Ранозин 750 мг, таблетки пролонгированного действия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РАНОЗИН ® ( RANOZIN )

Действующее вещество: ранолазин; 1 таблетка содержит ранолазина 375 мг или 500 мг, или 750 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты – этилакрилат (1:1), гипромеллоза, натрия гидроксид, магния стеарат; покрытие для таблетки 375 мг: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, FD&C Blue No. 2 (индигокармин алюминиевый лак (Е 132), железа оксид красный (Е 172), карнаубский воск; покрытие для таблетки 500 мг: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), карнаубский воск; покрытие для таблетки 750 мг: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, FD&C Blue No. 1 (блестящий синий (Е 133)), FD&C Yellow No. 5 (тартразин (E 102)), карнаубский воск.

Таблетки пролонгированного действия. Основные физико-химические свойства: т аблетки по 375 мг: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, светло-голубого цвета с гравировкой «375» с одной стороны и гладкие с другой стороны; т аблетки по 500 мг: таблетки овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета с гравировкой «500» с одной стороны и гладкие с другой стороны; допускается наличие вкраплений; т аблетки по 750 мг: таблетки продолговатой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета с гравировкой «750» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Другие кардиологические средства. Ранолазин. Код АТХ С01Е B18.

Механизм действия

Механизм действия ранолазина в значительной степени остаётся неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путём подавления позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и, соответственно, уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Ранолазин за счёт снижения позднего тока ионов натрия уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Это снижение избытка внутриклеточного кальция будет способствовать расслаблению миокарда и, таким образом, снижать диастолическое напряжение левого желудочка. Клинические доказательства торможения позднего натриевого тока ранолазином проявлялись значительным сокращением интервала QTc и улучшением диастолической релаксации, что было выявлено в ходе открытого исследования с участием 5 пациентов с синдромом удлинённого интервала QT (пациенты с синдромом LQT3, у которых имеется мутация гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменения частоты сердечных сокращений, артериального давления или от расширения кровеносных сосудов.

Фармакодинамическое действие

Влияние на гемодинамику

Проведённые клинические исследования показали, что у больных, применявших ранолазин отдельно или в сочетании с другими антиангинальными лекарственными средствами, наблюдалось уменьшение средней частоты сердечных сокращений (< 2 ударов/мин) и среднего систолического артериального давления (< 3 мм рт. ст.).

Эффекты, выявляемые при электрокардиографии (ЭКГ)

