Ранселекс 100 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РАНСЕЛЕКС (RANSELEX)

действующее вещество: celecoxib ; 1 капсула содержит целекоксиба 100 мг или 200 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; повидон; кремния диоксид коллоидный безводный; натрия лаурилсульфат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; состав капсулы: желатин, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е171).

Капсулы. Основные физико-химические свойства: капсулы по 100 мг: белые или почти белые твёрдые желатиновые капсулы с надписью «СС» на крышечке и «100» на корпусе капсулы чёрными чернилами, содержащие гранулированный порошок белого или почти белого цвета; капсулы по 200 мг: белые или почти белые твёрдые желатиновые капсулы с надписью «СС» на крышечке и «200» на корпусе капсулы чёрными чернилами, содержащие гранулированный порошок белого или почти белого цвета.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Коксибы. Код АТХ М01А Н01.

Целекоксиб является пероральным селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в клиническом диапазоне дозирования (200–400 мг в сутки). У здоровых добровольцев в этом диапазоне дозирования не наблюдалось статистически значимого подавления ЦОГ-1 (которое оценивалось как подавление ex vivo образования тромбоксана B2 [TxB2]). Циклооксигеназа отвечает за образование простагландинов. Были обнаружены две её изоформы, ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является изоформой фермента, которая индуцируется провоспалительными стимулами, и является основным фактором синтеза простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также задействована в процессе овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функции почек и функций центральной нервной системы (вызывание лихорадки, ощущение боли и когнитивная функция). Также она может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях вокруг язв желудка у человека, но её значение для заживления язв не установлено. Различия в антитромбоцитарной активности между некоторыми нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 могут иметь клиническое значение для пациентов с риском возникновения тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают образование системного (и поэтому, предположительно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан. Целекоксиб является пиразолом с замещённым диарилом, химически схожим с другими неариламиновыми сульфонамидами (например тиазидами, фуросемидом), но отличается от ариламиновых сульфонамидов (например сульфаметоксазола и других сульфонамидных антибиотиков). После введения высоких доз целекоксиба наблюдалось дозозависимое влияние на образование TxB2. Однако у здоровых пациентов в небольших исследованиях применение многократных доз 600 мг 2 раза в сутки (втрое больше максимальной рекомендуемой дозы) целекоксиб не влиял на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения по сравнению с плацебо. Для подтверждения эффективности и безопасности препарата при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита было проведено несколько исследований. Применение целекоксиба для лечения воспаления и боли при остеоартрите коленного и тазобедренного суставов оценивалось примерно у 4200 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 недель. Препарат также оценивался для лечения воспаления и боли при ревматоидном артрите примерно у 2100 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 24 недель. Суточные дозы целекоксиба 200–400 мг обеспечивали обезболивание в течение 24 часов с момента приёма препарата. Целекоксиб оценивался для симптоматического лечения анкилозирующего спондилита у 896 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 недель. Целекоксиб в дозах 100 мг 2 раза в сутки, 200 мг в сутки, 200 мг 2 раза в сутки и 400 мг в сутки в этих исследованиях продемонстрировал значительное облегчение боли, снижение общей активности заболевания и улучшение функционирования при анкилозирующем спондилите. При проведении рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, в которых предусматривалось проведение эндоскопического обследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), с участием пациентов, у которых на исходном этапе язв не было (целекоксиб назначали в дозах 50–400 мг 2 раза в сутки). В эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 недель целекоксиб (в дозах 100–800 мг в сутки) представлял значительно меньший риск образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с напроксеном (1000 мг в сутки) и ибупрофеном (2400 мг в сутки). Эти данные не согласовывались при сравнении с диклофенаком (150 мг в сутки). В двух двенадцатинедельных исследованиях процент пациентов с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, выявленными с помощью эндоскопии, существенно не отличался у пациентов, получавших плацебо и целекоксиб в дозах 200 и 400 мг 2 раза в сутки. В проспективном длительном исследовании безопасности отдалённых результатов (продолжительностью от 6 до 15 месяцев) пациенты с остеоартритом и пациенты с ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза больше доз, рекомендуемых при остеоартрите и ревматоидном артрите), ибупрофен 800 мг 3 раза в сутки или диклофенак 75 мг 2 раза в сутки (терапевтические дозы для обоих препаратов). 