [часть В]) проводилось с участием пациентов с различными степенями нарушений функции печени (классы А и В по Чайлд — Пью). После применения однократной дозы карипразина 1 мг или приёма 0,5 мг карипразина в течение 14 дней пациенты с нарушениями функции печени лёгкой или средней степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени имели примерно на 25 % более высокую концентрацию карипразина (C max и AUC) и примерно на 45 % более низкую концентрацию основных активных метаболитов, дезметил-карипразина и дидезметил-карипразина. После многократного приёма карипразина концентрация общего активного компонента (CAR + DCAR + DDCAR) (AUC и C max) по сравнению с соответствующим показателем у пациентов с нормальной функцией печени снизилась на 21–22 % и 13–15 % соответственно у пациентов с нарушением функции печени (НФП) лёгкой или средней степени тяжести, если учитывались несвязанные + связанные концентрации, тогда как для несвязанного общего компонента было рассчитано снижение на 12–13 % и повышение на 20–25 % соответственно у пациентов с НФП лёгкой и средней степени тяжести. Действие карипразина не оценивалось у пациентов с тяжёлыми (класс С по Чайлд — Пью) нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). Возраст, пол и раса В популяционном фармакокинетическом анализе не было клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики (AUC и C max карипразина и его основных активных метаболитов) в зависимости от возраста, пола и расы пациентов. При анализе изучались данные о 2 844 пациентах разных рас, из которых 536 пациентов были в возрасте от 50 до 65 лет, 933 особи были женщинами (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данные о пациентах пожилого возраста (старше 65 лет) ограничены. Курение Поскольку карипразин не является субстратом для CYP1A2, не ожидается влияния курения на фармакокинетику карипразина. Потенциальное влияние карипразина на другие препараты Карипразин и его основные активные метаболиты не индуцировали ферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 и не были ингибиторами CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются ингибиторами транспортных белков OATP1B1, OATP1B3, BCRP, органического катионного транспортного белка 2 (OCT2) и органических анионных транспортных белков 1 и 3 (OAT1 и OAT3) in vitro. DCAR и DDCAR не были ингибиторами транспортного белка P-gp, хотя карипразин был ингибитором P-gp в кишечнике (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Данные доклинических исследований по безопасности Карипразин вызывал двустороннюю катаракту и вторичные изменения сетчатки (отслойку и кистозную дегенерацию сетчатки) у собак. Общая экспозиция (AUC) карипразина, достигнутая при применении максимальной дозы, не приводящей к развитию явных нежелательных эффектов (NOAEL) со стороны органов зрения, в 4,2 раза превышает клиническую AUC при максимальной рекомендованной дозе для человека (МРДЧ) 6 мг в сутки. Увеличение частоты дегенерации/атрофии сетчатки наблюдалось у крыс-альбиносов в 2-летнем исследовании на фоне клинически значимой экспозиции препарата. Фосфолипидоз наблюдался в лёгких крыс, собак и мышей (с воспалением или без него) и в коре надпочечников собак на фоне клинически значимых экспозиций препарата. Наблюдалось воспаление лёгких у собак, получавших карипразин в течение 1 года, при этом NOAEL и соответствующие показатели AUC превышали таковые при применении МРДЧ в 2,7 (самцы) и 1,7 (самки) раза. В конце 2-месячного периода без приёма препарата при экспозиции, которая в 4,2 раза превышает клиническую экспозицию при МРДЧ, воспаление не наблюдалось; однако воспаление сохранялось при более высоких дозах. Гипертрофия коры надпочечников наблюдалась на фоне концентрации препарата, в 4,1 раза превышающей таковую при применении МРДЧ, у крыс (только у самок) и при клинически значимых общих концентрациях карипразина в плазме у мышей. У собак наблюдалась обратимая гипертрофия/гиперплазия и вакуолизация/везикуляция коры надпочечников, NOAEL в 4,2 раза превышала таковую при МРДЧ. У самок крыс отмечалось снижение плодовитости и индекса оплодотворения при клинически значимых экспозициях в пересчёте на мг/м 2 площади поверхности тела. Влияния на фертильность самцов при экспозициях, превышающих клиническую экспозицию при МРДЧ в 4,3 раза, не наблюдалось. Введение карипразина крысам в период органогенеза вызывало пороки развития, снижение выживаемости потомства и задержку развития при экспозициях препарата, меньших, чем экспозиция у человека при МРДЧ 6 мг в сутки. У кроликов карипразин оказывал токсическое действие на материнский организм, но не представлял опасности для плода при экспозициях, в 5,8 раза превышающих клиническую экспозицию при МРДЧ. Клинически значимые экспозиции карипразина, вводимого беременным самкам крыс в период органогенеза, в течение всей беременности и периода грудного вскармливания, снижали постнатальную выживаемость, массу тела при рождении и массу тела после отнятия от груди потомства первого поколения. Кроме того, при отсутствии токсического действия на материнский организм наблюдались бледность, снижение температуры тела и задержка развития у плода (недоразвитие почечных сосочков и снижение слухового рефлекса у самцов). Фертильность потомства первого поколения не изменилась, однако у крыс второго поколения отмечались аналогичные клинические признаки и снижение массы тела. Карипразин и его метаболиты проникали в молоко крыс в период грудного вскармливания. Клинические характеристики.

