Ранекса 1000, таблетки пролонгированного действия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РАНЕКСА ® 500/РАНЕКСА ® 1000 (RANEXA ® 500/RANEXA ® 1000)

вещество: ranolazine; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ранолазина 500 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), гипромеллоза, магния стеарат, натрия гидроксид, полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), воск карнаубский; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ранолазина 1000 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1), гипромеллоза, магния стеарат, натрия гидроксид, глицерина триацетат, лактозы моногидрат, полиэтиленгликоль 3350, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), воск карнаубский.

• таблетки по 500 мг: светло-оранжевые, покрытые пленочной оболочкой, выпуклые с обеих сторон таблетки овальной формы, с тиснением «500» с одной стороны, другая сторона гладкая;
• таблетки по 1000 мг: бледно-желтые, покрытые пленочной оболочкой, выпуклые с обеих сторон таблетки овальной формы, с тиснением «1000» с одной стороны, другая сторона гладкая.

Прочие кардиологические средства. Ранолазин. Код АТХ С01Е B18.

Механизм действия. Механизм действия ранолазина в значительной степени остаётся неизвестным. Ранолазин может оказывать некоторое антиангинальное действие путём подавления позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Это снижает внутриклеточное накопление натрия и, соответственно, уменьшает избыток внутриклеточных ионов кальция. Ранолазин за счёт снижения позднего тока ионов натрия уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Это снижение избытка внутриклеточного кальция будет способствовать расслаблению миокарда и, таким образом, снижать диастолическое напряжение левого желудочка. Клинические доказательства торможения позднего натриевого тока ранолазином проявлялись значительным сокращением интервала QTc и улучшением диастолической релаксации, что было выявлено при открытом исследовании с участием 5 пациентов с синдромом удлинённого интервала QT (пациенты с синдромом LQT3, у которых имеется мутация гена SCN5A ΔKPQ). Эти эффекты препарата не зависят от изменения частоты сердечных сокращений, артериального давления или от расширения кровеносных сосудов.