22 % участников принимали сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (325 мг в сутки) главным образом для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Относительно основной конечной точки осложнённой язвы (которая определялась как желудочно-кишечное кровотечение, перфорация или обструкция) целекоксиб почти не отличался от ибупрофена или диклофенака. Также для объединённой группы, принимавшей НПВС, статистически значимой разницы для осложнённых язв не было (относительный риск 0,77, доверительный интервал (ДИ) 95 % 0,41–1,46, исходя из всей продолжительности исследования). Для комбинированной конечной точки, осложнённые и симптоматические язвы, частота возникновения была значительно ниже в группе, получавшей целекоксиб, по сравнению с группой, получавшей НПВС (относительный риск 0,66, ДИ 95 % 0,45–0,97), но не между целекоксибом и диклофенаком. У пациентов, получавших целекоксиб и сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, в 4 раза чаще развивались осложнённые язвы по сравнению с теми, кто принимал только целекоксиб. Частота появления клинически значимого снижения уровня гемоглобина (> 2 г/дл), подтверждённого повторными анализами, была значительно ниже у пациентов, получавших целекоксиб, по сравнению с группой, получавшей НПВС (относительный риск 0,29, ДИ 95 % 0,17–0,48). Значительно более низкая частота возникновения этого явления при приёме целекоксиба сохранялась как при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты, так и без неё. В проспективном рандомизированном исследовании безопасности продолжительностью 24 недели с участием пациентов в возрасте 60 лет или с наличием в анамнезе язв желудка и двенадцатиперстной кишки (пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту, исключали) процент пациентов со снижением уровня гемоглобина (2 г/дл) и/или гематокрита (10 %) вследствие подтверждённых или возможных нарушений со стороны ЖКТ был ниже у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки (N = 2238), по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак пролонгированного действия в дозе 75 мг 2 раза в сутки плюс омепразол в дозе 20 мг 1 раз в сутки (N = 2246) (0,2 % по сравнению с 1,1 % для этиологии, связанной с нарушениями со стороны ЖКТ, р = 0,004; 0,4 % по сравнению с 2,4 % для возможной этиологии, связанной с нарушениями со стороны ЖКТ, р=0,0001). Частота клинических проявлений осложнений со стороны ЖКТ, таких как перфорация, обструкция или кровотечение, была очень низкой, при этом различий между группами лечения не было (4–5 на группу). Кардиоваскулярная безопасность: длительные исследования с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами При проведении исследований с применением целекоксиба, в которых участвовали пациенты со спорадическими аденоматозными полипами. В одном из исследований (исследование 1) было зафиксировано дозозависимое повышение комбинированной конечной точки – кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта (подтверждённых) при приёме целекоксиба по сравнению с плацебо в течение 3 лет лечения. В другом исследовании (исследование 2) не было продемонстрировано статистически значимого повышения риска появления той же комбинированной конечной точки. В исследовании 1 относительные риски по сравнению с плацебо для комбинированной конечной точки (подтверждённой) – кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта – составили 3,4 (ДИ 95 % 1,4–8,5) при применении 400 мг целекоксиба два раза в сутки и 2,8 (ДИ 95 % 1,1–7,2) при применении 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Кумулятивные уровни для этой комбинированной конечной точки в течение периода более 3 лет составили 3,0 % (20/671 пациент) и 2,5 % (17/685 пациентов) соответственно, по сравнению с 0,9 % (6/679 пациентов) для плацебо. Повышение значений для обеих групп, принимавших целекоксиб, по сравнению с плацебо было, главным образом, обусловлено инфарктом миокарда. В исследовании 2 относительный риск по сравнению с плацебо для той же комбинированной конечной точки (подтверждённой) равнялся 1,2 (ДИ 95 % 0,6–2,4) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки по сравнению с плацебо. Кумулятивные уровни для этой комбинированной конечной точки в течение периода более 3 лет составили 2,3 % (21/933 пациенты) и 1,9 % (12/628 пациентов) соответственно. Частота инфаркта миокарда (подтверждённого) составила 1,0 % (9/933 пациентов) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки и 0,6 % (4/628 пациентов) при применении плацебо. Данные, полученные в результате длительного исследования профилактики болезни Альцгеймера, не показали значительного повышения кардиоваскулярного риска при приёме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Относительный риск по сравнению с плацебо для аналогичной комбинированной точки (кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда или инсульт) составил 1,14 (ДИ 95 % 0,61–2,12) при приёме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Частота инфаркта миокарда составила 1,1 % (8/717 пациенты) при приёме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки и 1,2 % (13/1070 пациентов) при применении плацебо.

