Рамізес КОМ 10 мг/12,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РАМИЗЕС ® КОМ (RAMiZES COM)

действующие вещества: рамиприл, гидрохлоротиазид; 1 таблетка содержит рамиприла в пересчёте на 100 % сухое вещество 5 мг и гидрохлоротиазида в пересчёте на 100 % сухое вещество 12,5 мг или рамиприла в пересчёте на 100 % сухое вещество 10 мг и гидрохлоротиазида в пересчёте на 100 % сухое вещество 12,5 мг, или рамиприла в пересчёте на 100 % сухое вещество 10 мг и гидрохлоротиазида в пересчёте на 100 % сухое вещество 25 мг; вспомогательные вещества: 5 мг/12,5 мг и 10 мг/25 мг: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая силицированная; железа оксид красный (Е 172); кросповидон; гипромеллоза; магния стеарат; 10 мг/12,5 мг: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая силицированная; железа оксид красный (Е 172); железа оксид жёлтый (Е 172); кросповидон; гипромеллоза; магния стеарат.

т аблетки. Основные физико-химические свойства: 5 мг/12,5 мг: таблетки круглой формы, с плоской поверхностью с фаской и риской с одной стороны, светло-розового цвета. На поверхности допускаются вкрапления. 10 мг/12,5 мг: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью с риской с одной стороны, светло-оранжевого цвета со слабым розовым оттенком. На поверхности допускаются вкрапления. 10 мг/25 мг: таблетки круглой формы с плоской поверхностью с фаской и риской с одной стороны, светло-розового цвета. На поверхности допускаются вкрапления.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Код АТХ C09B A05.

Механизм действия Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (также известного как АПФ или кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, активное сосудосуживающее вещество, и расщепление брадикинина, который является активным вазодилататором. Снижение образования ангиотензина II и подавление расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой обычно характерна низкая активность ренина) реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов других рас. Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид — это тиазидный диуретик. Что касается тиазидных диуретиков, то механизм их антигипертензивного действия пока окончательно не выяснен. Они подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением мочеотделения (вследствие осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объема внеклеточной жидкости и плазмы крови, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакций на норадреналин и ангиотензин II.