У больных, применявших ранолазин, наблюдалось удлинение интервала QTc, зависящее от дозы и концентрации в плазме крови (примерно 6 мс при применении 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца T и, в некоторых случаях, двугорбый зубец T. Считается, что это влияние ранолазина на характеристики ЭКГ является результатом подавления быстрого ректификационного калиевого тока, удлиняющего желудочковый потенциал действия, а также подавления позднего натриевого тока, сокращающего желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ объединённых данных, полученных у 1308 пациентов и здоровых добровольцев, показал среднее удлинение QTc относительно исходного уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме крови. Это значение соответствует данным, полученным в ходе основных клинических исследований, согласно которым средние изменения QTcF по сравнению с исходным уровнем (коррекция по формуле Фридерисия) после применения дозы 500 мг и 750 мг 2 раза в сутки составляли соответственно 1,9 мс и 4,9 мс. Наклон прямой был выше у пациентов с клинически значимым нарушением функции печени. По результатам большого исследования (MERLIN-TIMI 36), проведённого с участием 6560 пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST), не было выявлено различий между ранолазином и плацебо в отношении риска смертности от всех причин (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0,87) или частоты возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0 % против 3,1 %). В исследовании MERLIN-TIMI 36 у 3162 пациентов, применявших ранолазин в рамках 7-дневного холтеровского мониторирования, не было зафиксировано никаких проаритмических эффектов. У пациентов, получавших ранолазин, была зафиксирована значимо меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с получавшими плацебо (80 % против 87 %), включая желудочковую тахикардию ≥ 8 ударов (5 % против 8 %).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность ранолазина при применении его в качестве монотерапии при хронической стенокардии, а также при применении в случае получения недостаточного клинического ответа на терапию другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения стенокардии. В ходе ключевого исследования CARISA ранолазин добавляли к терапии атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки или амлодипином в дозе 5 мг 1 раз в сутки, или дилтиаземом в дозе 180 мг 1 раз в сутки. 823 пациентов (23 % женщин) были рандомизированы в группы, получавшие в течение 12 недель ранолазин по 750 мг 2 раза в сутки, по 1000 мг 2 раза в сутки или плацебо. Ранолазин показал эффективность, превышающую эффективность плацебо, в отношении удлинения времени переносимых физических нагрузок в течение 12 недель при применении в обеих исследуемых дозах, использовавшихся в качестве дополнительной терапии. Однако не было зафиксировано различий во времени переносимых физических нагрузок между двумя дозировками (24 секунды по сравнению с плацебо; p £ 0,03). При применении ранолазина значительно уменьшилось количество приступов стенокардии в неделю и потребность в применении нитроглицерина короткого действия по сравнению с приёмом плацебо. Толерантность к ранолазину во время лечения не развивалась и не было зафиксировано повышения частоты приступов стенокардии после внезапного прекращения применения лекарственного средства. Улучшение во времени переносимых нагрузок у женщин составило примерно 33 % от показателя, наблюдавшегося у мужчин, при применении дозы 1000 мг 2 раза в сутки. Однако и у мужчин, и у женщин наблюдалось одинаковое снижение частоты приступов стенокардии и применения нитроглицерина. Учитывая зависимость побочных эффектов от дозы и сходную эффективность при назначении доз 750 мг и 1000 мг 2 раза в сутки, рекомендуемая максимальная доза составляет 750 мг 2 раза в сутки. В ходе второго исследования ERICA ранолазин был добавлен к лечению амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки (максимальная рекомендуемая доза). 