Фармакодинамическое действие. Влияние на гемодинамику. Проведённые клинические исследования показали, что у больных, которые применяли ранолазин отдельно или в сочетании с другими антиангинальными лекарственными средствами, наблюдалось уменьшение средней частоты сердечных сокращений (< 2 ударов/мин) и среднего систолического артериального давления (< 3 мм рт. ст.). Эффекты, выявляемые при электрокардиографии (ЭКГ). У больных, которые применяли препарат Ранекса®, наблюдалось удлинение интервала QTс, зависящее от дозы и концентрации в плазме крови (примерно 6 мс при применении 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца T и, в некоторых случаях, двухгорбый зубец T. Считается, что это влияние ранолазина на характеристики ЭКГ является результатом подавления быстрого ректификационного калиевого тока, удлиняющего желудочковый потенциал действия, а также подавления позднего натриевого тока, сокращающего желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ объединённых данных, полученных у 1308 пациентов и здоровых добровольцев, показал среднее удлинение QTс относительно исходного уровня на 2,4 мс на 1000 нг/мл ранолазина в плазме. Это значение соответствует данным, полученным в ходе опорных клинических исследований, согласно которым средние изменения QTcF по сравнению с исходным уровнем (коррекция по формуле Фридерисии) после применения дозы 500 и 750 мг два раза в сутки составляли соответственно 1,9 и 4,9 мс. Наклон прямой был выше у пациентов с клинически значимым нарушением функции печени. По результатам большого исследования (MERLIN-TIMI 36), проведённого с участием 6560 пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъёма сегмента S-T), не было выявлено различий между препаратом Ранекса® и плацебо в отношении риска смертности от всех причин (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0,99), внезапной сердечной смерти (относительный риск при применении ранолазина по сравнению с плацебо составил 0,87) или частоты возникновения зарегистрированных симптоматических аритмий (3,0 % против 3,1 %). В исследовании MERLIN-TIMI 36 у 3162 пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса® в рамках 7-дневного Холтеровского наблюдения, не было зафиксировано никаких проаритмических эффектов. У пациентов, получавших препарат Ранекса®, была отмечена значимо меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с теми, кто получал плацебо (80 % против 87 %), включая желудочковую тахикардию ≥ 8 ударов (5 % против 8 %). Клиническая эффективность и безопасность. Клинические исследования продемонстрировали эффективность и безопасность препарата Ранекса® при применении его в качестве монотерапии при хронической стенокардии, а также при применении при получении недостаточного клинического ответа на терапию другими лекарственными средствами, предназначенными для лечения стенокардии. Во время ключевого исследования CARISA препарат Ранекса® добавляли к терапии атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки или амлодипином в дозе 5 мг 1 раз в сутки, или дилтиаземом в дозе 180 мг 1 раз в сутки. 823 пациентов (23 % женщин) были рандомизированы в группы, которые получали в течение 12 недель препарат Ранекса® по 750 мг два раза в сутки, по 1000 мг два раза в сутки или плацебо. Препарат Ранекса® показал эффективность, превышающую эффективность плацебо, в отношении удлинения времени переносимых физических нагрузок в течение 12 недель при применении в обеих исследуемых дозах, использовавшихся в качестве дополнительной терапии. Однако не было отмечено разницы во времени переносимых физических нагрузок между двумя дозировками (24 секунды по сравнению с плацебо; p £ 0,03). При применении препарата Ранекса® значительно уменьшилось количество приступов стенокардии в неделю и потребность в применении нитроглицерина короткого действия по сравнению с таковыми при приёме плацебо. Толерантность к ранолазину в ходе лечения не развивалась, и не было отмечено повышения частоты приступов стенокардии после резкого прекращения применения препарата. Улучшение в отношении времени переносимых нагрузок у женщин составляло около 33 % от показателя, наблюдавшегося у мужчин, при применении дозы 1000 мг два раза в сутки. Однако и у мужчин, и у женщин наблюдалось одинаковое снижение частоты приступов стенокардии и применения нитроглицерина. Учитывая зависимость побочных эффектов от дозы и сходную эффективность при назначении доз 750 и 1000 мг два раза в сутки, рекомендованная максимальная доза составляет 750 мг два раза в сутки. Во втором исследовании ERICA препарат Ранекса® был добавлен к лечению амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки (максимальная рекомендованная доза). 565 пациентов были рандомизированы в группы, которые применяли препарат Ранекса® в начальной дозе 500 мг два раза в сутки или плацебо в течение 1 недели, а затем – в дозе 1000 мг два раза в сутки или плацебо в течение 6 недель на фоне одновременного лечения амлодипином в дозе 10 мг 1 раз в сутки. Кроме того, 45 % исследуемой популяции также принимали нитраты длительного действия. При применении препарата Ранекса® было достигнуто значимое снижение количества приступов стенокардии в неделю (р = 0,028) и потребности в применении нитроглицерина короткого действия (р = 0,014) по сравнению с таковыми при приёме плацебо. Как среднее количество приступов стенокардии, так и количество принятых таблеток нитроглицерина уменьшилось примерно на 1 единицу в неделю. В исследовании MARISA – основном исследовании, посвящённом определению оптимальной дозы, – ранолазин применяли в качестве монотерапии. 191 пациент был рандомизирован в группы, получавшие препарат Ранекса® в дозе 500 мг два раза в сутки, 1000 мг два раза в сутки, 1500 мг два раза в сутки и плацебо: каждый из препаратов в течение 1 недели по перекрёстной схеме. Препарат Ранекса® продемонстрировал значимое преимущество по сравнению с плацебо в отношении удлинения времени переносимых физических нагрузок, времени до приступа стенокардии и времени до появления депрессии сегмента ST на 1 мм для всех исследуемых доз; была зафиксирована зависимость «доза–эффект». По сравнению с применением плацебо увеличение продолжительности физических нагрузок было статистически значимым при применении ранолазина во всех трёх дозах и составляло от 24 секунд при дозе 500 мг два раза в сутки до 46 секунд при дозе 1500 мг два раза в сутки, демонстрируя дозозависимый эффект. В этом исследовании продолжительность физических нагрузок была наибольшей в группе приёма дозы 1500 мг; однако при этом наблюдалось непропорциональное усиление побочных реакций. Поэтому доза 1500 мг два раза в сутки была исключена из дальнейшего исследования. По результатам большого исследования с жёсткими конечными точками (MERLIN-TIMI 36), проведённого с участием 6560 пациентов с ОКС (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъёма сегмента S-T), не было выявлено различий между препаратом Ранекса® и плацебо в отношении риска смертности от всех причин (соотношение риска при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,99), внезапной смерти от сердечных заболеваний (соотношение риска при применении ранолазина к риску при применении плацебо составило 0,87) или частоты возникновения аритмий, симптомы которых были задокументированы (3,0 % против 3,1 %) при добавлении к стандартной медикаментозной терапии (включая бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, антиагреганты, лекарственные средства для снижения уровня липидов и ингибиторы АПФ). Примерно у половины пациентов в исследовании MERLIN-TIMI 36 была стенокардия в анамнезе. Результаты показывают, что продолжительность переносимых физических нагрузок увеличилась на 31 секунду у пациентов, применявших ранолазин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р = 0,002). Сиэтлский опросник для больных стенокардией показал значимое влияние ранолазина на некоторые параметры, включая частоту приступов стенокардии (р < 0,001), по сравнению с плацебо. В контролируемые клинические исследования была включена лишь небольшая группа пациентов, не относящихся к европеоидной расе, поэтому выводы об эффективности и безопасности применения лекарственного средства для этой группы пациентов не могут быть сделаны. В фазе 3 двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (RIVER-PCI), ориентированного на достижение конечных точек, с участием 2604 пациентов в возрасте ≥ 18 лет, имевших в анамнезе хроническую стенокардию и неполную реваскуляризацию после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), доза была повышена до 1000 мг два раза в сутки. В первичном компоненте конечной точки (время до первых признаков реваскуляризации под влиянием ишемии или госпитализации, связанной с ишемией, которая не сопровождалась реваскуляризацией) не было выявлено статистически значимой разницы между группой, принимавшей ранолазин (26,2 %), и группой, принимавшей плацебо (28,3 %), отношение риска 0,95, 95 % ДИ 0,82–1,10, p = 0,48. Риск летальности от всех причин, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, возникновения тяжёлых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (MACE), госпитализаций по причине сердечной недостаточности был схожим во всех группах; однако тяжёлые нежелательные сердечно-сосудистые явления чаще наблюдались у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, получавших ранолазин, по сравнению с пациентами группы плацебо (17,0 % против 11,3 % соответственно); кроме того, наблюдалось значительное увеличение смертности от всех причин у пациентов в возрасте ≥ 75 лет (9,2 % против 5,1 %, р = 0,074).

