Раннова 500 мг, таблетки пролонгированного действия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РАННОВА (RANNOVA)

действующее вещество: ранолазин; 1 таблетка пролонгированного действия содержит ранолазина 500 мг или 750 мг; вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 101, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), натрия гидроксид, гипромеллоза Е50, магния стеарат; состав пленочного покрытия AquaPolish P белый 014.58С: гипромеллоза Е5, гипромеллоза Е15, гидроксипропилцеллюлоза, макрогол 8000, титана диоксид (Е 171).

Таблетки пролонгированного действия. Основные физико-химические свойства: - таблетки по 500 мг: удлинённые, белого или почти белого цвета двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, с оттиском «500» с одной стороны; - таблетки по 750 мг: удлинённые, белого или почти белого цвета двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, с оттиском «750» с одной стороны.

Прочие кардиологические средства. Ранолазин. Код АТХ C01E B18.

Механизм действия. Механизм действия ранолазина в значительной степени остаётся неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путём подавления позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и, соответственно, уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Ранолазин за счёт снижения позднего тока ионов натрия уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Это снижение избытка внутриклеточного кальция будет способствовать расслаблению миокарда и, таким образом, снижать диастолическое напряжение левого желудочка. Клинические доказательства торможения позднего натриевого тока ранолазином проявлялись значительным сокращением интервала QTc и улучшением диастолической релаксации, что было выявлено при открытом исследовании с участием 5 пациентов с синдромом удлинённого интервала QT (пациенты с синдромом LQT3, у которых есть мутация гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты лекарственного средства не зависят от изменения частоты сердечных сокращений, артериального давления или от расширения кровеносных сосудов.