Ранселекс хорошо всасывается, концентрация его в плазме крови достигает максимального уровня примерно через 2–3 часа. Приём с пищей (с высоким содержанием жиров) задерживает всасывание примерно на 1 час. Целекоксиб выводится главным образом путём метаболизма. В неизменённом виде с мочой выделяется менее 1 % дозы. Индивидуальная вариабельность параметров экспозиции целекоксиба может отличаться в 10 раз. В терапевтическом диапазоне дозирования целекоксиб демонстрирует независимую от дозы и времени фармакокинетику. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 97 % при терапевтической плазменной концентрации, и препарат практически не связывается с эритроцитами. Период полувыведения составляет 8–12 часов. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 5 дней лечения. Фармакологической активностью обладает исходный препарат. Основные метаболиты, обнаруженные в кровотоке, не проявляли активности против ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которую можно было бы определить. Целекоксиб метаболизируется главным образом с участием цитохрома Р450 2C9. Три его метаболита, обнаруженные в плазме крови человека (первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и конъюгат глюкуронида), неактивны в отношении ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Активность цитохрома Р450 2С9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, приводящим к снижению активности этого фермента, например у лиц с гомозиготным полиморфизмом фермента CYP2C9*3. В фармакокинетическом исследовании применения 200 мг целекоксиба 1 раз в сутки здоровыми добровольцами, генотипированными как CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 или CYP2C9*3/*3, медиана C max и AUC 0-24 целекоксиба на 7 день была почти в 4 и в 7 раз выше у пациентов, генотипированных как CYP2C9*3/*3, по сравнению с другими генотипами. В трёх отдельных исследованиях приёма однократных доз, в которых приняли участие всего 5 пациентов, генотипированных как CYP2C9*3/*3, значение AUC 0-24 однократной дозы почти в 3 раза превышало этот показатель у пациентов с нормальным метаболизмом. Установлено, что гомозигота по генотипу *3/*3 встречается с частотой 0,3-1 % среди различных этнических групп. Применение целекоксиба пациентам с известной или ожидаемой сниженной активностью CYP2С9, основанное на предшествующем анамнезе/опыте применения других субстратов CYP2С9, следует проводить с осторожностью. Клинически значимых различий фармакокинетических параметров целекоксиба между пожилыми пациентами, относящимися к афроамериканцам, и пациентами европеоидной расы выявлено не было. Концентрации целекоксиба в плазме почти на 100 % повышаются у пожилых женщин (> 65 лет). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с легким нарушением функции печени значение C max целекоксиба повышается в среднем на 53 %, а значение AUC – на 26 %. У пациентов с умеренным нарушением функции печени эти показатели составляют 41 % и 146 % соответственно. Метаболическая способность у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени наилучшим образом коррелировала с их показателями альбумина. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (с уровнем альбумина в сыворотке крови 25-35 г/л) лечение следует начинать с половины рекомендованной дозы. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (сывороточный альбумин < 25 г/л) не участвовали в исследованиях, поэтому для этой группы пациентов целекоксиб противопоказан. Опыт применения целекоксиба пациентам с нарушением функции почек незначителен. Фармакокинетика целекоксиба не изучалась у пациентов с нарушением функции почек, однако маловероятно, чтобы она существенно изменялась. Таким образом, при лечении пациентов с нарушением функции почек следует проявлять осторожность. Применение препарата при тяжелом нарушении функции почек противопоказано. Клинические характеристики.

Симптоматическая терапия остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.

– Гиперчувствительность (например, анафилактические реакции и тяжелые кожные реакции) к целекоксибу или к любым компонентам лекарственного средства. – Повышенная чувствительность к сульфаниламидам. – Активная пептическая язва или кровотечение желудочно-кишечного тракта. – Астма, острый ринит, носовые полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после приёма ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в анамнезе. – Применение во время беременности и грудного вскармливания. – Применение женщинами репродуктивного возраста, которые не используют эффективный метод контрацепции. – Нарушения функции печени тяжёлой степени (уровень альбумина в сыворотке крови < 25 г/л или оценка по шкале Чайлд–Пью ≥ 10). – Нарушения функции почек тяжёлой степени (установленный клиренс креатинина < 30 мл/мин). – Воспалительные заболевания кишечника. – Застойная сердечная недостаточность (класс II–IV по критериям Нью-Йоркской ассоциации кардиологов NYHA (англ. New York Heart Association). – Диагностированная ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий и/или цереброваскулярное заболевание. – Применение после проведения хирургической операции по аортокоронарному шунтированию (см. раздел «Особенности применения»);