После перорального приёма Ранексы ® максимальная концентрация (С max) ранолазина в плазме крови, как правило, наблюдается через 2–6 часов. При приёме 2 раз в сутки равновесное состояние, как правило, достигается в течение 3 суток. Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность ранолазина после перорального приёма таблеток с немедленным высвобождением составляет 35–50 % с высокой степенью индивидуальной вариативности. Действие лекарственного средства Ранекса ® усиливается в зависимости от дозы. При повышении дозы с 500 до 1000 мг два раза в сутки наблюдается 2,5–3-кратное повышение AUC в равновесном состоянии. В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев равновесная концентрация С max составляла в среднем приблизительно 1770 (SD 1040) нг/мл, в равновесном состоянии AUC 0–12 составляла в среднем 13700 (SD 8290) нг × ч/мл после применения лекарственного средства по 500 мг два раза в сутки. Приём пищи не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина. Распределение. Приблизительно 62 % ранолазина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином и слабо с альбумином. Средний объём распределения в равновесном состоянии (V ss) составляет приблизительно 180 л. Выведение. Ранолазин выводится главным образом метаболическим путём. Менее 5 % дозы выделяется с мочой и калом в неизменённом виде. После перорального приёма однократной дозы 500 мг меченного радиоактивным углеродом [14 C] ранолазина у здоровых добровольцев 73 % радиоактивности определяется в моче и 25 % в кале. Клиренс ранолазина зависит от дозы и снижается при её повышении. Период полувыведения составляет приблизительно 2 – 3 часа после внутривенного введения. Терминальный период полувыведения в равновесном состоянии после перорального приёма ранолазина составляет приблизительно 7 часов из-за ограниченной скорости абсорбции. Биотрансформация. Ранолазин подвергается быстрой и масштабной метаболизации. У молодых здоровых взрослых после однократного перорального приёма 500 мг [14 C]-ранолазина приблизительно 13 % радиоактивности обнаруживается в плазме. Большое количество метаболитов было выявлено в плазме крови человека (47 метаболитов), моче (> 100 метаболитов) и кале (25 метаболитов). Было определено 14 основных метаболических путей, среди которых О-деметилирование и N-деалкилирование являются важнейшими. Исследования, проведённые in vitro с использованием микросом печени человека, показали, что ранолазин метаболизируется главным образом CYP3А4, а также CYP2D6. При приёме 500 мг ранолазина 2 раза в сутки у людей с недостаточной активностью CYP2D6 (медленные метаболизаторы) показатель AUC превышает аналогичный у людей с нормальной активностью CYP2D6 (быстрые метаболизаторы) на 62 %. Соответствующая разница для дозы 1000 мг два раза в сутки составляла 25 %. Особые группы пациентов. Влияние различных факторов на фармакокинетику ранолазина оценивалось в популяционном фармакокинетическом исследовании с участием 928 пациентов со стенокардией и здоровых лиц. Влияние пола. Пол не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры. Пациенты пожилого возраста. Только возраст не оказывает никакого клинического влияния на фармакокинетические параметры, однако у пациентов пожилого возраста возможно усиление действия ранолазина вследствие возрастного снижения функции почек. Масса тела. У лиц с массой тела 40 кг влияние ранолазина приблизительно в 1,4 раза больше, чем у лиц с массой тела 70 кг. Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). ЗСН классов NYHA III – IV приводит к повышению концентрации ранолазина в плазме крови приблизительно в 1,3 раза. Почечная недостаточность. Проведённые исследования влияния функции почек на фармакокинетику ранолазина показали, что у пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью показатель AUC ранолазина был в среднем в 1,7 – 2 раза выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Также была отмечена значительная индивидуальная вариативность величины AUC у испытуемых с почечной недостаточностью. AUC метаболитов повышается при снижении функции почек. Показатель AUC одного из фармакологически активных метаболитов ранолазина у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью был повышен в 5 раз. При популяционном фармакокинетическом анализе было выявлено усиление влияния ранолазина в 1,2 раза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40 мл/мин). У людей с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10 – 30 мл/мин) было выявлено усиление влияния ранолазина в 1,3 – 1,8 раза. Влияние диализа на фармакокинетику ранолазина не оценивалось. Печёночная недостаточность. Фармакокинетика ранолазина оценивалась у пациентов с печёночной недостаточностью от лёгкой до средней степени тяжести. Данных о применении ранолазина пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью нет. У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести величина AUC ранолазина не менялась, а у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести величина AUC повышалась в 1,8 раза. У таких больных наблюдалось более выраженное увеличение интервала QT.

