Рамізес КОМ 10 мг/25 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РАМИЗЕС ® КОМ (RAMiZES COM)

действующие вещества: рамиприл, гидрохлоротиазид; 1 таблетка содержит рамиприла в пересчёте на 100 % сухое вещество 5 мг и гидрохлоротиазида в пересчёте на 100 % сухое вещество 12,5 мг или рамиприла в пересчёте на 100 % сухое вещество 10 мг и гидрохлоротиазида в пересчёте на 100 % сухое вещество 12,5 мг, или рамиприла в пересчёте на 100 % сухое вещество 10 мг и гидрохлоротиазида в пересчёте на 100 % сухое вещество 25 мг; вспомогательные вещества: 5 мг/12,5 мг и 10 мг/25 мг: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая силикатизированная; железа оксид красный (Е 172); кросповидон; гипромеллоза; магния стеарат; 10 мг/12,5 мг: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая силикатизированная; железа оксид красный (Е 172); железа оксид желтый (Е 172); кросповидон; гипромеллоза; магния стеарат.

т аблетки. Основные физико-химические свойства: 5 мг/12,5 мг: таблетки круглой формы, с плоской поверхностью с фаской и риской с одной стороны, светло-розового цвета. На поверхности допускаются вкрапления. 10 мг/12,5 мг: таблетки круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью с риской с одной стороны, светло-оранжевого цвета со слабым розовым оттенком. На поверхности допускаются вкрапления. 10 мг/25 мг: таблетки круглой формы с плоской поверхностью с фаской и риской с одной стороны, светло-розового цвета. На поверхности допускаются вкрапления.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Код АТХ C09B A05.

Механизм действия Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (также известного как АПФ или кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, активное сосудосуживающее вещество, и расщепление брадикинина, который является активным вазодилататором. Снижение образования ангиотензина II и подавление расщепления брадикинина приводит к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой, как правило, характерна низкая активность ренина) реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов, относящихся к другим расам.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид – это тиазидный диуретик. Что касается тиазидных диуретиков, то механизм их антигипертензивного действия пока окончательно не выяснен. Они подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением мочеотделения (вследствие осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объёма внеклеточной жидкости и плазмы крови, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакций на норадреналин и ангиотензин II.

Раметрал. Применение рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не происходит. У пациентов с артериальной гипертензией применение рамиприла приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает примерно через 1 - 2 часа после перорального приема однократной дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приема однократной дозы обычно наступает через 3 - 6 часов. Антигипертензивный эффект после приема однократной дозы обычно сохраняется в течение 24 часов. При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3 - 4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет. Внезапное прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета). Гидрохлоротиазид. Что касается гидрохлоротиазида, то начало диуретического эффекта наступает примерно через 2 часа и длится в течение 6 - 12 часов, а максимальный эффект достигается через 4 часа. Антигипертензивный эффект наступает через 3 - 4 дня лечения и может длиться в течение 1 недели после завершения лечения. Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением СКФ, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида. В процессе клинических исследований было установлено, что применение этой комбинации приводит к более значительному снижению артериального давления, чем применение каждого из действующих веществ отдельно. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида уменьшает потерю калия, которая сопровождает диуретический эффект, предположительно, вследствие подавления активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком проявляет синергический эффект, а также уменьшает риск возникновения гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика. Клиническая эффективность и безопасность Артериальная гипертензия легкой или средней степени тяжести. Эффективность рамиприла и гидрохлоротиазида была продемонстрирована в двух исследованиях, в которых участвовали пациенты с эссенциальной артериальной гипертензией легкой или средней степени тяжести. Целью первого исследования (534 пациентов) был поиск оптимальной дозы путем сравнения рамиприла (в дозах от 2,5 мг до 10 мг) и гидрохлоротиазида (в дозах 12,5 мг или 25 мг), которые применяли отдельно и в комбинации. Исследуемые препараты применяли в течение 6 недель после 2−4-недельной начальной фазы, в течение которой пациенты принимали плацебо. Эффективность оценивали по показателю снижения артериального давления в положении пациента лежа на спине и в положении стоя за период от окончания начальной фазы с приемом плацебо до конечной точки исследования (последнее измерение для каждого пациента). Было подтверждено, что эффективной антигипертензивной дозой рамиприла является 10 мг. Комбинированная терапия рамиприлом и гидрохлоротиазидом обеспечивала статистически значимо большее снижение артериального давления