Фармакодинамические взаимодействия

У пациентов, получающих варфарин или другие антикоагулянты, антикоагулянтную активность следует контролировать особенно тщательно в течение первых дней применения целекоксиба и при изменении его дозы, поскольку у этих пациентов повышен риск возникновения кровотечения. Поэтому у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, следует часто проверять протромбиновое время и международное нормализованное отношение (МНО), в частности в течение первых дней применения целекоксиба или при изменении его дозы. Сообщалось о кровотечениях (иногда летальных) в связи с увеличением протромбинового времени, преимущественно у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов, одновременно применяющих целекоксиб и варфарин. НПВП способны уменьшать эффект антигипертензивных средств, включая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецептора ангиотензина II, диуретики и β-блокаторы. Риск возникновения острой почечной недостаточности, обычно обратимой, повышается у некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста), когда ингибиторы АПФ или антагонисты рецептора ангиотензина II назначаются в комбинации с НПВП, включая целекоксиб. Поэтому такую комбинированную терапию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациенты должны поддерживать адекватную гидратацию. После начала сопутствующей терапии, а затем периодически, следует контролировать функцию почек. По данным клинического исследования продолжительностью 28 дней с участием пациентов с артериальной гипертензией I и II стадии, контролируемой с помощью лизиноприла, приём целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки не приводил к клинически значимому повышению среднего суточного показателя диастолического или систолического давления при сравнении с плацебо, что определялось в течение суточного амбулаторного мониторинга артериального давления. Среди пациентов, получавших целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки, 48 % были расценены как неподдающиеся действию лизиноприла на последнем визите в клинику (что определялось как диастолическое давление, измеренное манжеткой, > 90 мм рт. ст. или повышение диастолического давления, измеренного манжеткой, на > 10 % по сравнению с исходным уровнем). В группе плацебо таких пациентов было 27 %, и эта разница была статистически значимой. Считается, что сопутствующий приём НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливает нефротоксический эффект последних. При совместном применении целекоксиба и любого из этих препаратов следует контролировать функцию почек. Ранселекс можно применять с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, но он не заменяет её в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Как и при применении других НПВП, в приведённой информации по результатам клинических исследований отмечался повышенный риск образования язв желудочно-кишечного тракта или других желудочно-кишечных осложнений при сопутствующем применении низких доз ацетилсалициловой кислоты по сравнению с монотерапией целекоксибом.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние целекоксиба на другие препараты

Целекоксиб является ингибитором CYP2D6. При сопутствующем применении целекоксиба могут повышаться плазменные концентрации препаратов, являющихся субстратами этого фермента. Сообщалось о повышении плазменной концентрации декстрометорфана в 2,6 раза и метопролола – в 1,5 раза при одновременном применении 200 мг целекоксиба два раза в день. Примерами препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP2D6, являются антидепрессанты (трициклические и ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики, антиаритмические средства и др. В начале лечения целекоксибом, при повышении дозы или прекращении лечения может потребоваться снижение дозы субстратов CYP2D6, титруемых индивидуально.

Исследования in vitro выявили потенциал целекоксиба подавлять метаболизм, катализируемый CYP2C19. Клиническое значение этих данных in vitro неизвестно. Среди примеров препаратов, метаболизм которых происходит с помощью CYP2C19, – диазепам, циталопрам и имипрамин.

В исследовании взаимодействия целекоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (норэтистерона 1 мг/этинилэстрадиола 35 мкг). Целекоксиб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику толбутамида (субстрата CYP2C9) или глибенкламида. У пациентов с ревматоидным артритом целекоксиб не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику (плазменный и почечный клиренс) метотрексата (в дозе для лечения ревматических заболеваний). Однако при комбинированном применении этих двух средств следует проводить надлежащий мониторинг токсичности, связанной с применением метотрексата.

У здоровых добровольцев одновременное применение целекоксиба 200 мг 2 раза в сутки и лития 450 мг 2 раза в сутки приводило к повышению значения максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) лития в среднем на 16 %, а значение площади под кривой «концентрация – время» (AUC) – на 18 %. Поэтому в начале применения целекоксиба или при его отмене следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов, получающих препараты лития.