Для лечения шизофрении у взрослых пациентов.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Сопутствующее применение мощного ингибитора CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сопутствующее применение мощного или умеренного индуктора CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Потенциальное влияние других препаратов на кариprазин

Метаболизм кариprазина и его основных активных метаболитов, дезметил-кариprазина (DCAR) и дидезметил-кариprазина (DDCAR), в основном опосредуется CYP3A4 с минимальным влиянием CYP2D6.

Ингибиторы CYP3A4

Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, вызывает повышение содержания общего кариprазина (кариprазина и его активных метаболитов) в плазме в 2 раза в течение непродолжительного (4 дней) сопутствующего применения, если учитываются несвязанные или несвязанные + связанные компоненты. Из-за длительного периода полувыведения активных компонентов кариprазина дальнейшее повышение содержания общего кариprазина в плазме может ожидаться при более длительном комбинированном приёме. Поэтому комбинированный приём кариprазина с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол) противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин (500 мг раза в сутки), умеренный ингибитор CYP 3 A 4, вызвал в среднем 1,4-кратное (диапазон 1,03–2,32 раза) увеличение экспозиции общего кариprазина в плазме крови после 3 недель одновременного применения. Таким образом, в период одновременного применения кариprазина с умеренным ингибитором CYP 3 A 4 (например, эритромицином, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом) рекомендуется контролировать индивидуальную реакцию и переносимость и, при необходимости, дозу кариprазина следует (временно) уменьшить, учитывая потенциальное увеличение экспозиции. Вследствие длительного периода полувыведения кариprазина и его активных метаболитов начало, прекращение лечения умеренным ингибитором CYP 3 A 4 или изменение дозы полностью не отразятся на уровнях препарата в плазме крови в течение первых нескольких недель. В течение нескольких недель после начала или прекращения совместного приёма препаратов или после каждого изменения дозы кариprазина следует контролировать пациентов на наличие побочных реакций и ответа на лечение. Следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Индукторы CYP3A4

Комбинированный приём кариprазина с мощными или умеренными индукторами CYP3A4 может вызывать значительное снижение воздействия общего кариprазина, поэтому комбинированный приём кариprазина и мощных или умеренных индукторов CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил, нафциллин) противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы CYP2D6

Опосредуемые CYP2D6 пути играют незначительную роль в метаболизме кариprазина, основной путь — через CYP3A4 (см. раздел «Фармакокинетика»). Поэтому маловероятно, что ингибиторы CYP2D6 окажут клинически значимое влияние на метаболизм кариprазина.

Потенциальное влияние кариprазина на другие препараты

Субстраты P-гликопротеина (P-gp)

Кариprазин — ингибитор P-gp in vitro в его теоретически наибольшей кишечной концентрации. Клинические последствия этого эффекта ещё не полностью понятны, однако для применения таких субстратов P-gp с узким терапевтическим индексом, как дабигатран и дигоксин, может потребоваться усиленный мониторинг и коррекция дозы.

Гормональные контрацептивы

В исследовании взаимодействия лекарственных средств 28-дневное лечение кариprазином в дозе 6 мг в сутки не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела).

Фармакодинамические взаимодействия

Ввиду первичного воздействия на центральную нервную систему препарат Реагила необходимо с осторожностью применять в комбинации с другими лекарственными средствами центрального действия и алкоголем.