Фармакодинамическое действие. Влияние на гемодинамику. Проведённые клинические исследования показали, что у пациентов, применявших ранолазин отдельно или в сочетании с другими антиангинальными лекарственными средствами, наблюдалось минимальное снижение средней частоты сердечных сокращений (< 2 ударов/мин) и среднего систолического артериального давления (< 3 мм рт. ст.). Эффекты, выявляемые при электрокардиографии (ЭКГ). У пациентов, применявших ранолазин, наблюдалось удлинение интервала QTс, зависящее от дозы и концентрации в плазме крови (примерно 6 мс при применении в дозе 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбый зубец Т. Считается, что это влияние ранолазина на характеристики ЭКГ является результатом подавления быстрого ректифицирующего калиевого тока, удлиняющего желудочковый потенциал действия, а также подавления позднего натриевого тока, сокращающего желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ объединённых данных, полученных у 1308 пациентов и здоровых добровольцев, показал среднее удлинение QTс относительно исходного уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме крови. Это значение соответствует данным, полученным в ходе основных клинических исследований, согласно которым средние изменения QTcF по сравнению с исходным уровнем (коррекция по формуле Фridericia) после применения дозы 500 и 750 мг два раза в сутки составили соответственно 1,9 и 4,9 мс. Наклон прямой был выше у пациентов с клинически значимым нарушением функции печени. По результатам крупного исследования (MERLIN-TIMI 36), проведённого с участием 6560 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъёма сегмента S-T), не было выявлено различий между ранолазином и плацебо в отношении риска летальности от всех причин (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0,87) или частоты возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0 % против 3,1 %). В исследовании MERLIN-TIMI 36 у 3162 пациентов, получавших лечение ранолазином в рамках семидневного Холтеровского мониторирования, не было зафиксировано никаких проаритмических эффектов. У пациентов, получавших ранолазин, была отмечена значимо меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с теми, кто получал плацебо (80 % против 87 %), включая желудочковую тахикардию ≥ 8 ударов (5 % против 8 %). Клиническая эффективность и безопасность. Клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность ранолазина при применении его в качестве монотерапии при хронической стенокардии, а также при применении при получении недостаточного клинического ответа на терапию другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения стенокардии. Во время ключевого исследования CARISA ранолазин добавляли к терапии атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки или амлодипином в дозе 5 мг 1 раз в сутки, или дилтиаземом в дозе 180 мг 1 раз в сутки. 823 пациентов (23 % женщин) были рандомизированы в группы, которые получали в течение 12 недель ранолазин по 750 мг два раза в сутки, по 1000 мг два раза в сутки или плацебо. Ранолазин показал эффективность, превышающую эффективность плацебо, в отношении удлинения времени переносимых физических нагрузок в течение 12 недель при применении в обеих исследуемых дозах, использовавшихся в качестве дополнительной терапии. Однако не было отмечено разницы во времени переносимых физических нагрузок между двумя дозировками (24 секунды по сравнению с плацебо; p £ 0,03). При применении ранолазина значительно уменьшилось количество приступов стенокардии в течение недели и потребность в применении нитроглицерина короткого действия по сравнению с таковыми при приёме плацебо. Толерантность к ранолазину в ходе лечения не развивалась, и не было отмечено повышения частоты приступов стенокардии после резкого прекращения применения лекарственного средства. Улучшение во времени переносимых нагрузок у женщин составило около 33 % от показателя, наблюдавшегося у мужчин, при применении дозы 1000 мг два раза в сутки. Однако и у мужчин, и у женщин наблюдалось одинаковое снижение частоты приступов стенокардии и применения нитроглицерина. Учитывая зависимость побочных эффектов от дозы и сходную эффективность при назначении доз 750 и 1000 мг два раза в сутки, рекомендуемая максимальная доза составляет 750 мг два раза в сутки. В ходе второго исследования ERICA ранолазин был добавлен к лечению амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки (максимальная рекомендуемая доза). 565 пациентов были рандомизированы в группы, применявшие ранолазин в начальной дозе 500 мг два раза в сутки или плацебо в течение 1 недели, а затем – в дозе 1000 мг два раза в сутки или плацебо в течение 6 недель в дополнение к одновременному лечению амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Кроме того, 45 % исследуемой популяции также принимали нитраты длительного действия. При применении ранолазина было достигнуто значимое снижение количества приступов стенокардии в неделю (р = 0,028) и потребности в применении нитроглицерина короткого действия (р = 0,014) по сравнению с таковыми при приёме плацебо. Как среднее количество приступов стенокардии, так и количество принятых таблеток нитроглицерина снизилось примерно на 1 единицу в неделю. В исследовании MARISA – основном исследовании, посвящённом определению оптимальной дозы, – ранолазин применяли в качестве монотерапии. 191 пациент был рандомизирован в группы, получавшие ранолазин в дозе 500 мг два раза в сутки, 1000 мг два раза в сутки, 1500 мг два раза в сутки и плацебо: каждый из препаратов в течение 1 недели по перекрёстной схеме. Ранолазин продемонстрировал значимое превосходство над плацебо в отношении удлинения времени переносимых физических нагрузок, времени до приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм для всех исследуемых доз; была зафиксирована зависимость «доза–эффект». По сравнению с применением плацебо увеличение продолжительности физических нагрузок было статистически значимым при применении ранолазина во всех трёх дозах и составляло от 24 секунд при дозе 500 мг два раза в сутки до 46 секунд при дозе 1500 мг два раза в сутки, демонстрируя дозозависимый эффект. В этом исследовании продолжительность физических нагрузок была наибольшей в группе приёма дозы 1500 мг; однако при этом наблюдалось непропорциональное усиление побочных реакций. Поэтому доза 1500 мг два раза в сутки была исключена из дальнейшего исследования. По результатам крупного исследования с жёсткими конечными точками (MERLIN-TIMI 36), проведённого с участием 6560 пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъёма сегмента S-T), не было выявлено различий между ранолазином и плацебо в отношении риска летальности от всех причин (соотношение рисков при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,99), внезапной смерти в связи с сердечными заболеваниями (соотношение рисков при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,87) или частоты возникновения аритмий, симптомы которых были задокументированы (3,0 % против 3,1 %) при добавлении к стандартной медикаментозной терапии (включая бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антиагреганты, лекарственные средства для снижения уровня липидов и ингибиторы АПФ). Примерно у половины пациентов в исследовании MERLIN-TIMI 36 была стенокардия в анамнезе. Результаты показывают, что продолжительность переносимых физических нагрузок увеличилась на 31 секунду у пациентов, получавших ранолазин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р = 0,002). Сиэтлский опросник для больных стенокардией показал значимое влияние ранолазина на некоторые параметры, включая частоту приступов стенокардии (р < 0,001), по сравнению с плацебо. В контролируемые клинические исследования была включена лишь небольшая группа пациентов, не относящихся к европеоидной расе, поэтому выводы об эффективности и безопасности применения лекарственного средства для этой группы пациентов сделать нельзя. В фазе III двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (RIVER-PCI), ориентированного на достижение конечных точек, с участием 2604 пациентов в возрасте ≥ 18 лет, имевших в анамнезе хроническую стенокардию и неполную реваскуляризацию после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), доза была повышена до 1000 мг два раза в сутки. В первичном компоненте конечной точки (время до первых признаков реваскуляризации под влиянием ишемии или госпитализации, связанной с ишемией, которая не сопровождалась реваскуляризацией) не было выявлено статистически значимой разницы между группой, принимавшей ранолазин (26,2 %), и группой, принимавшей плацебо (28,3 %), отношение рисков 0,95, 95 % ДИ 0,82–1,10, p = 0,48. Риск летальности от всех причин, летального исхода вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, возникновения тяжёлых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (MACE), госпитализаций по причине сердечной недостаточности был схожим во всех группах; однако тяжёлые нежелательные сердечно-сосудистые явления чаще наблюдались у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, получавших ранолазин, по сравнению с пациентами группы плацебо (17,0 % против 11,3 % соответственно); кроме того, наблюдалось значительное увеличение летальности от всех причин у пациентов в возрасте ≥ 75 лет (9,2 % против 5,1 %, р = 0,074).