Раметил. Применение рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не происходит. У пациентов с артериальной гипертензией применение рамиприла приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает примерно через 1 - 2 часа после перорального приема однократной дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приема однократной дозы обычно наступает через 3 - 6 часов. Антигипертензивный эффект после приема однократной дозы обычно сохраняется в течение 24 часов. При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3 - 4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет. Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета). Гидрохлоротиазид. Что касается гидрохлоротиазида, то начало диуретического эффекта наступает примерно через 2 часа и длится в течение 6 - 12 часов, а максимальный эффект достигается через 4 часа. Антигипертензивный эффект наступает через 3 - 4 дня лечения и может длиться в течение 1 недели после завершения лечения. Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением СКФ, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида. В процессе клинических исследований было установлено, что применение этой комбинации приводит к более значительному снижению артериального давления, чем применение каждого из действующих веществ отдельно. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида уменьшает потерю калия, которая сопровождает диуретический эффект, вероятно, вследствие подавления активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком проявляет синергический эффект, а также уменьшает риск возникновения гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика. Клиническая эффективность и безопасность Артериальная гипертензия легкой или средней степени тяжести. Эффективность рамиприла и гидрохлоротиазида была продемонстрирована в двух исследованиях, в которых участвовали пациенты с эссенциальной артериальной гипертензией легкой или средней степени тяжести. Целью первого исследования (534 пациентов) был поиск оптимальной дозы путем сравнения рамиприла (в дозах от 2,5 мг до 10 мг) и гидрохлоротиазида (в дозах 12,5 мг или 25 мг), которые применялись отдельно и в комбинации. Исследуемые препараты применяли в течение 6 недель после 2−4-недельной начальной фазы, в течение которой пациенты принимали плацебо. Эффективность оценивали по показателю снижения артериального давления в положении пациента лежа на спине и в положении стоя за период от окончания начальной фазы с приемом плацебо до конечной точки исследования (последнее измерение для каждого пациента). Было подтверждено, что эффективной антигипертензивной дозой рамиприла является 10 мг. Комбинированная терапия рамиприлом и гидрохлоротиазидом обеспечивала статистически значимо большее снижение артериального давления по сравнению с рамиприлом или гидрохлоротиазидом как монотерапией (p < 0,05 для большинства сравнений); рамиприл в дозе 10 мг был более эффективным при применении в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг или 25 мг, чем как монотерапия. В целом наибольшее среднее снижение систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) достигалось при применении рамиприла в дозе 5 мг или 10 мг в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг или 25 мг. Второе исследование (192 пациентов) было двойным слепым, рандомизированным исследованием в параллельных группах с 4-недельным начальным периодом, в течение которого пациенты принимали плацебо, и последующими 12 неделями активного лечения. В течение первых 6 недель фазы активного лечения пациенты получали как монотерапию либо рамиприл в дозе 10 мг, либо гидрохлоротиазид в дозе 50 мг. Эффективность определяли путем измерения САД и ДАД в положении пациента лежа на спине и в положении стоя. Эффективность лечения определяли по уровню ДАД в положении лежа на спине и в положении стоя ≤ 90 мм рт. ст. на конец первой фазы монотерапии. Во время второй фазы активного лечения пациенты, у которых не наблюдался эффект после применения лекарственного средства на конец 6-недельной фазы монотерапии, получали нефиксированную комбинацию рамиприла в дозе 10 мг и гидрохлоротиазида в дозе 50 мг. На конец первой 6 - недельной фазы монотерапии среднее снижение САД в положении лежа на спине составило 15,5 мм рт. ст. в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 11,1 мм рт. ст. в группе применения рамиприла в дозе 10 мг; соответствующие значения САД в положении пациента стоя составили 14,5 и 8,4 мм рт. ст. Среднее снижение ДАД в положении лежа на спине составило 10,7 мм рт. ст. в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 9,0 мм рт. ст. в группе применения рамиприла в дозе 10 мг; соответствующие значения ДАД в положении стоя составили 11,3 и 7,9 мм рт. ст. Уровень ответа через 6 недель лечения составил 52,1 % в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 