Суицидальные мысли и поведение Возможность суицидальности (суицидальные мысли, попытки совершения самоубийства и совершённое самоубийство) является характерным явлением для психических заболеваний и в целом наблюдается сразу после начала или изменения антипсихотической терапии. Терапия антипсихотиками должна сопровождаться внимательным наблюдением за пациентами группы высокого риска. Акатизия, возбуждение Акатизия и возбуждение — это побочные эффекты антипсихотиков, возникающие достаточно часто. Акатизия — это расстройство движения, характеризующееся чувством внутреннего беспокойства и непреодолимой потребностью постоянно находиться в движении, а также такими действиями, как покачивание во время стояния или сидения, поднимание ноги как при маршировании на месте, скрещивание и разгибание ног во время сидения. Поскольку карипразин вызывает акатизию и возбуждение, пациентам, склонным к симптомам акатизии или уже проявляющим их, следует применять его с осторожностью. Акатизия развивается на ранних этапах лечения. Поэтому важно проводить тщательный мониторинг на первом этапе лечения. Профилактика включает медленное повышение дозы; терапевтические меры включают незначительное снижение дозы карипразина или лекарственных средств для лечения экстрапирамидных симптомов. Доза может изменяться в зависимости от индивидуального ответа и переносимости (см. раздел «Побочные реакции»). Поздняя дискинезия Поздняя дискинезия — это синдром, проявляющийся ритмичными непроизвольными движениями преимущественно языка и/или лица и может развиваться у пациентов, получающих антипсихотики. Если симптомы поздней дискинезии появляются у пациента, получающего карипразин, следует рассмотреть необходимость прекращения применения этого препарата. Болезнь Паркинсона Если антипсихотические средства назначаются пациентам с болезнью Паркинсона, возможно обострение основного заболевания и ухудшение течения болезни Паркинсона. Поэтому, назначая карипразин пациентам с болезнью Паркинсона, врачи должны взвешивать соотношение польза/риск. Симптомы со стороны глаз/катаракта В доклинических исследованиях карипразина на собаках было отмечено помутнение хрусталика/катаракта (см. разделы «Побочные реакции» и «Данные доклинических исследований безопасности»). Причинно-следственная связь между изменениями хрусталика/катарактой, наблюдавшимися в исследованиях у людей, и применением карипразина не установлена. Однако пациентам, у которых могут развиться симптомы, потенциально связанные с катарактой, следует рекомендовать пройти офтальмологическое обследование, а затем следует повторно рассмотреть вопрос о продолжении лечения. Злокачественный нейролептический синдром Потенциально летальный комплекс симптомов, называемый злокачественным нейролептическим синдромом (ЗНС), отмечается при лечении антипсихотиками. Клиническими проявлениями ЗНС являются гипертермия, мышечная ригидность, повышенный уровень креатинфосфокиназы в сыворотке, изменённое психическое состояние и признаки нарушения вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, диафорез и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развиваются симптомы, указывающие на ЗНС, или у него возникает высокая температура неизвестной причины без дополнительных клинических проявлений ЗНС, применение карипразина должно быть немедленно прекращено. Судороги и конвульсии Карипразин следует с осторожностью назначать пациентам, у которых в анамнезе имеются судороги или патологические состояния, потенциально снижающие судорожный порог. Пациенты пожилого возраста с деменцией Действие карипразина у пациентов пожилого возраста с деменцией не изучалось, поэтому лекарственный препарат не рекомендуется к применению таким пациентам из-за повышенного риска общей летальности. Риск возникновения нарушений мозгового кровообращения (НМК) В рандомизированных плацебоконтролируемых клинических исследованиях в группе пациентов с деменцией, получавших некоторые атипичные антипсихотики, было отмечено, что риск возникновения НМК увеличен примерно в три раза. Механизм повышения риска неизвестен. Повышенный риск НМК нельзя исключать при приёме других антипсихотиков или для других групп пациентов. Карипразин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска возникновения инсульта. Заболевания сердечно-сосудистой системы Изменения артериального давления Карипразин может вызывать как ортостатическую гипотензию, так и гипертензию (см. раздел «Побочные реакции»). Карипразин следует с осторожностью применять пациентам, у которых в анамнезе имеются заболевания сердечно-сосудистой системы и которые склонны к изменениям артериального давления. Необходимо контролировать артериальное давление. Изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) У пациентов, принимающих антипсихотики, может развиваться удлинение интервала QT. В клиническом исследовании, проведённом для оценки удлинения интервала QT, при приёме карипразина не было отмечено ни одного удлинения интервала QT по сравнению с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). В клинических исследованиях сообщалось лишь о нескольких случаях незначительного удлинения интервала QT при приёме карипразина (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому карипразин следует с осторожностью применять пациентам, у которых в анамнезе имеется сердечно-сосудистое заболевание или удлинение интервала QT в семейном анамнезе, а также пациентам, получавшим препараты, которые могут удлинять интервал QT (см. раздел «Фармакодинамика»). Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) Сообщалось о случаях возникновения ВТЭ при применении антипсихотических средств. Поскольку у пациентов, принимающих антипсихотики, часто возникают приобретённые факторы риска развития ВТЭ, все возможные факторы возникновения ВТЭ следует выявить до и во время лечения карипразином, а также проводить их профилактику. Гипергликемия и сахарный диабет У пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с факторами риска развития сахарного диабета (например, ожирение, наличие диабета в семейном анамнезе), начинающих лечение атипичными антипсихотиками, следует контролировать уровень глюкозы в сыворотке. Во время клинических исследований карипразина сообщалось о побочных реакциях, связанных с уровнями глюкозы (см. раздел «Фармакодинамика»). Изменения массы тела При приёме карипразина наблюдалось значительное увеличение массы тела. Пациентам следует регулярно контролировать массу тела (см. раздел «Побочные реакции»). Одновременное лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 Одновременное применение карипразина с умеренными ингибиторами CYP3A4 может привести к увеличению общей экспозиции карипразина. Рекомендуется мониторинг индивидуальной реакции и переносимости и, при необходимости, дозу карипразина следует (временно) уменьшить с учётом потенциального увеличения экспозиции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вспомогательные вещества Реагила, капсулы твёрдые по 3 мг, 4,5 мг и 6 мг, содержат краситель специальный красный АС (Е 129), который может вызывать аллергические реакции.