Фармакокинетические параметры ранолазина у детей (< 18 лет) не изучались. Доклинические данные по безопасности. Побочные реакции при применении ранолазина, не наблюдавшиеся в клинических исследованиях, но выявлявшиеся у животных в виде действия, сходного с клиническим воздействием: судороги и увеличение смертности у крыс и собак при концентрации ранолазина в плазме крови, примерно в 3 раз выше, чем предлагаемая максимальная клиническая доза. Исследование хронической токсичности у крыс показало взаимосвязь лечения с изменениями в надпочечниках при экспозиции, незначительно превышающей аналогичный показатель у клинических пациентов. Этот эффект связан с повышением концентрации холестерина в плазме крови. Аналогичных изменений у человека не выявлено. У человека не отмечено никакого влияния на адренокортикальную ось. В долгосрочных исследованиях канцерогенности при дозах ранолазина до 50 мг/кг/сутки (150 мг/м 2 /сутки) у мышей и 150 мг/кг/сутки (900 мг/м 2 /сутки) у крыс не наблюдалось никакого значимого повышения частоты возникновения опухолей любого типа. Эти дозы составляют 0,1 и 0,8 соответственно от максимальной рекомендованной дозы для человека, равной 2 г на мг/м 2 , и являются максимально переносимыми дозами для этих видов. У самцов и самок крыс пероральное введение ранолазина, приводившее к повышению показателя AUC соответственно в 3,6 или в 6,6 раза по сравнению с ожидаемым у людей, не влияло на фертильность. Исследования эмбриофетотоксичности проводили на крысах и кроликах. При уровне экспозиции (AUC) ранолазина в плазме крови самки, сходном с ожидаемыми уровнями у человека, никакого влияния на потомство у кроликов не отмечалось. У крыс при уровне экспозиции (AUC) у самки, превышавшем ожидаемый уровень у человека в 2 раза, не было зафиксировано никаких последствий для потомства, но когда экспозиция у самки превышала показатели, полученные у людей, в 7,5 раза, наблюдалось уменьшение массы плода и ослабление процесса осификации. Когда экспозиция у кормящих самок превышала ожидаемый уровень у людей в 1,3 раза, постнатальной смертности потомства не было зафиксировано, тогда как при 3-кратном превышении экспозиции была зафиксирована постнатальная смертность и одновременно доказано поступление ранолазина в молоко крыс. Никаких побочных реакций у новорожденного потомства крыс не наблюдалось при уровнях экспозиции, сходных с таковыми у людей. Клинические характеристики.

Лечение стабильной стенокардии.