565 пациентов были рандомизированы в группы, применявшие ранолазин в начальной дозе 500 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 1 недели, а затем – в дозе 1000 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 6 недель в дополнение к одновременному лечению амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Кроме того, 45 % исследуемой популяции также принимали нитраты длительного действия. При применении ранолазина было достигнуто значимое снижение количества приступов стенокардии в неделю (р = 0,028) и потребности в применении нитроглицерина короткого действия (р = 0,014) по сравнению с приёмом плацебо. Как среднее количество приступов стенокардии, так и количество принятых таблеток нитроглицерина уменьшилось примерно на 1 единицу в неделю. В исследовании MARISA – основном исследовании, посвящённом определению оптимальной дозы, – ранолазин применяли в качестве монотерапии. 191 пациент был рандомизирован в группы, получавшие ранолазин в дозе 500 мг 2 раза в сутки, 1000 мг 2 раза в сутки, 1500 мг 2 раза в сутки и плацебо: каждый из препаратов в течение 1 недели по перекрёстной схеме. Ранолазин продемонстрировал значимое преимущество по сравнению с плацебо в отношении удлинения времени переносимых физических нагрузок, времени до приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм для всех исследуемых доз; была зафиксирована зависимость «доза–эффект». По сравнению с применением плацебо увеличение продолжительности физических нагрузок было статистически значимым при применении ранолазина во всех трёх дозах и составляло от 24 секунд при дозе 500 мг 2 раза в сутки до 46 секунд при дозе 1500 мг 2 раза в сутки, демонстрируя дозозависимый эффект. В этом исследовании продолжительность физических нагрузок была наибольшей в группе приёма дозы 1500 мг, однако при этом наблюдалось непропорциональное усиление побочных реакций. Поэтому доза 1500 мг 2 раза в сутки была исключена из дальнейшего исследования. По результатам большого исследования с жёсткими конечными точками (MERLIN-TIMI 36), проведённого с участием 6560 пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъёма сегмента ST), не было выявлено различий между ранолазином и плацебо в отношении риска смертности от всех причин (соотношение рисков при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,99), внезапной смерти вследствие сердечных заболеваний (соотношение рисков при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,87) или частоты возникновения аритмий, симптомы которых были задокументированы (3,0 % против 3,1 %) при добавлении к стандартной медикаментозной терапии (включая бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антиагреганты, лекарственные средства для снижения уровня липидов и ингибиторы АПФ). Примерно у половины пациентов в исследовании MERLIN-TIMI 36 была стенокардия в анамнезе. Результаты показывают, что продолжительность переносимых физических нагрузок увеличилась на 31 секунду у пациентов, применявших ранолазин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р = 0,002). Сиэтлский опросник для больных стенокардией показал значимое влияние ранолазина на некоторые параметры, включая частоту приступов стенокардии (р < 0,001), по сравнению с плацебо. В контролируемые клинические исследования была включена лишь небольшая группа пациентов, не относящихся к европеоидной расе, поэтому выводы об эффективности и безопасности применения лекарственного средства для этой группы пациентов не могут быть сделаны. В фазе 3 двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (RIVER-PCI), ориентированного на достижение конечных точек, с участием 2604 пациентов в возрасте ≥ 18 лет, имевших в анамнезе хроническую стенокардию и неполную реваскуляризацию после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), доза была повышена до 1000 мг 2 раза в сутки. В первичной составляющей конечной точки (время до первых признаков реваскуляризации под влиянием ишемии или госпитализации, связанной с ишемией, которая не сопровождалась реваскуляризацией) не было выявлено статистически значимой разницы между группой, принимавшей ранолазин (26,2 %), и группой, принимавшей плацебо (28,3 %), соотношение рисков 0,95, 95 % ДИ 0,82–1,10, p = 0,48. Риск летальности от всех причин, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, возникновения тяжёлых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (MACE), госпитализаций по причине сердечной недостаточности был схожим во всех группах; однако тяжёлые нежелательные сердечно-сосудистые явления чаще наблюдались у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, получавших ранолазин, по сравнению с пациентами группы плацебо (17,0 % против 11,3 % соответственно). Также наблюдалось значимое увеличение смертности от всех причин у пациентов в возрасте ≥ 75 лет (9,2 % против 5,1 %, р = 0,074).