по сравнению с рамиприлом или гидрохлоротиазидом как монотерапией (p < 0,05 для большинства сравнений); рамиприл в дозе 10 мг был более эффективным при применении в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг или 25 мг, чем как монотерапия. В целом наибольшее среднее снижение систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) достигалось при применении рамиприла в дозе 5 мг или 10 мг в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг или 25 мг. Второе исследование (192 пациентов) было двойным слепым, рандомизированным исследованием в параллельных группах с 4-недельным начальным периодом, в течение которого пациенты принимали плацебо, и последующими 12 неделями активного лечения. В течение первых 6 недель фазы активного лечения пациенты получали в качестве монотерапии либо рамиприл в дозе 10 мг, либо гидрохлоротиазид в дозе 50 мг. Эффективность определяли путем измерения САД и ДАД в положении пациента лежа на спине и в положении стоя. Эффективность лечения определяли по уровню ДАД в положении лежа на спине и в положении стоя ≤ 90 мм рт. ст. к концу первой фазы монотерапии. Во второй фазе активного лечения пациенты, у которых не наблюдался эффект от применения лекарственного средства к концу 6-недельной фазы монотерапии, получали нефиксированную комбинацию рамиприла в дозе 10 мг и гидрохлоротиазида в дозе 50 мг. К концу первой 6 ‑ недельной фазы монотерапии среднее снижение САД в положении лежа на спине составило 15,5 мм рт. ст. в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 11,1 мм рт. ст. в группе применения рамиприла в дозе 10 мг; соответствующие значения САД в положении пациента стоя составили 14,5 и 8,4 мм рт. ст. Среднее снижение ДАД в положении лежа на спине составило 10,7 мм рт. ст. в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 9,0 мм рт. ст. в группе применения рамиприла в дозе 10 мг; соответствующие значения ДАД в положении стоя составили 11,3 и 7,9. Уровень ответа через 6 недель лечения составил 52,1 % в группе применения гидрохлоротиазида в дозе 50 мг и 37,7 % в группе применения рамиприла в дозе 10 мг (точный критерий Фишера, p=0,061). Из 49 пациентов, у которых не наблюдался эффект лечения к концу 6-недельной фазы монотерапии рамиприлом в дозе 10 мг, у 21 пациента (42,9 %) эффект лечения наблюдался после добавления к этой дозе рамиприла 50 мг гидрохлоротиазида. Аналогичным образом, из 35 пациентов, не ответивших на лечение к концу 6-недельной фазы монотерапии гидрохлоротиазидом в дозе 50 мг, 13 (37,1 %) ответили на лечение после добавления к этой дозе гидрохлоротиазида 10 мг рамиприла. Исследование HOPE. Помимо антигипертензивного эффекта, рамиприл в дозе 10 мг оказывает благоприятный защитный эффект для сердечно-сосудистой системы и почек, не зависящий от снижения артериального давления. Было проведено плацебо-контролируемое исследование профилактических свойств препарата (исследование HOPE), в котором рамиприл добавлялся к стандартной терапии более чем у 9200 пациентов. В это исследование были включены пациенты с повышенным риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний вследствие либо атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличия в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов), либо сахарного диабета, имеющие по крайней мере один дополнительный фактор риска (документально подтвержденная микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности или табакокурение). Исследование показало, что рамиприл статистически значимо снижает частоту инфаркта миокарда и летальных исходов вследствие сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта (события комбинированной первичной конечной точки), как при монотерапии, так и в комбинациях. Таблица 1 Исследование HOPE: основные результаты Показатели Рамиприл, % (N=4645) Плацебо, % (N=4652) Относительный риск (95 % доверительный интервал (ДИ)) значение p События комбинированной первичной конечной точки 14,0 17,8 0,78 (0,70 - 0,86) < 0,001 Инфаркт миокарда 9,9 12,3 0,80 (0,70 - 0,90) < 0,001 Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин 6,1 8,1 0,74 (0,64 - 0,87) < 0,001 Инсульт 3,4 4,9 0,68 (0,56 - 0,84) < 0,001 Вторичные конечные точки Смерть вследствие любой причины 10,4 12,2 0,84 (0,75 - 0,95) 0,005 Потребность в реваскуляризации 16,0 18,3 0,85 (0,77 - 0,94) 0,002 Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии 12,1 12,3 0,98 (0,87 - 1,10) Статистически незначимо Госпитализация по поводу сердечной недостаточности 3,2 3,5 0,88 (0,70 - 1,10) 0,25 Осложнения сахарного диабета 6,4 7,6 0,84 (0,72 - 0,98) 0,03 Двойная блокада РААС. В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии у доноров)] изучалось применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II. Исследование ONTARGET проводилось у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией. В процессе этих исследований не зафиксировано значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и летальных исходов, в то время как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая сходные фармакодинамические характеристики этих препаратов, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II. В связи с этим ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией. В исследовании ALTITUDE (изучение влияния алискирена на состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивались преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических последствий. В группе приема алискирена по сравнению с группой приема плацебо была зафиксирована количественно большая частота летальных случаев из-за сердечно-сосудистых причин и инсульта, а также повышение частоты серьезных побочных реакций (гиперкалиемии, артериальной гипотензии и дисфункции почек). Немеланомный рак кожи (НМРК). На основании данных эпидемиологических исследований была выявлена взаимосвязь между совокупной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71533 пациентов с базальноклеточной карциномой (БКК) и 8629 пациентов с плоскоклеточной карциномой (ПКК), которым соответствовали 1430833 и 172 462 пациентов в контрольной группе соответственно. При высоком уровне применения гидрохлоротиазида (совокупная доза ≥ 50000 мг) выявлено скорректированное отношение шансов (ОШ) 1,29 (95 % ДИ: 1,23 - 1,35) для БКК и 3,98 (95 % ДИ: 3,68 - 4,31) для ПКК. Как для БКК, так и для ПКК наблюдалась четкая взаимосвязь между совокупной дозой и эффектом. Другое исследование продемонстрировало наличие возможной взаимосвязи между раком губы (ПКК) и применением гидрохлоротиазида: было выявлено 633 пациентов с раком губы на 63067 пациентов в контрольной группе (использовалась стратегия выборки с учетом риска). Зависимость эффекта от совокупной дозы была продемонстрирована с помощью скорректированного ОШ, которое составило 2,1 (95 % ДИ: 1,7 - 2,6). ОШ увеличивалось до 3,9 (3,0 - 4,9) при применении высокой совокупной дозы гидрохлоротиазида (~25000 мг) и до 7,7 (5,7 - 10,5) при применении наивысшей совокупной дозы препарата (~100000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Всасывание. После перорального приёма рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая количество вещества, выявленного в моче, всасывание составляет не менее 56 %, и на него существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приёма препарата в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %. Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2 - 4 часа после приёма рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно через 4 дня лечения. Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 73 % для рамиприла и 56 % для рамиприлата. Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и до дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата. Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путём почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови является многофазным. Из-за мощного насыщаемого связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный период полувыведения рамиприла после приёма повторных доз 5 - 10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13 - 17 часов и дольше при применении более низких доз (1,25 - 2,5 мг). Различие обусловлено тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщаемой. После перорального приёма однократной дозы рамиприла ни рамиприл, ни его метаболит не выявлялись в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет приём повторных доз. Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек. Пациенты с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции печени превращение рамиприла в рамиприлат происходит медленнее вследствие снижения активности печёночных эстераз. У таких пациентов наблюдается увеличение уровня рамиприла в плазме крови. Однако максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови у этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени. Гидрохлоротиазид Всасывание. После перорального приёма из желудочно-кишечного тракта всасывается 70 % гидрохлоротиазида. Максимальная концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови достигается в течение 1,5 - 5 часов. Распределение. Для гидрохлоротиазида связывание с белками плазмы крови составляет примерно 40 %. Метаболизм. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в очень незначительных количествах. Выведение. Гидрохлоротиазид выводится почками практически полностью (> 95 %) в неизменённом виде; 50 - 70 % однократной дозы выводится в течение 24 часов. Период полувыведения составляет 5 - 6 часов. Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция гидрохлоротиазида снижена, а почечный клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц со здоровыми почками. Пациенты с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида существенно не меняется. Исследований фармакокинетики гидрохлоротиазида у пациентов с сердечной недостаточностью не проводилось. Рамиприл и гидрохлоротиазид. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияло на их биодоступность. Комбинированный препарат может считаться биоэквивалентным препаратам, содержащим отдельные действующие вещества. Доклинические данные по безопасности. У крыс и мышей применение комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида в дозах до 10000 мг/кг массы тела не приводило к возникновению острых токсических явлений. Исследования с введением повторных доз крысам и обезьянам выявили только нарушения электролитного баланса. Исследования мутагенности и канцерогенности этой комбинации не проводились, поскольку исследования отдельных компонентов не выявили никаких рисков. Исследования репродуктивной токсичности показали, что комбинация несколько более токсична, чем любое из действующих веществ, взятое отдельно, однако ни одно из исследований не продемонстрировало тератогенных эффектов этой комбинации. Клинические характеристики.