37,7 % в группе применения рамиприла в дозе 10 мг (точный критерий Фишера, p=0,061). Из 49 пациентов, у которых не наблюдался эффект лечения на конец 6-недельной фазы монотерапии рамиприлом в дозе 10 мг, у 21 пациента (42,9 %) эффект лечения наблюдался после добавления к этой дозе рамиприла 50 мг гидрохлоротиазида. Аналогичным образом, из 35 пациентов, не ответивших на лечение на конец 6-недельной фазы монотерапии гидрохлоротиазидом в дозе 50 мг, 13 (37,1 %) ответили на лечение после добавления к этой дозе гидрохлоротиазида 10 мг рамиприла. Исследование HOPE. Помимо антигипертензивного эффекта, рамиприл в дозе 10 мг оказывает благоприятный защитный эффект для сердечно-сосудистой системы и почек, не зависящий от снижения артериального давления. Было проведено плацебо-контролируемое исследование профилактических свойств препарата (исследование HOPE), в котором рамиприл добавлялся к стандартной терапии более чем у 9200 пациентов. В это исследование были включены пациенты с повышенным риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний вследствие либо атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличия в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов), либо сахарного диабета, имеющие как минимум один дополнительный фактор риска (документально подтвержденная микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности или табакокурение). Исследование показало, что рамиприл статистически значимо снижает частоту инфаркта миокарда и летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта (события комбинированной первичной конечной точки), как при монотерапии, так и в комбинациях. Таблица 1 Исследование HOPE: основные результаты Показатели Рамиприл, % (N=4645) Плацебо, % (N=4652) Относительный риск (95 % доверительный интервал (ДИ)) значение p События комбинированной первичной конечной точки 14,0 17,8 0,78 (0,70 - 0,86) < 0,001 Инфаркт миокарда 9,9 12,3 0,80 (0,70 - 0,90) < 0,001 Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин 6,1 8,1 0,74 (0,64 - 0,87) < 0,001 Инсульт 3,4 4,9 0,68 (0,56 - 0,84) < 0,001 Вторичные конечные точки Смерть вследствие любой причины 10,4 12,2 0,84 (0,75 - 0,95) 0,005 Потребность в реваскуляризации 16,0 18,3 0,85 (0,77 - 0,94) 0,002 Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии 12,1 12,3 0,98 (0,87 - 1,10) Статистически незначимо Госпитализация по поводу сердечной недостаточности 3,2 3,5 0,88 (0,70 - 1,10) 0,25 Осложнения сахарного диабета 6,4 7,6 0,84 (0,72 - 0,98) 0,03 Двойная блокада РААС. В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии у доноров)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II. Исследование ONTARGET проводилось у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией. В процессе этих исследований не зафиксировано значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и летальных исходов, в то время как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая сходные фармакодинамические характеристики этих препаратов, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II. В связи с этим ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией. В исследовании ALTITUDE (изучение влияния алискирена на состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивали преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических последствий. В группе приема алискирена по сравнению с группой приема плацебо была зафиксирована количественно большая частота летальных случаев вследствие сердечно-сосудистых причин и инсульта, а также повышение частоты серьезных побочных реакций (гиперкалиемии, артериальной гипотензии и дисфункции почек). Немеланомный рак кожи (НМРК). На основании данных эпидемиологических исследований была выявлена взаимосвязь между совокупной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71533 пациентов с базальноклеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой (ПКК), которым соответствовали 1430833 и 172 462 пациентов в контрольной группе соответственно. При высоком уровне применения гидрохлоротиазида (совокупная доза ≥ 50000 мг) выявлено скорректированное отношение шансов (ОШ) 1,29 (95 % ДИ: 1,23 - 1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68 - 4,31) для ПКК. Как для БКК, так и для ПКК наблюдалась четкая взаимосвязь между совокупной дозой и эффектом. Другое исследование продемонстрировало наличие возможной взаимосвязи между раком губы (ПКК) и применением гидрохлоротиазида: было выявлено 633 пациентов с раком губы на 63067 пациентов в контрольной группе (использовалась стратегия выборки с учетом риска). Зависимость эффекта от совокупной дозы была продемонстрирована с помощью скорректированного ОШ, которое составило 2,1 (95 % ДИ: 1,7 - 2,6). ОШ увеличивалось до 3,9 (3,0 - 4,9) при применении высокой совокупной дозы гидрохлоротиазида (~25000 мг) и до 7,7 (5,7 - 10,5) при применении наивысшей совокупной дозы препарата (~100000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Раміприл Всмоктування. Після перорального прийому раміприл швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація раміприлу у плазмі крові досягається протягом 1 години. З огляду на кількість речовини, виявленої у сечі, всмоктування становить щонайменше 56 %, і на нього суттєво не впливає наявність їжі у шлунково-кишковому тракті. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального прийому препарату у дозі 2,5 мг і 5 мг становить 45 %. Максимальна концентрація у плазмі крові раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягається через 2 - 4 години після прийому раміприлу. Після застосування звичайних доз раміприлу 1 раз на добу рівноважна концентрація раміприлату у плазмі крові досягається приблизно через 4 дні лікування. Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 73 % для раміприлу та 56 % для раміприлату. Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату та до дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти і глюкуронідів раміприлу й раміприлату. Виведення. Виведення метаболітів відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. Зниження концентрації раміприлату у плазмі крові є багатофазним. Через потужне насичувальне зв’язування з АПФ і повільну дисоціацію зі зв’язку з ферментом раміприлат має пролонговану термінальну фазу виведення при дуже низьких концентраціях у плазмі крові. Ефективний період напіввиведення раміприлу після прийому повторних доз 5 - 10 мг раміприлу 1 раз на добу становить 13 - 17 годин і довше при застосуванні нижчих доз (1,25 - 2,5 мг). Різниця зумовлена тим, що здатність ферменту до зв’язування з раміприлатом є насичувальною. Після перорального прийому одноразової дози раміприлу ані раміприл, ані його метаболіт не виявлялися у грудному молоці. Проте невідомо, який ефект має прийом повторних доз. Пацієнти з порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушеннями функції нирок ниркова екскреція раміприлату знижена, а нирковий кліренс раміприлату пропорційний кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрації раміприлату у плазмі крові, яка знижується повільніше, ніж в осіб із нормальною функцією нирок. Пацієнти з порушеннями функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушеннями функції печінки перетворення раміприлу на раміприлат відбувається повільніше через зниження активності печінкових естераз. У таких пацієнтів спостерігається збільшення рівня раміприлу у плазмі крові. Однак максимальна концентрація раміприлату у плазмі крові цих пацієнтів не відрізнялася від такої в осіб із нормальною функцією печінки. Гідрохлоротіазид Всмоктування. Після перорального прийому зі шлунково-кишкового тракту всмоктується 70 % гідрохлоротіазиду. Максимальна концентрація гідрохлоротіазиду у плазмі крові досягається протягом 1,5 - 5 годин. Розподіл. Для гідрохлоротіазиду зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 40 %. Метаболізм. Гідрохлоротіазид метаболізується у печінці у дуже незначних кількостях. Виведення. Гідрохлоротіазид виводиться нирками практично повністю (> 95 %) у незміненому вигляді; 50 - 70 % одноразової дози виводиться впродовж 24 годин. Період напіввиведення становить 5 - 6 годин. Пацієнти з порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів із порушеннями функції нирок ниркова екскреція гідрохлоротіазиду знижена, а нирковий кліренс гідрохлоротіазиду пропорційний кліренсу креатиніну. Це призводить до підвищення концентрації гідрохлоротіазиду у плазмі крові, яка знижується повільніше, ніж в осіб зі здоровими нирками. Пацієнти з порушеннями функції печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів з цирозом печінки фармакокінетика гідрохлоротіазиду не зазнає суттєвих змін. Не проводилося жодних досліджень фармакокінетики гідрохлоротіазиду у пацієнтів із серцевою недостатністю. Раміприл та гідрохлоротіазид. Одночасне застосування раміприлу та гідрохлоротіазиду не випливало на їхню біодоступність. Комбінований препарат може вважатися біоеквівалентним до препаратів, які містять окремі діючі речовини. Доклінічні дані з безпеки. У щурів та мишей застосування комбінації раміприлу та гідрохлоротіазиду у дозах до 10000 мг/кг маси тіла не призводило до виникнення гострих токсичних явищ. Дослідження із введенням повторних доз щурам та мавпам продемонстрували лише виникнення порушень електролітного балансу. Дослідження мутагенності та канцерогенності цієї комбінації не проводилися, оскільки дослідження окремих компонентів не виявили жодних ризиків. Дослідження репродуктивної токсичності продемонстрували, що комбінація є дещо більш токсичною, ніж будь-яка з діючих речовин, взята окремо, однак жодне з досліджень не продемонструвало тератогенних ефектів цієї комбінації. Клінічні характеристики.