Женщины детородного возраста / женщины, использующие контрацепцию

Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время приёма лекарственного средства Реагила. Пациенткам детородного возраста следует использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и не менее чем в течение 10 недель после приёма последней дозы препарата Реагила.

Беременность

Данные о применении карипразина беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, включая пороки развития у крыс (см. раздел «Данные доклинических исследований по безопасности»). Применение препарата Реагила не рекомендуется во время беременности, а также женщинам детородного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию. После прекращения лечения карипразином из-за медленного выведения активных компонентов методы контрацепции следует применять не менее 10 недель.

Новорождённые, которые подвергались воздействию антипсихотиков (включая карипразин) в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития таких побочных реакций, как экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, которые могут быть различной тяжести и продолжительности. Сообщалось о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, респираторном дистресс-синдроме и нарушениях приёма пищи. Эти осложнения различались по тяжести; если в некоторых случаях симптомы исчезали самостоятельно, то в других случаях новорождённые нуждались в лечении в отделении интенсивной терапии и длительной госпитализации. Поэтому за состоянием новорождённых необходимо тщательно наблюдать.

Грудное вскармливание

До сих пор неизвестно, выделяются ли карипразин и его основные метаболиты с грудным молоком человека. Карипразин и его метаболиты выделяются с молоком крыс в период лактации (см. раздел «Данные доклинических исследований по безопасности»). Нельзя исключать воздействие на новорождённых/грудных детей. Во время лечения карипразином следует прервать грудное вскармливание.

Фертильность

Влияние карипразина на фертильность человека не изучалось. В исследованиях на крысах наблюдалось снижение фертильности и показателей оплодотворения у самок (см. раздел «Данные доклинических исследований по безопасности»).

Карипразин оказывает слабое или умеренное влияние на способность пациентов управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Пациентов необходимо предостеречь от работы с опасными механизмами, включая автотранспорт, пока они не будут полностью уверены, что лекарственное средство Реагила не оказывает на них негативного влияния.

Дозирование

Рекомендуемая начальная доза кариприазина составляет 1,5 мг один раз в сутки. Впоследствии дозу при необходимости можно медленно повышать по 1,5 мг до максимальной дозы 6 мг/сутки. Наименьшая эффективная доза должна поддерживаться в соответствии с клинической оценкой врача. Из-за длительного периода полувыведения кариприазина и его активных метаболитов изменения в дозировании не будут полностью отражаться в плазме в течение нескольких недель. За состоянием пациента следует наблюдать на предмет появления побочных реакций и ответа на лечение в течение нескольких недель после начала приема кариприазина и после каждого изменения дозировки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Переход с других антипсихотиков на кариприазин

При переходе с других антипсихотиков на кариприазин необходимо учитывать постепенное перекрестное титрование с постепенной отменой предыдущей терапии при начале приема кариприазина.