После перорального применения ранолазина максимальная концентрация (С max ) в плазме крови, как правило, наблюдается через 2–6 часов. При применении 2 раза в сутки равновесное состояние, как правило, достигается в течение 3 суток. Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального применения таблеток с немедленным высвобождением составляет 35–50 % с высокой степенью индивидуальной вариативности. Действие ранолазина усиливается в зависимости от дозы. При повышении дозы с 500 до 1000 мг два раза в сутки наблюдается 2,5–3-кратное повышение AUC в равновесном состоянии. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесная концентрация С max составила в среднем примерно 1770 ( SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC 0–12 составила в среднем 13700 (SD 8290) нг × ч/мл после применения лекарственного средства по 500 мг два раза в сутки. Приём пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина. Распределение. Приблизительно 62 % ранолазина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином и слабо — с альбумином. Средний объём распределения в равновесном состоянии (V ss ) составляет примерно 180 л . Выведение. Ранолазин выводится главным образом метаболическим путём. Менее 5 % дозы выделяется с мочой и калом в неизменённом виде. После перорального применения однократной дозы 500 мг меченного радиоактивным углеродом [ 14 C] ранолазина у здоровых добровольцев 73 % радиоактивности определяется в моче и 25 % в кале. Клиренс ранолазина зависит от дозы и снижается при её повышении. Период полувыведения составляет примерно 2 – 3 часа после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального применения ранолазина составляет примерно 7 часов из-за ограниченной скорости абсорбции. Биотрансформация. Ранолазин подвергается быстрой и масштабной метаболизации. У молодых здоровых взрослых после однократного перорального применения 500 мг [ 14 C]- ранолазина примерно 13 % радиоактивности обнаруживается в плазме крови. Большое количество метаболитов было обнаружено в плазме крови человека (47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Было определено 14 основных метаболических путей, среди которых О-деметилирование и N-деалкилирование являются наиболее важными. Исследования, проведённые in vitro с использованием микросом печени человека, показали, что ранолазин метаболизируется главным образом CYP3А4, а также CYP2D6. При применении 500 мг ранолазина 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 (медленные метаболизаторы) показатель AUC превышает аналогичный у людей с нормальной активностью CYP2D6 (быстрые метаболизаторы) на 62 %. Соответствующая разница для дозы 1000 мг два раза в сутки составила 25 %. Особые группы пациентов. Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина было оценено в популяционном фармакокинетическом исследовании с участием 928 пациентов со стенокардией и здоровых лиц. Влияние пола. Пол не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры. Пациенты пожилого возраста. Только возраст не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры, однако у пациентов пожилого возраста возможно усиление действия ранолазина вследствие возрастного снижения функции почек. Масса тела. У лиц с массой тела 40 кг влияние ранолазина примерно в 1,4 раза больше, чем у лиц с массой тела 70 кг . Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). ЗСН классов NYHA III – IV приводит к повышению концентрации ранолазина в плазме крови примерно в 1,3 раза. Почечная недостаточность. Проведённые исследования влияния функции почек на фармакокинетику ранолазина показали, что у пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7 – 2 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Также была отмечена значительная индивидуальная вариативность величины AUC у исследуемых лиц с почечной недостаточностью. AUC метаболитов повышается при снижении функции почек. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью был повышен в 5 раз. Во время популяционного фармакокинетического анализа было выявлено усиление влияния ранолазина в 1,2 раза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40 мл/мин). У людей с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10 – 30 мл/мин) было выявлено усиление влияния ранолазина в 1,3 – 1,8 раза. Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не оценивали. Печёночная недостаточность. Фармакокинетику ранолазина оценивали у пациентов с печёночной недостаточностью от лёгкой до средней степени тяжести. Данные о применении ранолазина пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствуют. У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести величина AUC ранолазина не менялась, а у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести величина AUC повышалась в 1,8 раза. У таких пациентов было более выраженное увеличение интервала QT.