После перорального приёма ранолазина максимальная концентрация (C max ) ранолазина в плазме крови обычно наблюдается через 2–6 часов. При приёме 2 раза в сутки равновесное состояние обычно достигается в течение 3 суток. Всасывание Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального приёма таблеток с немедленным высвобождением составляет 35–50 % с высокой степенью индивидуальной вариабельности. Действие ранолазина усиливается в зависимости от дозы. При повышении дозы с 500 мг до 1000 мг 2 раза в сутки наблюдается 2,5–3-кратное повышение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) в равновесном состоянии. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесная концентрация C max составляла в среднем примерно 1770 (SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC 0–12 составляла в среднем 13700 (SD 8290) нг × ч/мл после применения лекарственного средства по 500 мг 2 раза в сутки. Приём пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина. Распределение Приблизительно 62 % ранолазина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином и слабо – с альбумином. Средний объём распределения в равновесном состоянии (V ss ) составляет примерно 180 л . Выведение Ранолазин выводится главным образом метаболическим путём. Менее 5 % дозы выделяется с мочой и калом в неизменённом виде. После перорального приёма однократной дозы 500 мг меченного радиоактивным углеродом [ 14 C] ранолазина у здоровых добровольцев 73 % радиоактивности определяется в моче и 25 % – в кале. Клиренс ранолазина зависит от дозы и снижается при её повышении. Период полувыведения составляет примерно 2 – 3 часа после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального приёма ранолазина составляет примерно 7 часов из-за ограниченной скорости абсорбции. Биотрансформация Ранолазин подвергается быстрой и обширной метаболизации. У молодых здоровых взрослых после однократного перорального приёма 500 мг [ 14 C]-ранолазина примерно 13 % радиоактивности обнаруживается в плазме крови. Большое количество метаболитов было выявлено в плазме крови человека (47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Было определено 14 основных метаболических путей, среди которых О-деметилирование и N-деалкилирование являются важнейшими. Исследования, проведённые in vitro с использованием микросом печени человека, показали, что ранолазин метаболизируется главным образом CYP3А4, а также CYP2D6. При приёме 500 мг ранолазина 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 (медленные метаболизаторы) показатель AUC превышает аналогичный у людей с нормальной активностью CYP2D6 (быстрые метаболизаторы) на 62 %. Соответствующая разница для дозы 1000 мг 2 раза в сутки составляла 25 %. Особые группы пациентов Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина было оценено в популяционном фармакокинетическом исследовании с участием 928 пациентов со стенокардией и здоровых добровольцев. Влияние пола Пол не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры. Пациенты пожилого возраста Возраст не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры, однако у пациентов пожилого возраста возможно усиление действия ранолазина из-за возрастного снижения функции почек. Масса тела У лиц с массой тела 40 кг влияние ранолазина примерно в 1,4 раза больше, чем у лиц с массой тела 70 кг. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) ЗСН классов NYHA III – IV приводит к повышению концентрации ранолазина в плазме крови примерно в 1,3 раза. Почечная недостаточность Проведённые исследования влияния функции почек на фармакокинетику ранолазина показали, что у пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7 – 2 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Также была зафиксирована значительная индивидуальная вариабельность величины AUC у исследуемых лиц с почечной недостаточностью. AUC метаболитов повышается при снижении функции почек. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью был повышен в 5 раз. В ходе популяционного фармакокинетического анализа было выявлено усиление влияния ранолазина в 1,2 раза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40 мл/мин). У людей с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10 – 30 мл/мин) было выявлено усиление влияния ранолазина в 1,3 – 1,8 раза. Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не оценивалось. Печёночная недостаточность Фармакокинетика ранолазина была оценена у пациентов с печёночной недостаточностью от лёгкой до средней степени тяжести. Данные о применении ранолазина пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствуют. У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести величина AUC ранолазина не изменялась, а у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести величина AUC повышалась в 1,8 раза. У таких пациентов наблюдалось более выраженное увеличение интервала QT. Дети Фармакокинетические параметры ранолазина у детей (< 18 лет) не изучались. Доклинические данные по безопасности Побочные реакции на применение ранолазина, не наблюдавшиеся в клинических исследованиях, но выявлявшиеся у животных в виде действия, подобного клиническому влиянию: судороги и увеличение смертности у крыс и собак при концентрации ранолазина в плазме крови примерно в 3 раза выше, чем предложенная максимальная клиническая доза. Исследования хронической токсичности у крыс показали взаимосвязь лечения с изменениями в надпочечниках при экспозиции, незначительно превышающей аналогичный показатель у клинических пациентов. Этот эффект связан с повышением концентрации холестерина в плазме крови. Аналогичных изменений у человека не выявлено. У человека не зафиксировано никакого влияния на адренокортикальную ось. В долгосрочных исследованиях канцерогенности при дозах ранолазина до 50 мг/кг/сутки (150 мг/м 2 /сутки) у мышей и 150 мг/кг/сутки (900 мг/м 2 /сутки) у крыс не наблюдалось никакого значимого повышения частоты возникновения опухолей любого типа. Эти дозы составляют 0,1 и 0,8 соответственно от максимальной рекомендованной дозы для человека, равной 2 г на мг/м 2, и являются максимально переносимыми дозами для этих видов. У самцов и самок крыс пероральное введение ранолазина, вызывавшее повышение показателя AUC соответственно в 3,6 или в 6,6 раза по сравнению с ожидаемым у людей, не влияло на фертильность. Исследования эмбриофетотоксичности проводили на крысах и кроликах. При AUC ранолазина в плазме крови самки, подобном ожидаемым уровням у человека, никакого влияния на потомство у кроликов не отмечалось. У крыс при уровне AUC у самки, в 2 раза превышавшем ожидаемый уровень у человека, не было зафиксировано никаких последствий для потомства, но когда экспозиция у самки в 7,5 раза превышала показатели, полученные у людей, наблюдалось уменьшение массы плода и ослабление процесса оссификации. Когда экспозиция у кормящих самок в 1,3 раза превышала ожидаемый уровень у людей, постнатальной смертности потомства не было зафиксировано, тогда как при 3-кратном превышении экспозиции была зафиксирована постнатальная смертность и одновременно доказано попадание ранолазина в молоко крыс. Никаких побочных реакций у новорождённого потомства крыс не наблюдалось при уровнях экспозиции, подобных таковым у людей. Клинические характеристики.