Лечение артериальной гипертензии. Применение этой фиксированной комбинации показано пациентам, у которых артериальное давление не контролируется должным образом при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.

- Повышенная чувствительность к действующему веществу раميприла или к другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфонамидам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата. - Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II). - Артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния. - Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). - Одновременное применение ингибиторов АПФ и экстракорпоральных методов лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, поскольку такое применение может привести к анафилактоидным реакциям тяжелой степени. Такие экстракорпоральные методы лечения включают диализ или гемофильтрацию с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки. - Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ. - Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться во время лечения препаратом (см. раздел «Особенности применения»). - Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия. - Рефрактерная гипонатриемия. - Симптомная гиперурикемия (подагра). - Анурия. - Тяжелое нарушение функции печени, печеночная энцефалопатия. - Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). - Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). - Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Клинические исследования продемонстрировали, что двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких побочных реакций, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (в том числе развитие острой почечной недостаточности), по сравнению с применением только одного лекарственного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Противопоказанные комбинации Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск возникновения ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение раминиприлом следует начинать не раньше чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана. Применение сакубитрила/валсартана нужно начинать не раньше чем через 36 часов после приёма последней дозы препарата Рамизес® Ком. Методы экстракорпоральной терапии, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила), и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата – ввиду повышенного риска развития тяжёлых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применении антигипертензивных средств другого класса. Комбинации, требующие особой осторожности Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм и комбинацию фиксированных доз с сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови. Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие действующие вещества, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь в высоких дозах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Возможно увеличение риска возникновения артериальной гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы» в отношении диуретиков). Вазопрессорные симпатомиметики и другие действующие вещества (например, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект раминиприла. Рекомендуется регулярно контролировать артериальное давление. Кроме того, гидрохлоротиазид может ослаблять эффект вазопрессорных симпатомиметиков. Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить картину крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Соли лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшать экскрецию лития, это может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидных диуретиков может повышаться риск токсичности лития и увеличиваться уже повышенный такой риск, вызванный применением ингибиторов АПФ. Поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию раминиприл/гидрохлоротиазид и литий. Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие противодиабетических препаратов. Поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата Рамизес® Ком. Также одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и увеличением уровня калия в крови. Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться. Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества лакрицы, слабительные средства (при длительном применении) и другие калийуретические препараты или действующие вещества, которые уменьшают количество калия в плазме крови. Повышенный риск возникновения гипокалиемии. Препараты наперстянки, действующие вещества, способные увеличивать продолжительность интервала QT, антиаритмические средства. При наличии нарушений электролитного баланса (например, гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмические эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты – ослабляться. Лекарственные средства, эффект которых зависит от изменений уровня калия в сыворотке крови. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ-обследование, если гидрохлоротиазид применяют одновременно с препаратами, эффект которых зависит от изменений уровня калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства), и с нижеперечисленными препаратами, вызывающими полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (в том числе некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является фактором, способствующим развитию пируэтной тахикардии: - антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); - антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); - некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, цаамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол); - другие лекарственные средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения). Метилдопа. Возможен гемолиз. Холестирамин или другие ионообменные смолы, применяемые внутрь. Нарушение абсорбции гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать не менее чем за 1 час до или через 4–6 часов после применения этих препаратов. Курареподобные миорелаксанты. Возможно усиление и увеличение продолжительности действия миорелаксантов. Соли кальция и препараты, повышающие уровень кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно повышение концентрации кальция в плазме крови, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень кальция в плазме крови. Карбамазепин. Существует риск развития гипонатриемии вследствие усиления эффекта гидрохлоротиазида. Контрастные вещества, содержащие йод. При дегидратации, вызванной применением диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении значительных доз контрастного вещества, содержащего йод. Пенициллин. Экскреция гидрохлоротиазида происходит в дистальных канальцах нефрона, в результате чего экскреция пенициллина снижается. Хинин. Гидрохлоротиазид уменьшает экскрецию хинина. Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) или вилдаглиптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отёка у пациентов, одновременно принимавших ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Следует соблюдать осторожность в начале такой терапии (см. раздел «Особенности применения»). Гепарин. Возможно повышение концентраций калия в сыворотке крови. Ингибиторы неприлизина. Сообщалось об увеличении риска развития ангионевротического отёка при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора неприлизина, например рацекадотрила (см. раздел «Особенности применения»). Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему. Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений, таких как подагра. Алкоголь. Раминиприл может приводить к повышенной вазодилатации и таким образом потенцировать эффект алкоголя. Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую артериальную гипотензию. Соль. Возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления соли. Бета-блокаторы и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с бета-блокаторами повышает риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида. Амантадин. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, увеличивают риск побочных реакций, вызванных амантадином. Прессорные амины (например, адреналин). Возможно ослабление эффекта прессорных аминов, но не в той степени, которая исключила бы их применение. Противоподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть потребность в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу. Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден). Вследствие ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа возрастает. Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов Вследствие влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желёз (см. раздел «Особенности применения»). Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться в отношении других аллергенов.