Влияние других препаратов на Ранселекс

У пациентов со слабым метаболизмом CYP2C9 и повышенной системной экспозицией целекоксиба сопутствующее лечение ингибиторами CYP2C9 может привести к дальнейшему повышению экспозиции целекоксиба. Пациентам со слабым метаболизмом CYP2C9 не следует назначать подобные комбинации. Поскольку метаболизм целекоксиба происходит главным образом с помощью CYP2C9, пациентам, получающим флуконазол, следует назначать половину рекомендованной дозы. Одновременное применение однократной дозы целекоксиба 200 мг и флуконазола 200 мг 1 раз в сутки, сильнодействующего ингибитора CYP2C9, приводило к повышению значения Cmax целекоксиба в среднем на 60 %, а значение AUC – на 130 %. Одновременное применение индукторов CYP2C9, таких как рифампицин, карбамазепин и барбитураты, может снизить плазменные концентрации целекоксиба. Влияния кетоконазола или антацидных средств на фармакокинетику целекоксиба не наблюдалось.

Дети

Взаимодействие с другими лекарственными средствами изучалось только у взрослых.

Сердечно-сосудистые тромботические явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ — 2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических явлений, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Из имеющихся данных неясно, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений сходным при применении всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на исходном уровне, связываемое с применением НПВП, происходит как у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже в первые недели лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении препарата в более высоких дозах. В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в три раза по комбинированной конечной точке (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или инсульт) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг два раза в сутки и в дозе 200 мг два раза в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда. По выводу контролируемого клинического исследования «Проспективное рандомизированное оценивание комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» относительно риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом по сравнению с таковым при применении неселективных НПВП напроксена и ибупрофена, целекоксиб был не менее эффективен, чем напроксен и ибупрофен. Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, применяющих НПВП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение самого короткого возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно следить за развитием таких реакций в течение всего курса лечения даже при отсутствии в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует проинформировать пациентов о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо предпринять в случае их возникновения. Прямые доказательства того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение аспирина и НПВП, такого как Ранселекс, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, образование язв и перфорации»). В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана — Мейера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг два раза в сутки, ибупрофен в дозе 800 мг три раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг два раза в сутки, составили 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составила 2,4 %, 4,2 % и 2,5 % соответственно. Состояние после хирургической операции по аортокоронарному шунтированию. В двух больших контролируемых клинических исследованиях применение селективного к ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10 – 14 дней после аортокоронарного шунтирования выявило повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, согласно Датскому национальному реестру, было продемонстрировано, что пациенты, применявшие НПВП в период после инфаркта миокарда, имели повышенный риск повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода по любой причине, начиная с первой недели лечения. В той же когорте среди пациентов, применявших НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составила 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, не применявших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов как минимум четырех последующих лет наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется. Следует избегать применения целекоксиба пациентам с недавним инфарктом миокарда, за исключением случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превышать риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если целекоксиб применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует наблюдать за пациентом на предмет появления признаков сердечной ишемии. Желудочно-кишечное кровотечение, образование язв и перфорации. НПВП, в том числе Ранселекс, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любое время у пациентов, применявших целекоксиб, с предшествующими симптомами или без них. Только у 1 из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта во время лечения НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Примерно у 1 % пациентов, применявших целекоксиб в течение 3 – 6 месяцев, и примерно у 2 – 4 % пациентов, применявших целекоксиб в течение одного года, наблюдали язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском. Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, образования язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, принимавшие НПВП, имели более чем в 10 раз более высокий риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, применяющих НПВП, включают более длительную продолжительность лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, аспирина, антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, поступивших после выхода препарата на рынок, было зарегистрировано у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией имеют повышенный риск развития желудочно-кишечного кровотечения. В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78 %, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, – 2,19 %. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составила 1,40 % через 9 месяцев и 3,06 % при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты. Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, применяющих НПВП: - применять наименьшую эффективную дозу препарата в течение самого короткого возможного периода; - избегать применения более одного НПВП одновременно; - избегать применения пациентам группы высокого риска, за исключением случаев, когда ожидается, что польза будет превышать повышенный риск возникновения кровотечения. У таких пациентов, а также у пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП; - постоянно наблюдать за пациентом на предмет признаков и симптомов образования язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП; - при подозрении на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение, прекратить применение целекоксиба до тех пор, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена; - при одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 3 раз или более выше верхней границы нормы) было зарегистрировано примерно у 1 % пациентов, применявших НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, были зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (менее чем в 3 раз выше верхней границы нормы) может наблюдаться у до 15 % пациентов, применяющих НПВП, включая целекоксиб. Во время контролируемых клинических исследований количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы в 1,2 – 3 раза) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составило 6 % у пациентов, применявших целекоксиб, и 5 % у пациентов, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2 % пациентов, применявших целекоксиб, и 0,3 % пациентов, принимавших плацебо, наблюдали значительное повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летargия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). При появлении клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболевании печени, или возникновении системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь и др.) применение целекоксиба следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента. Артериальная гипертензия. Применение НПВП, в том числе целекоксиба, может привести к развитию артериальной гипертензии или усилению уже имеющейся артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует осуществлять мониторинг артериального давления в начале лечения НПВП и в течение курса терапии. Сердечная недостаточность и отек. Мета-анализ группы по совместному анализу антитромбоцитарной терапии (Trialists’ Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВП продемонстрировал примерно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные к ЦОГ-2 препараты, и у пациентов, применявших неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Согласно Датскому национальному реестру, у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода. Кроме того, у некоторых пациентов, применявших НПВП, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение Ранселекса может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, используемых для лечения этих заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана — Мейера, после 9 месяцев применения целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозы, рекомендованной для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составила 4,5 %, 6,9 % и 4,7 % соответственно. Следует избегать применения целекоксиба пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, за исключением случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превышать риск осложнения сердечной недостаточности. Если целекоксиб применяют пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью, следует осуществлять мониторинг признаков усиления сердечной недостаточности у пациентов. Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим повреждениям почек. Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависимое от дозы уменьшение продукции простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может вызывать выраженную декомпенсацию функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты, имеющие нарушение функции почек, обезвоживание, гиповолемию, сердечную недостаточность, дисфункцию печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП, как правило, сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения. Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением целекоксиба пациентам с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Воздействие целекоксиба на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов. Перед началом лечения целекоксибом следует скорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время применения целекоксиба следует осуществлять мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать применения целекоксиба пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, за исключением случаев, когда ожидается, что польза будет превышать риск ухудшения функции почек. Если целекоксиб применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет появления признаков ухудшения функции почек. Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, в том числе гиперкалиемия, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемически-гипоальдостероническим состоянием. Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Ранселекс является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»). В случае анафилактической реакции необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью. Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к аспирину. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость аспирина и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между аспирином и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к аспирину пациентов, применение целекоксиба противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к аспирину (см. раздел «Противопоказания»). При применении целекоксиба пациентам с бронхиальной астмой (без известной чувствительности к аспирину) следует осуществлять мониторинг на предмет изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы. Серьезные кожные реакции. Ранселекс может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозные сыпи с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов и могут быть летальными. Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и о необходимости прекращения применения целекоксиба при первом появлении сыпи на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Ранселекс противопоказан для применения пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. раздел «Противопоказания»). Преждевременное закрытие артериального протока плода. Ранселекс может вызывать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВП, в том числе целекоксиба, беременным женщинам, начиная с 30-й недели беременности (III триместр) (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Гематологическая токсичность. У пациентов, применяющих НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или эффектом на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении целекоксиба присутствуют какие-либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита. В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6 % при применении целекоксиба и 0,4 % при применении плацебо. У пациентов, проходящих длительный курс лечения целекоксибом, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрит, если у них наблюдаются какие-либо признаки или симптомы анемии или потери крови. НПВП, в том числе Ранселекс, повышают риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, антитромбоцитарных препаратов (например, аспирина), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина, увеличивают этот риск. Следует наблюдать за такими пациентами на предмет появления признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Маскировка воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность целекоксиба, заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций. Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждения почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга состояния пациентов, применяющих НПВП в течение длительного периода. Мониторинг предусматривает периодическое проведение общего и биохимического анализов крови (см. раздел «Особенности применения»). В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, получавших в ходе этих исследований препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не была установлена. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Поскольку во время применения целекоксиба существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно быстрее сообщать о симптомах. Фертильность. Исходя из того, что механизм действия НПВП (в том числе целекоксиба) опосредован простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, применявших НПВП, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП, в том числе целекоксиба, для женщин, которые имеют трудности с зачатием или проходят обследование на предмет бесплодия. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, нельзя принимать Ранселекс. Лекарственное средство содержит менее 23 мг/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Применение НПВС, в том числе целекоксиба, в течение III триместра беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения НПВС, в том числе целекоксиба, беременным женщинам, начиная с 30-й недели беременности. Соответствующих исследований применения препарата Ранселекс беременным женщинам с надлежащим контролем не проводили. На основании данных, полученных в ходе наблюдательных исследований, относительно потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВС женщинам в течение I или II триместров беременности, нельзя было сделать окончательных выводов. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетального летального исхода и увеличения частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 6 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека, которая составляет 200 мг 2 раза в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например, дефекты перегородки, сращение ребер, сращение сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, которые примерно в 2 раз превышали максимальную рекомендованную дозу для человека. В исследованиях на животных было показано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В этих исследованиях введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь. Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных дефектов, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, независимо от воздействия препарата, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2 – 4 % значительных врожденных дефектов и 15 – 20 % потери плода во время беременности. Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Роды. Исследований влияния целекоксиба на родовую деятельность или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВС, включая целекоксиб, ингибировали синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения. Данные о человеке. Имеющиеся данные не позволяют оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением целекоксиба. Эффекты целекоксиба на течение родовой деятельности и родов у беременных женщин неизвестны. Грудное вскармливание. Немногочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются в целом 12 кормящих грудью женщин и свидетельствуют о низком уровне содержания целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для младенца составляла 10 – 40 мкг/кг/сутки, что составляло менее 1 % от терапевтической дозы для двухлетнего ребенка в пересчете на массу тела. В отчете о двух младенцах в возрасте 17 и 22 месяца, которых кормили грудью, не сообщали о каких-либо побочных реакциях. Применять целекоксиб кормящим грудью женщинам следует с осторожностью. Пользу для здоровья и развития ребенка от грудного вскармливания следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в целекоксибе, а также с любыми потенциальными побочными эффектами целекоксиба или влиянием основного заболевания матери на младенца.