Переход с кариприазина на другой антипсихотик

При переходе с кариприазина на другой антипсихотик постепенного перекрестного титрования происходить не будет, поэтому прием нового антипсихотика можно начинать с его наименьшей дозы при прекращении использования кариприазина. Следует учитывать, что концентрация кариприазина и его активных метаболитов в плазме уменьшится на 50 % примерно в течение 1 недели (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пропуск приема таблеток

При пропуске приема таблетки пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку. Однако если уже почти наступило время приема следующей таблетки, пропущенную таблетку не следует принимать, а следует принять следующую дозу согласно обычному графику. Не рекомендуется принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин и < 89 мл/мин) не требуют каких-либо корректировок дозы. Безопасность и эффективность применения кариприазина для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CrCl < 30 мл/мин) не оценивались. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек не рекомендуется прием кариприазина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациенты с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (5–9 по шкале Чайлд — Пью) не требуют каких-либо корректировок дозы. Безопасность и эффективность применения кариприазина для пациентов с тяжелым нарушением функции печени (10–15 по шкале Чайлд — Пью) не оценивались. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени не рекомендуется прием кариприазина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Имеющихся данных о лечении кариприазином пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) недостаточно для выявления различий их ответа на лечение от ответа пациентов более молодого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»). Подбор дозы для пациентов пожилого возраста должен быть более осторожным.

Способ применения

Лекарственный препарат Реагила применять перорально 1 раз в сутки в одно и то же время независимо от приема пищи. При применении кариприазина следует избегать употребления алкоголя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Безопасность и эффективность применения карипразина у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Симптомы

Сообщалось о случайной острой передозировке (48 мг/сутки) у одного пациента. У этого пациента появились ортостаз и седативный эффект. Состояние пациента полностью восстановилось в тот же день.

Лечение при передозировке

Лечение при передозировке должно быть поддерживающим, включая поддержание проходимости дыхательных путей, насыщение кислородом и вентиляцию, а также симптоматическое. Наблюдение за сердечно-сосудистой системой должно начинаться немедленно и включать электрокардиографический мониторинг для выявления возможных аритмий. В случае возникновения тяжёлых экстрапирамидных симптомов следует применить антихолинергические препараты. Поскольку кариprазин сильно связывается с белками плазмы, гемодиализ не будет эффективным для лечения передозировки. Пристальное медицинское наблюдение и мониторинг должны продолжаться до тех пор, пока состояние пациента не восстановится. Кариprазин не имеет специфического антидота.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось при применении карипразина в диапазоне доз (1,5–6 мг), были акатизия (19 %) и паркинсонизм (17,5 %). Большинство реакций были легкой или средней степени тяжести.

Табличный перечень побочных реакций

Побочные лекарственные реакции (ПЛР) на основе объединенных данных исследования лечения шизофрении карипразином представлены по системам органов и с использованием соответствующего термина в таблице 3. Побочные реакции распределены по частоте возникновения следующим образом: очень частые (≥ 1/10); частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); единичные (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); редкие (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 3. Побочные реакции, возникающие у пациентов с шизофренией

Системы органов по MedDRA | Очень частые (≥ 1/10) | Частые (от ≥ 1/100 до < 1/10) | Нечастые (от ≥ 1/1 000 до < 1/100) | Единичные (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000) | Частота неизвестна