Лекарственное средство Ранозин ® применяется отдельно или в комплексной терапии для симптоматического лечения стабильной стенокардии, прежде всего у пациентов, у которых при применении антиангинальных препаратов первой линии (бета-адреноблокаторы и/или антагонисты кальция) не был получен должный эффект или развилась непереносимость.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства. - Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин). - Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени. - Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон). - Одновременное применение антиаритмических средств класса Ia (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), кроме амиодарона.

Влияние других лекарственных средств на ранолазин

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. При повышении его концентрации в плазме крови может усиливаться проявление потенциальных побочных реакций, зависящих от дозы (например, тошнота, головокружение). Во время лечения ранолазином одновременное применение кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки повышает AUC ранолазина в 3 – 3,9 раза. Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Также мощным ингибитором CYP3A4 является грейпфрутовый сок. Дилтиазем (180–360 мг 1 раз в сутки), умеренный ингибитор CYP3A4, повышает в зависимости от дозы средние равновесные концентрации ранолазина в 1,5–2,4 раза. Для пациентов, принимающих дилтиазем и другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы лекарственного средства Ранозин®. Возможно, потребуется снижение дозы лекарственного средства Ранозин® (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают уровень ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг 3 раза в сутки) повышает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови в 2,2 раза. Для больных, принимающих ингибиторы P-gp, рекомендуется тщательное титрование дозы лекарственного средства Ранозин®. Возможно, потребуется снижение дозы лекарственного средства (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Индукторы CYP3A4

Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает значения равновесных концентраций ранолазина примерно до 95 %. Не следует начинать применение лекарственного средства Ранозин® во время применения индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2D6

Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6, поэтому ингибиторы этого фермента могут повышать концентрацию ранолазина в плазме крови. Мощный ингибитор CYP2D6 пароксетин в дозе 20 мг 1 раз в сутки повышает средние равновесные показатели концентрации ранолазина в плазме крови в среднем в 1,2 раза (при применении ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки). Коррекция дозы не требуется. При дозе ранолазина 500 мг 2 раза в сутки одновременное применение мощного ингибитора CYP2D6 может привести к повышению показателя AUC ранолазина примерно на 62 %.

Влияние ранолазина на другие лекарственные средства

Ранолазин является ингибитором P-gp средней или высокой степени выраженности действия и слабым ингибитором CYP3A4, поэтому может повышать концентрацию субстратов P-gp или CYP3A4 в плазме крови. Также может увеличиваться распределение лекарственных средств, транспортируемых P-gp. При назначении лекарственного средства Ранозин® может потребоваться коррекция дозы некоторых, особенно зависимых субстратов CYP 3 A 4 (например, симвастатина, ловастатина), а также субстратов CYP 3 A 4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, эверолимуса), поскольку лекарственное средство Ранозин® может повышать концентрацию указанных лекарственных средств в плазме крови.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что ранолазин является слабым ингибитором CYP2D6. Применение ранолазина по 750 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раза, поэтому при их одновременном применении может усиливаться действие метопролола или других субстратов CYP2D6 (например, пропафенона и флекainида, в меньшей степени это касается трициклических антидепрессантов и нейролептиков), вследствие чего может потребоваться снижение дозы этих препаратов. Потенциал в отношении подавления CYP2В6 не оценивался. При применении лекарственного средства Ранозин® одновременно с субстратами CYP2В6 (например, бупропион, efavirenz, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.

Дигоксин

Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении с ранолазином, поэтому необходим мониторинг уровня дигоксина в начале и при завершении применения лекарственного средства Ранозин®.