Фармакокинетические параметры ранолазина у детей (< 18 лет) не изучались. Доклинические данные по безопасности. Побочные реакции при применении ранолазина, которые не наблюдались в клинических исследованиях, но выявлялись у животных при концентрациях, сходных с таковыми в клинических исследованиях, были следующими: судороги и увеличение летальности у крыс и собак при концентрации ранолазина в плазме крови, примерно в 3 раз выше, чем при рекомендуемой максимальной клинической дозе. Исследования хронической токсичности у крыс показали взаимосвязь лечения с изменениями в надпочечниках при экспозиции, незначительно превышающей аналогичный показатель у клинических пациентов. Этот эффект связан с повышением концентрации холестерина в плазме крови. Аналогичных изменений у человека не выявлено. У человека не отмечено никакого влияния на адренокортикальную ось. В долгосрочных исследованиях канцерогенности при дозах ранолазина до 50 мг/кг/сутки (150 мг/м 2 /сутки) у мышей и 150 мг/кг/сутки (900 мг/м 2 /сутки) у крыс не наблюдалось никакого значимого повышения частоты возникновения опухолей любого типа. Эти дозы составляют 0,1 и 0,8 соответственно от максимальной рекомендуемой дозы для человека, равной 2 г на мг/м 2, и являются максимально переносимыми дозами для этих видов. У самцов и самок крыс пероральное введение ранолазина, вызывавшее повышение показателя AUC соответственно в 3,6 или в 6,6 раза по сравнению с ожидаемым у людей, не влияло на фертильность. Исследования эмбриофетотоксичности проводили на крысах и кроликах. При уровне экспозиции (AUC) ранолазина в плазме крови самки, сходном с ожидаемыми уровнями у человека, никакого влияния на потомство у кроликов не отмечалось. У крыс при уровне экспозиции (AUC) у самки, которая в 2 раза превышала ожидаемый уровень у человека, не было зафиксировано никаких последствий для потомства, но когда экспозиция у самки в 7,5 раза превышала показатели, полученные у людей, наблюдалось уменьшение массы плода и ослабление процесса оссификации. Когда экспозиция у кормящих самок в 1,3 раза превышала ожидаемый уровень у людей, постнатальной летальности потомства не было зафиксировано, тогда как при трёхкратном превышении экспозиции была зафиксирована постнатальная летальность и одновременно доказано попадание ранолазина в молоко крыс. Никаких побочных реакций у новорождённого потомства крыс не наблюдалось при уровнях экспозиции, сходных с таковыми у людей. Клинические характеристики.

Лечение стабильной стенокардии.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства, указанным в разделе «Состав». - Тяжёлые почечные нарушения (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). - Печёночная недостаточность средней или тяжёлой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). - Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение антиаритмических средств класса Iа (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), за исключением амиодарона.