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата, перечисленным в разделе «Состав». - Тяжелые почечные нарушения (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). - Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). - Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, посаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение антиаритмических средств класса Ia (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), кроме амиодарона.

Влияние других лекарственных средств на ранолазин. Ингибиторы CYP3A4 или P-gp. Ранолазин является субстратом цитохрома CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ранолазина в плазме. С повышением его концентрации в плазме может усиливаться проявление потенциальных побочных реакций, зависящих от дозы (например тошнота, головокружение). Во время лечения ранолазином одновременное применение кетоконазола в дозе 200 мг два раза в сутки повышает AUC ранолазина в 3 – 3,9 раза. Одновременное назначение ранолазина и мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Также мощным ингибитором CYP3A4 является грейпфрутовый сок. Дилтиазем (180–360 мг 1 раз в сутки), умеренный ингибитор CYP3A4, повышает в зависимости от дозы средние равновесные концентрации ранолазина в 1,5–2,4 раза. Для пациентов, применяющих дилтиазем и другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, флуконазол), рекомендуется тщательный и осторожный подбор дозы препарата Ранекса®. Возможно, потребуется снижение дозы препарата Ранекса® (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например циклоспорин, верапамил) повышают уровень ранолазина в плазме. Верапамил (120 мг три раза в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазина в плазме в 2,2 раза. Для больных, применяющих ингибиторы P-gp, рекомендуется тщательное титрование дозы препарата Ранекса®. Возможно, потребуется снижение дозы препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Индукторы CYP3A4. Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) снижает значения равновесных концентраций ранолазина приблизительно до 95 %. Не следует начинать лечение препаратом Ранекса® во время применения индукторов CYP3A4 (например рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP2D6. Ранолазин частично метаболизируется CYP2D6, поэтому ингибиторы этого фермента могут повышать концентрацию ранолазина в плазме. Мощный ингибитор CYP2D6 пароксетин в дозе 20 мг 1 раз в сутки повышает средние равновесные показатели концентрации ранолазина в плазме в среднем в 1,2 раза (при применении ранолазина по 1000 мг 2 раза в сутки). Коррекция дозы не требуется. При дозе ранолазина 500 мг 2 раза в сутки одновременное применение мощного ингибитора CYP2D6 может привести к повышению показателя AUC ранолазина примерно на 62 %. Влияние ранолазина на другие лекарственные средства. Ранолазин является ингибитором P-gp, степень действия которого от среднего до высокого, и является слабым ингибитором CYP3A4, и поэтому может повышать концентрации субстратов P-gp или CYP3A4 в плазме. Может также увеличиваться распределение лекарственных средств, транспортируемых P-gp. При назначении лекарственного средства Ранекса® может потребоваться коррекция дозы некоторых, особенно зависимых субстратов CYP 3 A 4 (например симвастатина, ловастатина), а также субстратов CYP 3 A 4 с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорина, такролимуса, сиролимуса, эверолимуса), поскольку Ранекса® может повышать концентрации указанных лекарственных средств в плазме. Имеющиеся данные свидетельствуют, что ранолазин является слабым ингибитором CYP2D6. Применение Ранексы® по 750 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию метопролола в плазме в 1,8 раза, поэтому при их одновременном применении может усиливаться действие метопролола или других субстратов CYP2D6 (например пропафенона, флекаинида; в меньшей степени это касается трициклических антидепрессантов и нейролептиков), вследствие чего может потребоваться снижение дозы этих препаратов. Потенциал в отношении подавления CYP2В6 не оценивался. Во время применения Ранексы® одновременно с субстратами CYP2В6 (например бупропион, эфавиренц, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность. Дигоксин. Есть данные о повышении концентрации дигоксина в плазме в среднем в 1,5 раза при одновременном применении с препаратом Ранекса®, поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и при завершении применения препарата Ранекса®. Симвастатин. Метаболизм и клиренс симвастатина в значительной степени зависят от CYP3A4. Применение препарата Ранекса® по 1000 мг 2 раза в сутки повышает концентрацию в плазме лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты примерно в 2 раза. Также в рамках постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших препарат Ранекса® и симвастатин. Для пациентов, принимающих препарат Ранекса® в любой дозе, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки. Аторвастатин. Приём препарата Ранекса® по 1000 мг два раза в сутки повышает Cmax и AUC аторвастатина, принимаемого в дозе 80 мг один раз в сутки, в 1,4 и в 1,3 раза соответственно и изменяет Cmax и AUC метаболитов аторвастатина менее чем на 35%. При приёме препарата Ранекса® может потребоваться ограничение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического наблюдения. При приёме препарата Ранекса® может потребоваться ограничение дозы других статинов, метаболизирующихся CYP3А4 (ловастатин). Такролимус, циклоспорин, сиролимус, эверолимус. Применение ранолазина пациентам, получавшим такролимус (субстрат CYP3A4), приводило к повышению концентраций последнего в плазме. При назначении препарата Ранекса® пациентам, получающим такролимус, рекомендуется контролировать концентрации такролимуса в плазме и при необходимости корректировать дозу такролимуса. Такой контроль также рекомендуется при применении других субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорин, сиролимус, эверолимус). Лекарственные средства, транспортируемые транспортёром органических катионов-2 (OCT2). При применении препарата Ранекса® в дозе 500 мг и 1000 мг два раза в сутки пациентам с сахарным диабетом II типа концентрация одновременно применяемого метформина (1000 мг два раза в сутки) в плазме повышалась соответственно в 1,4 и в 1,8 раза. Концентрации других субстратов OCT2, включая пиндолол и варениклин, могут быть изменены в такой же степени. Существует теоретический риск, что при одновременном лечении ранолазином и другими препаратами, удлиняющими интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься возможный риск желудочковых аритмий. Например, к таким препаратам относятся некоторые антигистаминные средства (такие как терфенадин, астемизол, мизоластин), некоторые антиаритмические средства (в частности хинидин, дизопирамид, прокаинамид), эритромицин и трициклические антидепрессанты (например имипрамин, доксепин, амитриптилин).