Симвастатин

Метаболизм и клиренс симвастатина в значительной степени зависят от CYP3A4. Применение ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию в плазме крови лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты примерно в 2 раза. Также в рамках постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших ранолазин и симвастатин. Для пациентов, принимающих лекарственное средство Ранозин® в любой дозе, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

Аторвастатин

Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки повышает Cmax и AUC аторвастатина, принимаемого в дозе 80 мг 1 раз в сутки, в 1,4 и в 1,3 раза соответственно и изменяет Cmax и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35 %. При приеме лекарственного средства Ранозин® может потребоваться ограничение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического наблюдения. При приеме лекарственного средства Ранозин® может потребоваться ограничение дозы других статинов, метаболизирующихся CYP3A4 (ловастатин).

Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус

Применение ранолазина пациентам, получавшим такролимус (субстрат CYP3A4), приводило к повышению концентрации последнего в плазме крови. При назначении лекарственного средства Ранозин® пациентам, получающим такролимус, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса. Такой контроль также рекомендуется при применении других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).

Лекарственные средства, транспортируемые транспортером органических катионов-2 (OCT2)

При применении ранолазина в дозе 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки пациентам с сахарным диабетом II типа концентрация одновременно применяемого метформина (1000 мг 2 раза в сутки) в плазме крови повышалась соответственно в 1,4 и в 1,8 раза. Концентрации других субстратов OCT2, включая пиндолол и варениклин, могут быть изменены в такой же степени.

Существует теоретический риск, что при одновременном лечении ранолазином и другими препаратами, удлиняющими интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься возможный риск желудочковых аритмий. Например, к таким препаратам относятся некоторые антигистаминные средства (терфенадин, астемизол, мизоластин), некоторые антиаритмические средства (в частности, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Следует соблюдать осторожность при назначении или повышении дозы ранолазина больным, у которых возможно усиление его действия, при следующих состояниях: - одновременное применение ингибиторов CYP3A4 умеренной силы действия (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»); - одновременное применение ингибиторов P-gp (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»); - печеночная недостаточность легкой степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»); - почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»); - пациенты пожилого возраста (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»); - пациенты с низкой массой тела (≤ 60 кг) (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»); - ХСН средней или тяжелой степени тяжести (классы NYHA III–IV) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). У больных, имеющих несколько из указанных выше факторов, можно ожидать дополнительного усиления действия. Возможно возникновение побочных реакций, зависящих от дозы. При применении ранолазина у больных с сочетанием нескольких из указанных выше факторов должен проводиться частый мониторинг побочных реакций, а при необходимости дозу ранолазина следует снизить или прекратить лечение. Риск усиления фармакологического действия ранолазина, приводящего к увеличению частоты побочных реакций в указанных выше группах, повышается у больных с недостаточной активностью CYP2D6 (больные с замедленным метаболизмом) по сравнению с больными с выраженной активностью CYP2D6 (больные с ускоренным метаболизмом) (см. раздел «Фармакокинетика»). Вышеуказанные предостережения разработаны с учетом возможного риска для больных с замедленным метаболизмом CYP2D6 и должны учитываться в случае, когда статус метаболизма CYP2D6 неизвестен. Для больных с ускоренным метаболизмом CYP2D6 такие предостережения имеют меньшее значение. Больным, для которых определен (например, путем генотипирования) или известен интенсивный статус метаболизма CYP2D6, лекарственное средство Ранозин® применять с осторожностью при наличии у пациента комбинации нескольких из указанных выше факторов риска. Удлинение интервала QT Блокада I Kr и удлинение интервала QTc зависят от дозы ранолазина. Популяционный анализ объединенных данных, полученных в ходе исследования с участием пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость удлинения интервала QTc от концентрации лекарственного средства в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно соответствует повышению с 2 мс до 7 мс для диапазона показателей концентрации ранолазина в плазме крови при назначении его в дозе от 500 мг до 1000 мг 2 раз в сутки. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении больных с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе или с наследственным удлинением интервала QT в семейном анамнезе либо с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также больных, получающих лечение препаратами, влияющими на продолжительность интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с лекарственными средствами Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению эффективности лекарственного средства. Лекарственное средство Ранозин® не следует применять пациентам, получающим лечение индукторами активности CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Почечная недостаточность Функция почек снижается с возрастом, поэтому важно проводить регулярную проверку функции почек во время лечения ранолазином (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Азокраситель E102 (таблетка по 750 мг): лекарственное средство содержит азокраситель тартразин E 102, который может вызывать аллергические реакции. Натрий Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку пролонгированного действия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Данные о применении ранолазина беременным ограничены. Исследования на животных выявили эмбриотоксичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственное средство Ранозин ® не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли ранолазин в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные исследований на крысах свидетельствуют о том, что ранолазин выделяется в грудное молоко (подробнее см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Нельзя исключать риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Лекарственное средство Ранозин ® не следует применять женщинам в период грудного вскармливания.