Влияние других лекарственных средств на ранолазин. Ингибиторы CYP3A4 или P-gp. Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме крови. С повышением его концентрации в плазме крови может усиливаться проявление потенциальных побочных реакций, зависящих от дозы (например тошнота, головокружение). Во время лечения ранолазином одновременное применение кетоконазола в дозе 200 мг два раза в сутки повышает AUC ранолазина в 3 – 3,9 раза. Одновременное назначение ранолазина и мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Также мощным ингибитором CYP3A4 является грейпфрутовый сок. Дилтиазем (180–360 мг 1 раз в сутки), умеренный ингибитор CYP3A4, повышает в зависимости от дозы средние равновесные концентрации ранолазина в 1,5–2,4 раза. Для пациентов, применяющих дилтиазем и другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, флуконазол), рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы лекарственного средства РАННОВА. Возможно, потребуется снижение дозы лекарственного средства РАННОВА (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например циклоспорин, верапамил) повышают уровень ранолазина в плазме крови. Верапамил (120 мг три раза в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазина в плазме крови в 2,2 раза. Для пациентов, применяющих ингибиторы P-gp, рекомендуется тщательное титрование дозы лекарственного средства РАННОВА. Возможно, потребуется снижение дозы лекарственного средства (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Индукторы CYP3A4. Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает значения равновесных концентраций ранолазина примерно до 95 %. Не следует начинать лечение лекарственным средством РАННОВА во время применения индукторов CYP3A4 (например рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP2D6. Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6, поэтому ингибиторы этого фермента могут повышать концентрацию ранолазина в плазме крови. Мощный ингибитор CYP2D6 пароксетин в дозе 20 мг 1 раз в сутки повышает средние равновесные показатели концентрации ранолазина в плазме крови в среднем в 1,2 раза (при применении ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки). Коррекция дозы не требуется. При дозе ранолазина 500 мг 2 раза в сутки одновременное применение мощного ингибитора CYP2D6 может привести к повышению показателя AUC ранолазина примерно на 62 %. Влияние ранолазина на другие лекарственные средства. Ранолазин является ингибитором P-gp средней и высокой степени действия и слабым ингибитором CYP3A4, и поэтому может повышать концентрации субстратов P-gp или CYP3A4 в плазме крови. Может также увеличиваться распределение лекарственных средств, транспортируемых P-gp. При назначении лекарственного средства РАННОВА может потребоваться коррекция дозы некоторых особенно зависимых субстратов CYP 3 A 4 (например симвастатина, ловастатина), а также субстратов CYP 3 A 4 с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, эверолимуса), поскольку РАННОВА может повышать концентрации указанных лекарственных средств в плазме крови. Имеющиеся данные свидетельствуют, что ранолазин является слабым ингибитором CYP2D6. Применение ранолазина по 750 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раза, поэтому при их одновременном применении может усиливаться действие метопролола или других субстратов CYP2D6 (например пропафенона, флекainида; в меньшей степени это касается трициклических антидепрессантов и нейролептиков), вследствие чего может потребоваться снижение дозы этих препаратов. Потенциал в отношении ингибирования CYP2В6 не оценивали. Во время применения РАННОВА одновременно с субстратами CYP2В6 (например бупропион, эфавиренц, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность. Дигоксин. Есть данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении с ранолазином, поэтому необходим мониторинг уровня дигоксина в начале и при завершении применения лекарственного средства РАННОВА. Симвастатин. Метаболизм и клиренс симвастатина в значительной степени зависят от CYP3A4. Применение ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию в плазме крови лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты примерно в 2 раза. Также в рамках постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших ранолазин и симвастатин. Для пациентов, принимающих лекарственное средство РАННОВА в любой дозе, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки. Аторвастатин. Прием ранолазина по 1000 мг два раза в сутки повышает C max и AUC аторвастатина, принимаемого в дозе 80 мг один раз в сутки, в 1,4 и в 1,3 раза соответственно и изменяет C max и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35 %. При приеме лекарственного средства РАННОВА может потребоваться ограничение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического наблюдения. При приеме лекарственного средства РАННОВА может потребоваться ограничение дозы других статинов, метаболизирующихся CYP3А4 (ловастатин). Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус. Применение ранолазина пациентам, получавшим такролимус (субстрат CYP3A4), приводило к повышению концентраций последнего в плазме крови. При назначении лекарственного средства РАННОВА пациентам, получающим такролимус, рекомендуется контролировать концентрации такролимуса в плазме крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса. Такой контроль также рекомендуется при применении других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорин, сиролимус, эверолимус). Лекарственные средства, транспортируемые транспортером органических катионов-2 (OCT2). При применении ранолазина в дозе 500 мг и 1000 мг два раза в сутки пациентам с сахарным диабетом 2 типа концентрация одновременно применяемого метформина (1000 мг два раза в сутки) в плазме крови повышалась соответственно в 1,4 и в 1,8 раза. Концентрации других субстратов OCT2, включая пиндолол и варениклин, могут быть изменены в такой же мере. Существует теоретический риск, что при одновременном лечении ранолазином и другими препаратами, удлиняющими интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься возможный риск желудочковых аритмий. Например, к таким препаратам относятся некоторые антигистаминные средства (такие как терфенадин, астемизол, мизоластин), некоторые антиаритмические средства (в частности хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Следует соблюдать осторожность при назначении или повышении дозы ранолазина пациентам, у которых возможно усиление его действия, при следующих состояниях: - одновременное применение умеренных по силе ингибиторов CYP3A4 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - одновременное применение ингибиторов P-gp (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - печеночная недостаточность легкой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»); - почечная недостаточность легкой или средней тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»); - пациенты пожилого возраста (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»); - пациенты с низкой массой тела (≤ 60 кг) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»); - ХСН средней или тяжелой степени тяжести (классы NYHA III–IV) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). У пациентов, имеющих несколько из указанных выше факторов, можно ожидать дополнительного усиления действия. Возможно возникновение побочных реакций, зависящих от дозы. При применении лекарственного средства РАННОВА у пациентов с сочетанием нескольких из указанных выше факторов должен проводиться частый мониторинг побочных реакций, а при необходимости дозу ранолазина следует уменьшить или прекратить лечение. Риск усиления фармакологического действия ранолазина, приводящего к увеличению частоты побочных реакций в указанных выше группах, повышается у пациентов с недостаточной активностью CYP2D6 (пациенты с замедленным метаболизмом) по сравнению с больными с выраженной активностью CYP2D6 (пациенты с ускоренным метаболизмом) (см. раздел «Фармакокинетика»). Вышеуказанные предостережения разработаны с учетом возможного риска для пациентов с замедленным метаболизмом CYP2D6 и должны учитываться в случае, когда статус метаболизма CYP2D6 неизвестен. Для больных с ускоренным метаболизмом CYP2D6 такие предостережения имеют меньшее значение. Пациентам, для которых определен (например, путем генотипирования) или известен статус интенсивного метаболизма CYP2D6, РАННОВА можно применять с осторожностью при наличии у пациента комбинации нескольких указанных выше факторов риска. Удлинение интервала QT. Блокирование I Kr и удлинение интервала QTc зависят от дозы ранолазина. Популяционный анализ объединенных данных, полученных в ходе исследования с участием пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость удлинения интервала QTc от концентрации лекарственного средства в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что примерно соответствует повышению от 2 до 7 мс для диапазона показателей концентрации ранолазина в плазме крови при назначении его в дозе от 500 до 1000 мг два раза в сутки. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении больных с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе или с наследственным удлинением интервала QT в семейном анамнезе либо с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на продолжительность интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с лекарственными средствами. Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению эффективности лекарственного средства. Лекарственное средство РАННОВА не следует применять пациентам, получающим лечение индукторами активности CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Почечная недостаточность. Почечная функция снижается с возрастом, и поэтому важно проводить регулярную проверку функции почек во время лечения ранолазином (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»). Натрий. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку пролонгированного действия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Данные о применении ранолазина беременным ограничены. Исследования на животных выявили эмбриотоксичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственный препарат РАННОВА не следует применять в период беременности, за исключением крайней необходимости. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли ранолазин в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные исследований на крысах свидетельствуют о том, что ранолазин проникает в грудное молоко (подробнее см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Нельзя исключать риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Лекарственный препарат РАННОВА не следует применять женщинам в период грудного вскармливания. Фертильность. Исследования на животных не выявили никакого вредного влияния лекарственного препарата на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Влияние ранолазина на фертильность у человека неизвестно.