Особенные группы пациентов Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II является абсолютно необходимым, пациенток, которые планируют забеременеть, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать лечение другим препаратом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Двойная блокада РААС. Существуют доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в том числе развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапия в виде такой двойной блокады рассматривается как абсолютно необходимая, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией. Пациенты, у которых существует высокий риск возникновения артериальной гипотензии. Пациенты с повышенной активностью РААС. У пациентов с повышенной активностью РААС существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и нарушения функции почек вследствие подавления АПФ. Это особенно касается случаев, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Повышение активности РААС, требующее медицинского наблюдения, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов: - с тяжёлой артериальной гипертензией; - с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью; - с гемодинамически значимой обструкцией путей притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана); - с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки; - с существующей или возможной нехваткой жидкости или электролитов (включая пациентов, получающих диуретики); - с циррозом печени и/или асцитом; - которым проводят большие хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые могут вызвать артериальную гипотензию. Перед началом лечения обычно рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или нехватки электролитов (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие меры следует тщательно взвесить с точки зрения риска перегрузки объёмом). У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом Рамизес® Ком может быть либо усиленным, либо сниженным. Кроме того, у пациентов с тяжёлым циррозом печени, сопровождающимся отёками и/или асцитом, активность ренин-ангиотензиновой системы может быть существенно повышенной, поэтому при лечении этих больных необходимо проявлять особую осторожность. Хирургическое вмешательство. Если это возможно, то лечение ингибиторами АПФ, такими как раméприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства. Пациенты, у которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии при острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения пациент нуждается в тщательном медицинском наблюдении. Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация раميприл + гидрохлоротиазид не является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако, если раميприл + гидрохлоротиазид применять пациенту с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови. Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы». Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. При печёночных расстройствах и при прогрессирующих заболеваниях печени тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызвать внутрипечёночный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печёночной комы. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Контроль функции почек. Функцию почек необходимо контролировать до и во время проведения лечения и соответствующим образом корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») нуждаются в особенно тщательном контроле. Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки, с поражением почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии. Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с заболеваниями почек тиазиды могут спровоцировать появление уремии. У пациентов с нарушениями функции почек могут возникать кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогрессирование почечной дисфункции становится очевидным, на что указывает увеличение количества остаточного азота, то следует тщательно взвесить вопрос продолжения лечения. Необходимо учесть возможность прекращения лечения диуретиком (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Нарушение электролитного баланса. Как и у всех пациентов, получающих лечение диуретиками, необходимо регулярно через соответствующие промежутки времени измерять уровень электролитов в плазме крови. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение раميприла может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск возникновения гипокалиемии является наибольшим у пациентов с циррозом печени, пациентов с увеличенным диурезом, у пациентов, получающих недостаточное количество электролитов, а также у пациентов, одновременно получающих лечение кортикостероидами и АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В течение первой недели лечения необходимо определить исходный уровень калия в плазме крови. При выявлении сниженного уровня калия необходимо провести коррекцию. Может возникнуть дилюционная гипонатриемия. У пациентов с низким уровнем натрия вначале могут отсутствовать какие-либо симптомы, поэтому очень важно регулярное определение количества натрия. У пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени такие анализы следует проводить значительно чаще. Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. Контроль содержания электролитов: гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как Рамизес® Ком, возникала гиперкалиемия. К группе риска развития гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, лица пожилого возраста (в возрасте от 70 лет), пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом или те, кто принимает соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. Если показано одновременное применение вышеуказанных препаратов, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Контроль содержания электролитов: гипонатриемия. У отдельных пациентов, получавших раميприл, наблюдалось развитие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) с последующим возникновением гипонатриемии. Рекомендуется регулярно проверять уровень натрия в сыворотке крови у больных пожилого возраста и у других пациентов с риском развития гипонатриемии. Печеночная энцефалопатия. У пациентов с заболеваниями печени нарушение электролитного баланса, возникающее вследствие лечения диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, может привести к развитию печеночной энцефалопатии. В случае возникновения печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить. Гиперкальциемия. Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к возникновению гиперкальциемии. Это может искажать результаты тестов, проводимых с целью исследования функции паращитовидных желёз. Ангионевротический отёк. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как раميприл, наблюдался ангионевротический отёк (см. раздел «Побочные реакции»). Этот риск может быть выше у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, способные вызывать ангионевротический отёк, такие как ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус), ингибиторы ДПП-4 (дипептидилпептидазы-4) (вилдаглиптин и, возможно, саксаглиптин или линаглиптин) или ингибиторы неприлизина, такие как рацекадотрил. Комбинированное лечение раميприлом и сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за риска возникновения ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае возникновения ангионевротического отёка лечение препаратом Рамизес® Ком следует немедленно прекратить и начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение по меньшей мере 12 - 24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как Рамизес® Ком, наблюдались случаи ангионевротического отёка кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них). После прекращения приёма ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отёка кишечника исчезали. Анафилактические реакции при гипосенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличиваются. Перед проведением гипосенсибилизации следует временно прекратить приём препарата Рамизес® Ком. Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза наблюдались редко. Также сообщалось о угнетении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и при нарушении функции почек, а также у пациентов с сопутствующим коллагенозом (например, с системной красной волчанкой или склеродермией) и у тех, кто одновременно принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома. Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызвать идиосинкразическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острой закрытоугольной глаукомой. Симптоматика характеризуется острым началом снижения остроты зрения или болью в глазах и в типичных случаях развивается в период от нескольких часов до нескольких недель от начала применения препарата. Нелеченая острая закрытоугольная глаукома может приводить к необратимой потере зрения. Первичные лечебные мероприятия предусматривают отмену гидрохлоротиазида как можно скорее. Если внутриглазное давление остаётся после этого неконтролируемым, необходимо незамедлительное медикаментозное или хирургическое вмешательство. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы относятся применение сульфаниламидов в анамнезе или аллергия на пенициллин. Этнические различия. Ингибиторы АПФ значительно чаще вызывают ангионевротический отёк у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие раميприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина. Спортсмены. Гидрохлоротиазид может дать положительный результат при проведении допинг-теста. Метаболические и эндокринные эффекты. Лечение тиазидами может вызвать нарушение толерантности к глюкозе. В некоторых случаях пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. При лечении тиазидами латентная форма сахарного диабета может перейти в манифестную. Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровня холестерина и триглициридов. У некоторых больных применение тиазидных диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого приступа подагры. Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Обычно этот кашель является непродуктивным, длительным и исчезает после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ. Немеланомный рак кожи (НМРК). В двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Национального реестра онкологических заболеваний Дании, был выявлен повышенный риск развития НМРК (БКК и ПКК) при увеличении совокупной дозы гидрохлоротиазида. Возможным механизмом развития НМРК может быть фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида. Пациентам, принимающим гидрохлоротиазид, следует сообщить о риске развития НМРК и посоветовать регулярно проверять состояние кожных покровов на наличие новообразований, а также немедленно сообщать врачу о появлении любых подозрительных образований на коже. С целью снижения риска развития рака кожи пациентов следует проинформировать о возможных профилактических мерах, таких как ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей и обеспечение надлежащей защиты кожи при таком воздействии. Необходимо как можно скорее провести исследование подозрительных образований на коже, в том числе выполнить биопсию с гистологическим исследованием материала. Пациентам с НМРК в анамнезе также может потребоваться пересмотреть целесообразность применения гидрохлоротиазида (см. также раздел «Побочные реакции»). Острая респираторная токсичность. После приёма гидрохлоротиазида сообщалось о очень редких тяжёлых случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отёк лёгких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приёма гидрохлоротиазида. В начале заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния лёгких и гипотензию. При подозрении на ОРДС применение гидрохлоротиазида следует прекратить и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенёсшим ОРДС после приёма гидрохлоротиазида. Прочее. У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активизации системной красной волчанки. Данное лекарственное средство содержит лактозу, поэтому при установлении непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Беременность