В случае появления таких побочных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость при применении Ранселекса, следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Остеоартроз Обычная рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг за 1–2 приёма. У некоторых пациентов при недостаточном облегчении симптомов увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность. Если в течение 2 недель терапевтический эффект не возрастает, следует рассмотреть другие варианты лечения. Ревматоидный артрит Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 200 мг, разделённых на 2 приёма. При необходимости позже эту дозу можно увеличить до 200 мг 2 раза в сутки. Если в течение двух недель терапевтический эффект не возрастает, следует рассмотреть другие варианты лечения. Анкилозирующий спондилит Рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг за 1–2 приёма. У некоторых пациентов при недостаточном облегчении симптомов увеличение дозы до 400 мг за 1–2 приёма может повысить эффективность. Если в течение 2 недель терапевтический эффект не возрастает, следует рассмотреть другие варианты лечения. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг для всех показаний. Ранселекс, капсулы, можно применять независимо от приёма пищи. Пациенты пожилого возраста (> 65 лет): как и у взрослых пациентов более молодого возраста, лечение следует начинать с дозы 200 мг в сутки. При необходимости позже эту дозу можно увеличить до 200 мг 2 раза в сутки. С особой осторожностью препарат следует назначать пациентам пожилого возраста с массой тела менее 50 кг. Нарушение функции печени: у пациентов с диагностированным умеренным нарушением функции печени и уровнем альбумина в сыворотке крови 25–35 г/л лечение следует начинать с половины рекомендуемой дозы. Опыт применения таким пациентам ограничивается применением у пациентов с циррозом печени. Нарушение функции почек: опыт применения Ранселекса пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек ограничен, поэтому лечить таких пациентов следует с осторожностью. Пациенты со сниженным метаболизмом CYP2С9: Ранселекс следует с осторожностью применять пациентам с известным или ожидаемым снижением активности CYP2С9, основанным на определении генотипа или предыдущем анамнезе/опыте применения других субстратов CYP2С9, поскольку существует риск развития побочных эффектов, зависящих от дозы. У таких пациентов в начале лечения следует применять половину самой низкой рекомендуемой дозы.

Не применяют.

Симптомы острой передозировки НПВП, как правило, ограничиваются летargией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома (см. раздел «Особенности применения»). Клинический опыт в отношении передозировки отсутствует. У здоровых добровольцев назначение разовой дозы до 1200 мг или применение многократных доз до 1200 мг два раза в сутки в течение 9 дней не приводило к клинически значимым побочным эффектам. Лечение. В случае возможной передозировки следует оказать соответствующую поддерживающую медицинскую помощь, например, провести промывание желудка, клиническое обследование и, при необходимости, назначить симптоматическое лечение. Маловероятно, что диализ будет эффективным методом выведения препарата из-за высокой степени связывания целекоксиба с белками.