Следует соблюдать осторожность при назначении или повышении дозы ранолазина пациентам, у которых возможно усиление его действия, при следующих состояниях: - одновременное применение ингибиторов CYP3A4 умеренной силы действия (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - одновременное применение ингибиторов P-gp (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - печеночная недостаточность легкой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»); - почечная недостаточность легкой или средней тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл мл/мин) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»); - пациенты пожилого возраста (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»); - пациенты с низкой массой тела (≤ 60 кг) (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»); - ХСН средней или тяжелой степени тяжести (классы NYHA III–IV) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). У больных, имеющих несколько из указанных выше факторов, можно ожидать дополнительного усиления действия. Возможно возникновение побочных реакций, зависящих от дозы. При применении лекарственного средства Ранекса® у больных с сочетанием нескольких из указанных выше факторов должен проводиться частый мониторинг побочных реакций, а при необходимости дозу ранолазина следует снизить или прекратить лечение. Риск усиления фармакологического действия ранолазина, приводящего к увеличению частоты побочных реакций в указанных выше группах, повышается у больных с недостаточной активностью CYP2D6 (больные с замедленным метаболизмом) по сравнению с больными с выраженной активностью CYP2D6 (больные с ускоренным метаболизмом) (см. раздел «Фармакокинетика»). Вышеуказанные предостережения разработаны с учетом возможного риска для больных с замедленным метаболизмом CYP2D6 и должны учитываться в случае, когда статус метаболизма CYP2D6 неизвестен. Для больных с ускоренным метаболизмом CYP2D6 такие предостережения имеют меньшее значение. Больным, для которых определен (например, путем генотипирования) или известен интенсивный статус метаболизма CYP2D6, Ранекса® можно применять с осторожностью при наличии у пациента комбинации нескольких из указанных выше факторов риска. Удлинение интервала QT. Блокада I Kr и удлинение интервала QTc зависят от дозы ранолазина. Популяционный анализ объединенных данных, полученных в ходе исследования с участием пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость удлинения интервала QTc от концентрации лекарственного средства в плазме может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что примерно соответствует повышению с 2 до 7 мс для диапазона показателей концентрации ранолазина в плазме при назначении его в дозе от 500 до 1000 мг дважды в сутки. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении больных с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе или с наследственным удлинением интервала QT в семейном анамнезе либо с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также больных, получающих лечение препаратами, влияющими на продолжительность интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с лекарственными средствами. Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению эффективности лекарственного средства. Лекарственное средство Ранекса® не следует применять пациентам, получающим лечение индукторами активности CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, зверобой) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Почечная недостаточность. Функция почек снижается с возрастом, и поэтому важно проводить регулярную проверку функции почек во время лечения ранолазином (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»). Лактоза. Ранекса® 1000 содержит лактозу. Лекарственное средство не следует применять пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или нарушением абсорбции глюкозы и галактозы. Натрий. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку пролонгированного действия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Данные о применении ранолазина беременным ограничены. Исследования на животных выявили эмбриотоксичность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Ранекса ® не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости.

Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли ранолазин в грудное молоко человека. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные исследований на крысах свидетельствуют о том, что ранолазин выделяется в грудное молоко (подробнее см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Нельзя исключать риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Препарат Ранекса ® не следует применять женщинам в период грудного вскармливания.

Фертильность. Исследования на животных не выявили никакого вредного влияния лекарственного средства на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Влияние ранолазина на фертильность у человека неизвестно.

Исследования влияния Ранексы ® на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Ранекса ® может вызывать головокружение, размытость зрения, двоение в глазах, спутанность сознания, нарушение координации и галлюцинации (см. раздел «Побочные реакции»), что может неблагоприятно повлиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами.

Взрослые. Рекомендуемая начальная доза препарата Ранекса ® составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2–4 недель доза при необходимости может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Рекомендуемая максимальная доза составляет 1000 мг 2 раза в сутки. Если у больного наблюдаются побочные явления, вызванные применением лекарственного средства (например головокружение, тошнота, рвота), то доза лекарственного средства Ранекса ® может быть снижена (титрование). Лечение прекращают, если побочные реакции не проходят после снижения дозы. Одновременное лечение ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами P-gp. Тщательный подбор дозы рекомендуется пациентам, получающим лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (например дилтиазем, флуконазол, эритромицин) или ингибиторами P-gp (например верапамил, циклоспорин) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Почечная недостаточность. Больным с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) рекомендуется осторожный подбор дозы (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»). Ранекса ® противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Печеночная недостаточность. Больным с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести рекомендуется осторожный подбор дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Ранекса ® противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Пациенты пожилого возраста. Подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). В пожилом возрасте действие ранолазина может усилиться вследствие возможного возрастного снижения функции почек (см. раздел «Фармакокинетика»). У больных пожилого возраста отмечается повышенная частота возникновения побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»). Низкая масса тела. Частота возникновения побочных реакций повышена у пациентов с низкой массой тела (≤ 60 кг). Подбор дозы для пациентов с низкой массой тела должен проводиться с осторожностью (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»). Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Подбор дозы должен проводиться с осторожностью для больных с ЗСН средней или тяжелой степени (классы NYHA III–IV) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Способ применения. Ранексу ® , таблетки пролонгированного действия, следует глотать целыми, не измельчая, не ломая и не разжевывая. Лекарственное средство можно принимать с пищей или без пищи.

При изучении переносимости повышения дозы препарата, применяемого перорально больным стенокардией, частота возникновения головокружения, тошноты и рвоты увеличивалась в зависимости от дозы. В исследованиях влияния передозировки при внутривенном введении у здоровых добровольцев, помимо этих побочных явлений, отмечались диплопия, заторможенность и обморок. При передозировке за пациентом следует проводить тщательное наблюдение; рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Поскольку примерно 62 % ранолазина связывается с белками плазмы, полное выведение в процессе гемодиализа маловероятно. В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о преднамеренной передозировке лекарственным препаратом Ранекс®, который применялся отдельно или в комбинации с другими препаратами, что имело летальный исход.

Побочные реакции у пациентов, принимающих лекарственное средство Ранекса ®, как правило, характеризуются легкой или средней степенью выраженности и часто развиваются в течение первых двух недель лечения. Данные о побочных реакциях были получены в рамках клинических исследований фазы III, в которые было включено 1030 пациентов с хронической стенокардией, получавших терапию лекарственным средством Ранекса ®. Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением препарата, по системам организма, классам органов и абсолютной частоте. Частоту определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто: анорексия, снижение аппетита, дегидратация. Редко: гипонатриемия.

Со стороны психики. Нечасто: тревога, бессонница, спутанность сознания, галлюцинации. Редко: дезориентация.

Со стороны нервной системы. Часто: головокружение, головная боль. Нечасто: заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение, парестезия. Редко: амнезия, помутнение сознания, потеря сознания, нарушение координации, нарушение походки, паросмия. Частота неизвестна: миоклония.

Со стороны органов зрения. Нечасто: размытость зрения, зрительные расстройства, диплопия.

Со стороны органов слуха и равновесия. Нечасто: головокружение, шум в ушах. Редко: снижение слуха.

Со стороны сосудистой системы. Нечасто: приливы, гипотензия. Редко: периферическое похолодание, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы. Нечасто: одышка, кашель, носовые кровотечения (эпистаксис). Редко: ощущение сдавления в горле.