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения данным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Период грудного вскармливания

Препарат Рамизес Ò Ком противопоказано применять в период грудного вскармливания. Количество раметиприла и гидрохлоротиазида, проникающее в грудное молоко, таково, что при применении терапевтических доз раметиприла и гидрохлоротиазида младенец, находящийся на грудном вскармливании, может подвергнуться их воздействию. Поскольку нет надлежащих данных о применении раметиприла при грудном вскармливании, желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых в период грудного вскармливания является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных младенцев.

Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Применение тиазида женщинам, кормящим грудью, сопровождалось уменьшением или даже полным прекращением выработки молока. Может возникать повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и ядерная желтуха. Поскольку применение обоих действующих веществ может приводить к тяжелым побочным реакциям у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении либо грудного вскармливания, либо лечения, в зависимости от важности этой терапии для женщины.

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводилось. Некоторые побочные реакции (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции, что является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами). Это особенно касается начала лечения или перехода на применение других препаратов. После приема первой дозы или последующего повышения дозы нежелательно управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Для перорального применения. Для достижения рекомендуемой дозировки применяют таблетки с соответствующим содержанием действующих веществ. Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром. Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя разжёвывать или измельчать. Взрослые. Дозу следует корректировать индивидуально, в зависимости от особенностей пациента (см. раздел «Особенности применения») и уровня артериального давления. Применение фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида обычно рекомендуется только после титрования доз каждого из её отдельных компонентов. Лечение начинают с наименьшей возможной дозы. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до достижения целевого показателя артериального давления. Максимальная суточная доза составляет 10 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Особые группы пациентов Пациенты, получающие диуретики. Рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у пациентов, получающих диуретики, в начале лечения препаратом может возникать артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его применение. Если отменить диуретик невозможно, рекомендуется начинать лечение с наименьшей возможной дозы рамиприла (1,25 мг в сутки) в виде нефиксированной комбинации. В дальнейшем рекомендуется перейти на начальную суточную дозу, не превышающую 2,5 мг рамиприла/ 12,5 мг гидрохлоротиазида*. Пациенты с нарушениями функции почек. Из-за наличия компонента гидрохлоротиазида препарат противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с нарушениями функции почек могут быть показаны более низкие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин следует лечить только с применением наименьшей дозы фиксированной комбинации рамиприла/гидрохлоротиазида после монотерапии рамиprilом. Максимальная суточная доза* составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида, поэтому лекарственный препарат Рамизес Ò Ком 10 мг/12,5 мг запрещено применять пациентам с нарушениями функции почек средней степени тяжести. Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени лечение препаратом следует начинать исключительно под тщательным медицинским наблюдением. Максимальная суточная доза* в таких случаях составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Поэтому более высокие дозы, в том числе лекарственный препарат Рамизес Ò Ком 10 мг/ 12,5 мг, запрещено применять пациентам с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести. Препарат противопоказан при тяжёлом нарушении функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно для очень пожилых и немощных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять более постепенно, учитывая более высокую вероятность возникновения побочных реакций. * Для достижения необходимой дозировки следует применять комбинацию препаратов в соответствующей дозировке.