Побочные реакции приведены по системам органов и по частоте развития. Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко ( < 1/10 000), частота неизвестна (частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно). Инфекции и инвазии: часто – синусит, инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, инфекция мочевыводящих путей. Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – анемия, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови; редко – лейкопения, тромбоцитопения, носовое кровотечение; очень редко – панцитопения; частота неизвестна – агранулоцитоз, апластическая анемия. Со стороны иммунной системы: часто – реакции гиперчувствительности; очень редко – анафилактический шок, анафилаксия. Метаболические нарушения: нечасто – гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня щелочной фосфатазы; частота неизвестна – гипогликемия, гипонатриемия. Психические нарушения: часто – бессонница; нечасто – тревога, депрессия, утомляемость, анорексия, повышенный аппетит, сонливость; редко – спутанность сознания, галлюцинации. Со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; нечасто – парестезия, сонливость, церебральный инфаркт, мигрень, вертиго; редко – атаксия, изменение вкусовых ощущений; очень редко – внутричерепное кровоизлияние (включая случаи с летальным исходом), ухудшение состояния при эпилепсии, асептический менингит, аносмия. Со стороны органов зрения: нечасто – затуманивание зрения, конъюнктивит; редко – кровоизлияние в глаз; очень редко – окклюзия артерий или вен сетчатки. Со стороны органов слуха: нечасто – звон в ушах, гипоакузия, глухота. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто – артериальная гипертензия, включая ухудшение артериальной гипертензии; часто – инфаркт миокарда; нечасто – обморок, застойная сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения, тахикардия; редко – аритмия, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, приливы, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит; очень редко – васкулит. Со стороны дыхательной системы: часто – ринит, диспноэ; нечасто – бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, фарингит, ларингит; редко – пневмония. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота, дисфагия; нечасто – запор, дивертикулит, отрыжка, стоматит, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит и другие воспалительные заболевания пищеварительного тракта, включая ухудшение их течения, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, тенезмы; редко – желудочно-кишечное кровотечение, язва двенадцатиперстной кишки, желудка, пищевода, тонкой и толстой кишки, перфорация кишечника, воспаление пищевода, перфорация пищевода, мелена, панкреатит, колит, кишечная непроходимость; Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – нарушение функции печени, повышение уровней печеночных ферментов, включая повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ); редко – гепатит, холелитиаз; очень редко – печеночная недостаточность (в некоторых случаях с летальным исходом или с необходимостью трансплантации печени), фульминантный гепатит (в некоторых случаях с летальным исходом), некроз печени, холестаз, холестатический гепатит, желтуха. Со стороны кожи: часто – высыпания, зуд (включая генерализованный зуд); нечасто – крапивница, экхимоз, повышенное потоотделение, сухость кожи; редко – ангионевротический отек, алопеция, фоточувствительность; очень редко – буллезные высыпания, макулопапулезные высыпания, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, высыпания, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез. Со стороны костно-мышечной системы: часто – артралгия; нечасто – судороги ног, артроз, миалгия, синовит, тендинит; очень редко – миозит. Со стороны мочевыводящей системы: нечасто – повышение уровня креатинина, повышение уровня азота мочевины крови, альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь; редко – острая почечная недостаточность, гипонатриемия; очень редко – тубулointерстициальный нефрит, нефротический синдром, гломерулонефрит с минимальными изменениями. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко – нарушение менструального цикла, снижение фертильности у женщин. Общие нарушения: часто – гриппоподобные симптомы, периферический отек/задержка жидкости, травмы; нечасто – боль в груди, отек лица, сепсис, внезапная смерть. Кроме того, в ходе исследований сообщалось о побочных реакциях у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг в сутки. Часто: стенокардия, синдром раздраженного кишечника, нефролитиаз, повышение уровня креатинина в крови, доброкачественная гиперплазия простаты, увеличение массы тела. Нечасто: ишемический инсульт, инфекции, вызванные Helicobacter, опоясывающий лишай, рожа, бронхопневмония, лабиринтит, инфекция десен, липома, плавающее помутнение стекловидного тела, конъюнктивальные геморрагии, тромбоз глубоких вен, дисфония, геморроидальное кровотечение, частая дефекация, язвы ротовой полости, аллергический дерматит, ганглионит, никтурия, вагинальное кровотечение, киста яичника, болезненность молочных желез, перелом нижней конечности, повышение уровня натрия в крови.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С, в недоступном для детей месте.

Капсулы по 100 мг – по 10 капсул в блистере; по 1 блистера в картонной коробке. Капсулы по 200 мг – по 10 капсул в блистере; по 1 блистеров в картонной коробке.

Пожалуйста, пришлите текст инструкции, который нужно перевести на русский язык. Сейчас в вашем сообщении есть только слова «За рецептом», без самого текста.

Sun Pharmaceutical Industries Limited. Sun Pharmaceutical Industries Limited. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Индастриал Эриа 3, Девас - 455001, Индия. Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.