Со стороны пищеварительной системы. Часто: запоры, рвота, тошнота. Нечасто: абдоминальная боль, сухость во рту, диспепсия, метеоризм, желудочный дискомфорт. Редко: панкреатит, эрозивный дуоденит, оральная гипестезия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Нечасто: зуд, гипергидроз. Редко: ангионевротический отек, аллергический дерматит, крапивница, холодный пот, высыпания.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Нечасто: боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто: дизурия, гематурия, хроматурия. Редко: острая почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Редко: эректильная дисфункция.

Системные нарушения. Часто: астения. Нечасто: утомляемость, периферические отеки.

Данные дополнительных исследований. Нечасто: повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень мочевины в крови, удлинение корригированного интервала QT, повышение количества тромбоцитов или лейкоцитов, снижение массы тела. Редко: повышение уровня ферментов печени.

Профиль побочных явлений в целом схож с профилем, полученным в ходе исследования MERLIN-TIMI 36. В этом долгосрочном исследовании сообщалось также о возникновении острой почечной недостаточности с частотой менее 1 % у пациентов, получавших плацебо и ранолазин. Оценки, проведенные в отношении пациентов, которые могут быть отнесены к группе повышенного риска возникновения побочных явлений при терапии другими антиангинальными лекарственными средствами, например пациентов с диабетом, сердечной недостаточностью I и II классов или обструктивными заболеваниями дыхательных путей, подтвердили, что эти состояния не были связаны с клинически значимым повышением частоты возникновения побочных явлений.

Повышение частоты возникновения побочных явлений наблюдалось у пациентов, принимавших ранолазин в ходе исследования RIVER-PCI (см. раздел «Фармакодинамика»). В ходе этого исследования пациенты с неполной реваскуляризацией после чрескожного коронарного вмешательства получали до 1000 мг ранолазина два раза в сутки или плацебо в течение 70 недель. В ходе этого исследования чаще сообщалось о застойной сердечной недостаточности в группе, принимавшей ранолазин (2,2 % по сравнению с 1,0 % в группе плацебо). Также транзиторные ишемические атаки встречались чаще у пациентов, принимавших 1000 мг ранолазина два раза в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (1,0 % по сравнению с 0,2 % соответственно); однако частота возникновения инсульта не отличалась в этих терапевтических группах (1,7 % в группе применения ранолазина по сравнению с 1,5 % в группе плацебо).

Пожилой возраст, почечная недостаточность и низкая масса тела. В целом побочные реакции возникали чаще у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью, однако типы явлений в этих подгруппах были схожи с наблюдавшимися в общей группе пациентов. У пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) по сравнению с более молодыми больными (< 75 лет) при применении препарата Ранекса ® (плацебо-скорректированная частота) чаще встречались такие побочные реакции, как запор (8 % и 5 %), тошнота (6 % и 3 %), гипотензия (5 % и 1 %) и рвота (4 % и 1 %). У больных с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30–80 мл/мин) по сравнению с больными с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) с учетом плацебо-скорректированной частоты при применении препарата чаще возникали запор (8 % и 4 %), головокружение (7 % и 5 %) и тошнота (4 % и 2 %).

Как правило, тип и частота побочных реакций, отмечавшихся у больных с низкой массой тела (≤ 60 кг), были схожи с подобными реакциями у больных с более высокой массой тела (> 60 кг), однако у больных с низкой массой тела плацебо-скорректированная частота была выше для таких распространенных явлений, как тошнота (14 % и 2 %), рвота (6 % и 1 %) и артериальная гипотензия (4 % и 2 %).

Лабораторные показатели. У здоровых добровольцев и у больных, принимавших препарат Ранекса ®, было отмечено незначительное обратимое повышение уровня креатинина сыворотки крови, не имеющее клинической значимости. С этим явлением не была связана почечная недостаточность. Исследование функции почек у здоровых добровольцев показало снижение клиренса креатинина при отсутствии изменений скорости клубочковой фильтрации, что согласуется с торможением почечной канальцевой секреции креатинина.

Сообщение о возможных побочных реакциях. Сообщение о возможных побочных реакциях лекарственного средства в послерегистрационный период является очень важным. Это позволяет продолжать наблюдение за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых возможных побочных реакциях через национальную систему сообщений.

5 лет. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Особые условия хранения не требуются. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке; по 15 или 20 таблеток в блистере, по 4 или 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Менарини фон Хейден ГмбХ.

Лейпцигер штрассе 7-13, 01097 Дрезден, Германия. Заявитель. Менарини Интернешнл Оперейшнс Люксембург С.А. Местонахождение заявителя. 1, Авеню де ла Гар, L-1611 Люксембург, Люксембург.