Кровь и лимфатическая система | Анемия | Эозинофилия | Нейтropения | | Иммунная система | | | | Повышенная чувствительность | Эндокринная система | | Снижение уровня тиреотропного гормона в крови | Гипотиреоз | | Обмен веществ и питание | | Дислипидемия | Увеличение массы тела; снижение аппетита | Повышение аппетита; аномальный уровень натрия в крови | Сахарный диабет; повышенный уровень глюкозы в крови Психика | Расстройства сна 1 | Тревожность | Суицидальное поведение | Делирий | Депрессия; сниженное либидо; повышенное либидо; эректильная дисфункция Нервная система | Акатизия 2; паркинсонизм 3 | Седативный эффект; головокружение; дистония 4; другие экстрапирамидные и двигательные расстройства 5 | Поздняя дискинезия; дискинезия 6; дизестезия | Заторможенность; судороги/конвульсии; амнезия; афазия | Злокачественный нейролептический синдром Органы зрения | | Расплывчатость зрения; повышенное внутриглазное давление | Нарушение аккомодации; снижение остроты зрения; раздражение глаза | Катаракта; фотофобия | Органы слуха и равновесия | | | Вертиго | | Сердце | | Тахиаритмия; нарушение сердечной проводимости | Брадиаритмия; удлинение интервала QT на электрокардиограмме | Патологический зубец T на электрокардиограмме | Сосуды | | Артериальная гипертензия | Артериальная гипотензия | | Органы дыхания, грудной клетки и средостения | | | Икота | | Желудочно-кишечный тракт | | Рвота; тошнота; запор | Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; дисфагия | | Печень и желчевыводящие пути | | Повышенный уровень печеночных ферментов | Повышенный уровень билирубина в крови | Токсический гепатит | Кожа и подкожные ткани | | Зуд; сыпь | | | Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань | | | Повышенный уровень креатининфосфокиназы в крови | Рабдомиолиз | Почки и мочевыводящие пути | | | Дизурия; полакиурия | | Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния | | | | Неонатальный абстинентный синдром (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») | Общие расстройства | | Утомляемость; жажда 1 | | |

Расстройства сна: бессонница, аномальные сновидения, кошмары, расстройства циркадного ритма сна, дисомния, гиперсомния, нарушения засыпания, нарушения сна посередине, ночные ужасы, расстройства сна, сомнамбулизм, нарушения пробуждения. 2 Акатизия: акатизия, психомоторная гиперактивность, возбуждение. 3 Паркинсонизм: акинезия, брадикинезия, брадифрения, симптом зубчатого колеса, экстрапирамидные расстройства, нарушения походки, гипокинезия, скованность в суставах, тремор, маскообразное лицо, мышечная ригидность, скелетно-мышечная скованность, ригидность затылочных мышц, паркинсонизм. 4 Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония, кривошея, тризм. 5 Другие экстрапирамидные и двигательные расстройства: нарушения равновесия, бруксизм, слюнотечение, дизартрия, нарушения походки, аномальный глабеллярный рефлекс, гипорефлексия, расстройства движений, синдром беспокойных ног, гиперсаливация, нарушения движений языка. 6 Дискинезия: хореоатетоз, дискинезия, гримасы, спазм взгляда, протрузия языка.

Описание некоторых побочных реакций

Помутнение хрусталика / катаракта

Развитие катаракты наблюдалось при доклинических исследованиях карипразина (см. раздел «Данные доклинических исследований по безопасности»). Поэтому на формирование катаракты наблюдали с помощью осмотров со щелевой лампой, а пациенты, у которых катаракта уже имелась, были исключены из исследования. В ходе клинической программы исследования действия карипразина у пациентов с шизофренией сообщалось о нескольких случаях катаракты, характеризовавшейся незначительным помутнением хрусталика без нарушения зрения (13/3192; 0,4 %). Некоторые из этих пациентов имели факторы риска. Чаще всего сообщалось о таком побочном эффекте со стороны органов зрения, как нечеткость зрения (плацебо: 1/683, 0,1 %; карипразин: 22/2048, 1,1 %).

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

В краткосрочных исследованиях частота возникновения ЭПС составила 27 %, 11,5 %, 30,7 % и 15,1 % пациентов, которые лечились соответственно карипразином, плацебо, рисперидоном и арипипразолом. Акатизия наблюдалась у 13,6 %, 5,1 %, 9,3 % и 9,9 % пациентов, которые лечились соответственно карипразином, плацебо, рисперидоном и арипипразолом. Паркинсонизм наблюдался у 13,6 %, 5,7 %, 22,1 % и 5,3 % пациентов, которые лечились соответственно карипразином, плацебо, рисперидоном и арипипразолом. Дистонию наблюдали у 1,8 %, 0,2 %, 3,6 % и 0,7 % пациентов, которые лечились соответственно карипразином, плацебо, рисперидоном и арипипразолом.

В плацебо-контролируемой части исследования долгосрочной поддерживающей терапии частота ЭПС составила 13,7 % в группе, принимавшей карипразин, по сравнению с 3,0 % в группе, получавшей плацебо. Акатизия наблюдалась у 3,9 % пациентов, леченных карипразином, против 2,0 % в группе, принимавшей плацебо. Паркинсонизм наблюдался у 7,8 % и 1,0 % в группах, принимавших соответственно карипразин и плацебо.