Препарат не рекомендуется применять детям, так как недостаточно данных о его эффективности и безопасности для таких пациентов.

Симптомами передозировки являются стойкий диурез, чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, нарушения сознания, в том числе кома, эпилептические припадки, мозговые судороги, парез и паралитическая кишечная непроходимость. Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому (например, с гиперплазией предстательной железы), тахикардии, слабости, головокружению, мышечным спазмам, полиурии, олигурии, анурии, гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозу, повышению уровня азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность). Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Лечебными мероприятиями являются первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также мероприятия, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе восстановление объема потерянной жидкости и солей, введение агонистов альфа-1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится путем гемодиализа.

Профиль безопасности препарата рамиприл + гидрохлоротиазид содержит данные о побочных реакциях, возникающих вследствие артериальной гипотензии и/или уменьшения объема циркулирующей крови вследствие увеличения диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызывать постоянный кашель, тогда как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Обе субстанции оказывают необратимое действие на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям относятся ангионевротический отек или анафилактоидные реакции, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз. Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1 000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьезности.

Часто, Нечасто, Очень редко, Частота неизвестна

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ишемия миокарда, включая стенокардию; тахикардия; аритмия; ощущение усиленного сердцебиения; периферические отеки. Инфаркт миокарда, ортостатическая артериальная гипотензия.

Со стороны крови и лимфатической системы: уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитов. Апластическая анемия; угнетение функции костного мозга; нейтропения, в том числе агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия; гемоконцентрация при задержке жидкости.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение. Вертиго, парестезия, тремор, нарушения равновесия, ощущение жжения, дисгевзия, агевзия. Церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака; нарушения психомоторных функций, паросмия.

Со стороны органов зрения: нарушения зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит. Ксантопсия, снижение слезовыделения вследствие действия гидрохлоротиазида, вторичная острая закрытоугольная глаукома и/или острая миопия вследствие действия гидрохлоротиазида, хориоидальный выпот.

Со стороны органов слуха и лабиринта: звон в ушах. Нарушения слуха.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: непродуктивный раздражающий кашель, бронхит. Синусит, одышка, заложенность носа. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»); бронхоспазм, в том числе обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит; респираторный дистресс, в том числе пневмонит и некардиогенный отек легких вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, нарушения пищеварения, неприятные ощущения в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит вследствие действия гидрохлоротиазида. Рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость во рту. Панкреатит (в единичных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, сиаладенит вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение мочеотделения; повышение уровня мочевины в крови и креатинина. Ухудшение течения фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек; в очень исключительных случаях – нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отека, которое может иметь летальный исход; псориатический дерматит; гипергидроз; высыпания, в частности маculopапулезные; зуд; алопеция. Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение псориаза, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия. Артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги вследствие действия гидрохлоротиазида.

Со стороны эндокринной системы: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Метаболические и алиментарные нарушения: неудовлетворительный контроль сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострение подагры, повышение уровня холестерина и/или триглицеридов вследствие действия гидрохлоротиазида. Анорексия, снижение аппетита, снижение уровня калия в плазме крови, ощущение жажды вследствие действия гидрохлоротиазида. Повышение уровня калия в плазме крови вследствие действия рамиприла. Снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация, гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому вследствие действия гидрохлоротиазида.

Сосудистые нарушения: артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы. Тромбоз вследствие значительного уменьшения объема циркулирующей крови, сосудистый стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит, некротический ангиит.

Общие нарушения: повышенная утомляемость, астения. Боль в груди, пирексия. Истощение.

Со стороны иммунной системы: анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях – с летальным исходом), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина, калькулезный холецистит вследствие действия гидрохлоротиазида. Острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, повреждение печеночных клеток.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: транзиторная эректильная импотенция. Снижение либидо, гинекомастия.

Со стороны психики: угнетение настроения, апатия, тревожность, нервозность, нарушения сна, включая сонливость. Спутанность сознания, беспокойство, нарушения внимания.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы): НМРК (БКК и ПКК): на основании данных эпидемиологических исследований была выявлена взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРК (см. также разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

2 лет. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в упаковке.

По рецепту

АО «Фармак».

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.