Исследования влияния ранолазина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. РАНОВА может вызывать головокружение, размытость зрения, двоение в глазах, спутанность сознания, нарушения координации и галлюцинации (см. раздел «Побочные реакции»), что может негативно повлиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами.

Дети/Взрослые... (переклад нижче)

Взрослые. Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства РАНОВА составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 недель доза при необходимости может быть увеличена до 750 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Рекомендуемая максимальная доза составляет 1000 мг 2 раза в сутки. Если у пациента наблюдаются побочные явления, вызванные применением лекарственного средства (например головокружение, тошнота, рвота), то доза лекарственного средства РАНОВА может быть снижена (титрование). Лечение следует прекратить, если побочные реакции не проходят после снижения дозы. Одновременное лечение ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами P-gp. Тщательный подбор дозы рекомендуется пациентам, получающим лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (например дилтиазем, флуконазол, эритромицин) или ингибиторами P-gp (например верапамил, циклоспорин) (см. разделы «Особые указания по применению» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Почечная недостаточность. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) рекомендуется осторожный подбор дозы (см. разделы «Особые указания по применению», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»). РАНОВА противопоказана пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность. Больным с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести рекомендуется осторожный подбор дозы (см. разделы «Особые указания по применению» и «Фармакокинетика»). РАНОВА противопоказана пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста. Подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особые указания по применению»). В пожилом возрасте действие ранолазина может усилиться вследствие возможного возрастного снижения функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов пожилого возраста отмечается повышенная частота возникновения побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). Низкая масса тела. Частота возникновения побочных реакций повышена у пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг ). Подбор дозы для пациентов с низкой массой тела должен проводиться с осторожностью (см. разделы «Особые указания по применению», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»). Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Подбор дозы должен проводиться с осторожностью для больных с ЗСН средней или тяжелой степени (классы NYHA III–IV) (см. разделы «Особые указания по применению» и «Фармакокинетика»). Способ применения. РАНОВА, таблетки пролонгированного действия, следует глотать целиком, не измельчая, не ломая и не разжевывая. Лекарственное средство можно принимать независимо от приема пищи.

При изучении переносимости повышения дозы ранолазина, применяемого перорально больным стенокардией, частота возникновения головокружения, тошноты и рвоты увеличивалась в зависимости от дозы. В исследованиях влияния передозировки при внутривенном введении у здоровых добровольцев, помимо этих побочных явлений, отмечались диплопия, заторможенность и обморок. В случае передозировки за пациентом следует проводить тщательное наблюдение; рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Поскольку примерно 62 % ранолазина связывается с белками плазмы крови, полное выведение в процессе гемодиализа маловероятно. В ходе постмаркетингового наблюдения сообщали о преднамеренной передозировке ранолазином, который применяли отдельно или в комбинации с другими препаратами, что имело летальный исход.