В исследовании негативных симптомов о ЭПС сообщалось у 14,3 % в группе, принимавшей карипразин, и у 11,7 % в группе, леченной рисперидоном. Акатизия наблюдалась у 10,0 % пациентов, леченных карипразином, и у 5,2 % в группе, принимавшей рисперидон. Паркинсонизм наблюдался у 5,2 % и 7,4 % в группах, принимавших соответственно карипразин и рисперидон.

Большинство случаев ЭПС были легкой или средней степени тяжести и контролировались обычными лекарственными средствами для лечения ЭПС. Уровень прекращения лечения из-за случаев ЭПС, связанных с ПЛР, был низким.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

Случаи ВТЭ, включая случаи легочной эмболии и тромбоза глубоких вен, наблюдались при приеме антипсихотиков. Частота неизвестна.

Повышенный уровень печеночных трансаминаз

При лечении антипсихотиками часто наблюдается повышение уровня печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)). В клинических исследованиях карипразина повышение уровня АЛТ, АСТ возникало у 2,2 %, 1,6 % и 0,4 % пациентов, которые соответственно лечились карипразином, рисперидоном и плацебо. Ни у одного из пациентов, леченных карипразином, не было каких-либо поражений печени.

Изменения массы тела пациентов

В краткосрочных исследованиях отмечалось немного большее среднее увеличение массы тела пациентов в группе, леченной карипразином, по сравнению с группой, принимавшей плацебо: 1 кг и 0,3 кг соответственно. В долгосрочных исследованиях поддерживающей терапии не наблюдалось клинически значимой разницы в изменении массы тела от исходного уровня до конца лечения (1,1 кг при применении карипразина и 0,9 кг — плацебо). На открытом этапе исследования в течение 20 недель лечения карипразином у 9,0 % пациентов развилось потенциально клинически значимое (ПКЗ) увеличение массы тела (определяется как увеличение на ≥ 7 %), а в ходе двойного слепого этапа через 20 недель после открытого лечения карипразином ПКЗ увеличение массы тела имели 9,8 % пациентов, продолжавших лечение карипразином, против 7,1 % пациентов, рандомизированных на прием плацебо. В исследовании негативных симптомов средняя смена массы тела составила –0,3 кг в группе приема карипразина и +0,6 кг в группе приема рисперидона, а ПКЗ увеличение массы тела наблюдалось у 6 % пациентов из группы, принимавшей карипразин, и у 7,4 % пациентов, леченных рисперидоном.

Удлинение интервала QT

В клиническом исследовании для оценки удлинения интервала QT при приеме карипразина не было отмечено ни одного удлинения интервала QT по сравнению с плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). В других клинических исследованиях сообщалось лишь о нескольких случаях незначительного удлинения интервала QT при приеме карипразина. В ходе долгосрочного открытого периода лечения 3 пациентов (0,4 %) имели скорректированный по формуле Базетта интервал QT > 500 мс, а один из них имел интервал QT с коррекцией Фридериция > 500 мс. Удлинение на > 60 мс скорректированного по формуле Базетта интервала QT от исходного уровня наблюдалось у 7 пациентов (1 %), а у 2 пациентов (0,3 %) — с коррекцией Фридериция. В долгосрочном исследовании поддерживающей терапии во время открытой стадии удлинение скорректированного по формуле Базетта интервала QT на > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 12 пациентов (1,6 %), а интервала QT с коррекцией Фридериция — у 4 пациентов (0,5 %). В ходе двойного слепого периода лечения удлинение скорректированного по формуле Базетта интервала QT на > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 3 пациентов (3,1 %), леченных карипразином, и у 2 пациентов (2 %), принимавших плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

5 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Лекарственное средство не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 1,5 мг или по 3 мг : по 7 капсул в блистере; по 1 или 4 блистера в картонной упаковке. По 4,5 мг или по 6 мг : по 7 капсул в блистере; по 4 блистеров в картонной упаковке.

Вы не приложили текст для перевода. Пожалуйста, отправьте секцию инструкции на украинском языке, которую нужно перевести на русский, и я переведу её с сохранением всех плейсхолдеров в том же количестве.

ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия.

H-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.