Фертильность

Исследования на животных не выявили никакого вредного влияния лекарственного средства на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Влияние ранолазина на фертильность у человека неизвестно.

Исследования влияния ранолазина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Ранолазин может вызывать головокружение, размытость зрения, двоение в глазах, спутанность сознания, нарушение координации и галлюцинации (см. раздел «Побочные реакции»), что может негативно повлиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами.

Взрослые Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Ранозин® составляет 375 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 недель доза при необходимости может быть увеличена до 500 мг 2 раза в сутки, в зависимости от реакции пациента дополнительно повышена до рекомендуемой максимальной дозы 750 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Если у больного наблюдаются побочные явления, вызванные применением лекарственного средства (например, головокружение, тошнота, рвота), то доза лекарственного средства Ранозин® может быть снижена до 500 мг или 375 мг 2 раза в сутки. Лечение прекращают, если побочные реакции не проходят после снижения дозы. Одновременное лечение ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами P-gp Тщательный подбор дозы рекомендуется пациентам, получающим лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, дилтиазем, флуконазол, эритромицин) или ингибиторами P-gp (например, верапамил, циклоспорин) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Почечная недостаточность Больным с почечной недостаточностью легкой и средней степени (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) рекомендуется осторожный подбор дозы (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Лекарственное средство Ранозин® противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»). Печеночная недостаточность Больным с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Лекарственное средство Ранозин® противопоказано пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста Подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). В пожилом возрасте действие ранолазина может усилиться вследствие возможного возрастного снижения функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). У пожилых больных зафиксирована повышенная частота возникновения побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). Низкая масса тела Частота возникновения побочных реакций повышена у пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг ). Подбор дозы для пациентов с низкой массой тела должен проводиться с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) Подбор дозы должен проводиться с осторожностью для больных с ЗСН средней или тяжелой степени (классы NYHA III–IV) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Способ применения Лекарственное средство Ранозин®, таблетки пролонгированного действия, следует глотать целыми, не измельчая, не ломая и не разжевывая. Лекарственное средство можно принимать независимо от приема пищи.

Безопасность и эффективность ранолазина у детей в возрасте до 18 лет не изучались.

При изучении переносимости повышения дозы препарата, применяемого перорально больным стенокардией, частота возникновения головокружения, тошноты и рвоты увеличивалась в зависимости от дозы. В исследованиях влияния передозировки при внутривенном введении у здоровых добровольцев, помимо этих побочных реакций, отмечались диплопия, заторможенность и обморок. В случае передозировки за пациентом следует проводить тщательное наблюдение; рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Поскольку примерно 62 % ранолазина связывается с белками плазмы крови, полное выведение в процессе гемодиализа маловероятно. В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о преднамеренной передозировке ранолазином, применявшимся отдельно или в комбинации с другими препаратами, что имело летальный исход.