Побочные реакции у пациентов, принимающих ранолазин, как правило, имеют легкую или средней степени выраженности и часто развиваются в течение первых двух недель лечения. Данные о побочных реакциях были получены в рамках клинических исследований фазы III, в которые было включено 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших терапию ранолазином. Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением лекарственного средства, по системам организма, классам органов и абсолютной частоте. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000). Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто: анорексия, снижение аппетита, дегидратация. Редко: гипонатриемия. Со стороны психики. Нечасто: тревожность, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации. Редко: дезориентация. Со стороны нервной системы. Часто: головокружение, головная боль. Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия. Редко: амнезия, нарушение сознания, потеря сознания, нарушение координации, нарушение походки, паросмия. Частота неизвестна: миоклония. Со стороны органов зрения. Нечасто: затуманивание зрения, зрительные расстройства, диплопия. Со стороны органов слуха и равновесия. Нечасто: головокружение, шум в ушах. Редко: снижение слуха. Со стороны сосудистой системы. Нечасто: приливы, гипотензия. Редко: периферическое похолодание, ортостатическая гипотензия. Со стороны дыхательной системы. Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения (эпистаксис). Редко: ощущение сдавления в горле. Со стороны пищеварительной системы. Часто: запоры, рвота, тошнота. Нечасто: абдоминальная боль, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, желудочный дискомфорт. Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто: зуд, гипергидроз. Редко: ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, высыпания. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, мышечная слабость. Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия. Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Редко: эректильная дисфункция. Системные нарушения. Часто: астения. Нечасто: утомляемость, периферические отеки. Данные дополнительных исследований. Нечасто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, удлинение корригированного интервала QT, повышение количества тромбоцитов или лейкоцитов, снижение массы тела. Редко: повышение уровня ферментов печени. Профиль побочных явлений в целом схож с профилем, полученным во время исследования MERLIN-TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании также сообщали о возникновении острой почечной недостаточности с частотой менее 1 % у пациентов, получавших плацебо и ранолазин. Оценки, проведенные в отношении пациентов, которые могут быть отнесены к группе повышенного риска возникновения побочных явлений при терапии другими антиангинальными лекарственными средствами, например пациентов с диабетом, сердечной недостаточностью I и II классов или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, подтвердили, что эти состояния не были связаны с клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений. Повышение частоты возникновения побочных явлений наблюдалось у пациентов, принимавших ранолазин во время исследования RIVER-PCI (см. раздел «Фармакодинамика»). Во время этого исследования пациенты с неполной реваскуляризацией после чрескожного коронарного вмешательства получали до 1000 мг ранолазина два раза в сутки или плацебо в течение 70 недель. Во время этого исследования чаще сообщали о застойной сердечной недостаточности в группе, принимавшей ранолазин (2,2 % по сравнению с 1,0 % в группе плацебо). Также транзиторные ишемические атаки случались чаще у пациентов, принимавших 1000 мг ранолазина два раза в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (1,0 % по сравнению с 0,2 % соответственно); однако частота возникновения инсульта не отличалась в этих терапевтических группах (1,7 % в группе применения ранолазина по сравнению с 1,5 % в группе плацебо). Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела. В целом побочные реакции возникали чаще у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью, однако типы явлений в этих подгруппах были схожими с наблюдавшимися в общей группе пациентов. У пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) по сравнению с более молодыми пациентами (< 75 лет) при применении ранолазина (частота, скорректированная на плацебо) чаще возникали такие побочные реакции, как запор (8 % и 5 %), тошнота (6 % и 3 %), гипотензия (5 % и 1 %) и рвота (4 % и 1 %). У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30–80 мл/мин) по сравнению с больными с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) с учетом частоты, скорректированной на плацебо, при применении лекарственного средства чаще возникали запор (8 % и 4 %), головокружение (7 % и 5 %) и тошнота (4 % и 2 %). Как правило, тип и частота побочных реакций, отмечавшихся у пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг), были схожими с подобными реакциями у больных с более высокой массой тела (> 60 кг), однако у пациентов с низкой массой тела скорректированная на плацебо частота была выше для таких распространенных явлений, как тошнота (14 % и 2 %), рвота (6 % и 1 %) и артериальная гипотензия (4 % и 2 %). Лабораторные показатели. У здоровых добровольцев и у пациентов, применявших ранолазин, было отмечено незначительное обратимое повышение уровня креатинина сыворотки крови, не имеющее клинической значимости. С этим явлением не была связана почечная недостаточность. Исследование функции почек у здоровых добровольцев показало снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, что согласуется с торможением почечной канальцевой секреции креатинина. Сообщение о возможных побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

4 лет.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 20 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Вы не указали текст для перевода. Пожалуйста, пришлите секцию инструкции на украинском языке, которую нужно перевести на русский, и я переведу её, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде.

СТАДА Арцнаймиттель АГ/STADA Arzneimittel AG; Адамед Фарма С.А./Adamed Pharma S.A.

Штадаштрассе 2-18, 61118 Бад Фильбель, Германия / Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germany; ул. Маршала Юзефа Пилсудского 5, Пабьяница, 95-200, Польша / ul. Marszalka Jozefa Pilsudskiego 5, Pabianice, 95-200, Poland.