Побочные реакции у пациентов, принимающих ранолазин, обычно характеризуются легкой или средней степенью выраженности и часто развиваются в течение первых двух недель лечения. Данные о побочных реакциях были получены в рамках клинических исследований фазы III, в которые были включены 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших терапию ранолазином. Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением препарата, по системам организма, классам органов и абсолютной частоте. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных). Со стороны обмена веществ и питания Нечасто: анорексия, снижение аппетита, дегидратация. Редко: гипонатриемия. Со стороны психики Нечасто: тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации. Редко: дезориентация. Со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль. Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия. Редко: амнезия, помутнение сознания, потеря сознания, нарушение координации, нарушение походки, паросмия. Частота неизвестна: миоклония. Со стороны органов зрения Нечасто: размытость зрения, зрительные расстройства, диплопия. Со стороны органов слуха и равновесия Нечасто: головокружение, шум в ушах. Редко: снижение слуха. Со стороны сосудистой системы Нечасто: приливы, артериальная гипотензия. Редко: похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия. Со стороны дыхательной системы Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения (эпистаксис). Редко: ощущение сдавления в горле. Со стороны пищеварительной системы Часто: запор, рвота, тошнота. Нечасто: абдоминальная боль, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, желудочный дискомфорт. Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Нечасто: зуд, гипергидроз. Редко: ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, высыпания. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, мышечная слабость. Со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия. Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Редко: эректильная дисфункция. Системные нарушения и реакции в месте введения Часто: астения. Нечасто: утомляемость, периферические отеки. Данные дополнительных исследований Нечасто: повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины в крови, удлинение корригированного интервала QT, повышение количества тромбоцитов или лейкоцитов, уменьшение массы тела. Редко: повышение уровня ферментов печени. Профиль побочных реакций в целом схож с профилем, полученным во время исследования MERLIN-TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании сообщалось также о возникновении острой почечной недостаточности с частотой менее 1 % у пациентов, получавших плацебо и ранолазин. Оценки, проведенные в отношении пациентов, которые могут быть отнесены к группе повышенного риска возникновения побочных реакций при терапии другими антиангинальными лекарственными средствами, например пациентов с диабетом, сердечной недостаточностью I и II классов или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, подтвердили, что эти состояния не были связаны с клинически значимым повышением частоты возникновения побочных реакций. Повышение частоты возникновения побочных реакций наблюдалось у пациентов, применявших ранолазин во время исследования RIVER-PCI (см. раздел «Фармакодинамика»). Во время этого исследования пациенты с неполной реваскуляризацией после чрескожного коронарного вмешательства получали до 1000 мг ранолазина 2 раза в сутки или плацебо в течение 70 недель. Во время этого исследования чаще сообщалось о застойной сердечной недостаточности в группе, применявшей ранолазин (2,2 % по сравнению с 1,0 % в группе плацебо). Также транзиторные ишемические атаки встречались чаще у пациентов, применявших 1000 мг ранолазина 2 раза в сутки, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,0 % по сравнению с 0,2 % соответственно), однако частота возникновения инсульта не различалась в этих терапевтических группах (1,7 % в группе применения ранолазина по сравнению с 1,5 % в группе плацебо). Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела В целом побочные реакции возникали чаще у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью, однако типы явлений в этих подгруппах были схожими с наблюдаемыми в общей группе пациентов. У пациентов пожилого возраста (³ 75 лет) по сравнению с более молодыми больными (˂ 75 лет) при применении ранолазина (частота, скорректированная на плацебо) чаще встречались такие побочные реакции, как запор (8 % и 5 %), тошнота (6 % и 3 %), артериальная гипотензия (5 % и 1 %) и рвота (4 % и 1 %). У больных с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (клиренс креатинина ³ 30–80 мл/мин) по сравнению с больными с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин), с учетом частоты, скорректированной на плацебо, при применении препарата чаще возникали запор (8 % и 4 %), головокружение (7 % и 5 %) и тошнота (4 % и 2 %). Как правило, тип и частота побочных реакций, наблюдавшихся у больных с низкой массой тела (≤ 60 кг), были схожи с подобными реакциями у больных с более высокой массой тела (> 60 кг), однако у больных с низкой массой тела скорректированная на плацебо частота была выше для таких распространенных явлений, как тошнота (14 % и 2 %), рвота (6 % и 1 %) и артериальная гипотензия (4 % и 2 %). Лабораторные показатели У здоровых добровольцев и у больных, применявших ранолазин, было зафиксировано незначительное обратимое повышение уровня креатинина сыворотки крови, не имеющее клинической значимости. С этим явлением почечная недостаточность не была связана. Исследование функции почек у здоровых добровольцев показало снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, что согласуется с торможением почечной канальцевой секреции креатинина. Сообщение о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https :// aisf .dec.gov.ua.

2 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в упаковке.

По рецепту

АО «Фармак».

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.