Лечение артериальной гипертензии. Применение этой фиксированной комбинации показано пациентам, у которых артериальное давление не контролируется должным образом при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.

- Повышенная чувствительность к действующему веществу раميприла или к другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфонамидам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата. - Наличие в анамнезе ангионевротического отёка (наследственного, идиопатического или ранее перенесённого на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II). - Артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния. - Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). - Одновременное применение ингибиторов АПФ и экстракорпоральных методов лечения, приводящих к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, поскольку такое применение может привести к анафилактоидным реакциям тяжёлой степени. Такие экстракорпоральные методы лечения включают диализ или гемофильтрацию с использованием определённых мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки. - Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ. - Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться во время лечения препаратом (см. раздел «Особенности применения»). - Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия. - Рефрактерная гипонатриемия. - Симптомная гиперурикемия (подагра). - Анурия. - Тяжёлое нарушение функции печени, печёночная энцефалопатия. - Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). - Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). - Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2 ) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). - Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Клинические исследования продемонстрировали, что двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких побочных реакций, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и нарушения функции почек (в том числе развитие острой почечной недостаточности), по сравнению с применением только одного лекарственного средства, воздействующего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особые указания»). Противопоказанные комбинации Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск возникновения ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Лечение раميprилом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана. Применение сакубитрила/валсартана нужно начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы препарата Рамизес® Ком. Методы экстракорпоральной терапии, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила), и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата – ввиду повышенного риска развития тяжёлых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применении антигипертензивных средств другого класса. Комбинации, требующие особой осторожности Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм и комбинацию фиксированных доз с сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови. Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие действующие вещества, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь в высоких дозах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Возможно увеличение риска возникновения артериальной гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы» в отношении диуретиков). Прессорные симпатомиметики и другие действующие вещества (например, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект раميprила. Рекомендуется регулярно контролировать артериальное давление. Кроме того, гидрохлоротиазид может ослаблять эффект симпатомиметиков-вазопрессоров. Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить картину крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. раздел «Особые указания»). Соли лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшать экскрецию лития, это может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидных диуретиков может повышаться риск токсичности лития и увеличиваться уже повышенный такой риск, вызванный применением ингибиторов АПФ. Поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию раميprил/гидрохлоротиазид и литий. Сахароснижающие средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие сахароснижающих препаратов. Поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата Рамизес® Ком. Также одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и увеличением уровня калия в крови. Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться. Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон (АКТГ), амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества лакрицы, слабительные средства (при длительном применении) и другие калийуретические препараты или действующие вещества, которые уменьшают количество калия в плазме крови. Повышенный риск возникновения гипокалиемии. Препараты наперстянки, действующие вещества, способные увеличивать продолжительность интервала QT, антиаритмические средства. При наличии нарушений электролитного баланса (например, гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмические эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты – ослабляться. Лекарственные средства, действие которых зависит от изменений уровня калия в сыворотке крови. Рекомендуется периодический контроль уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ-обследование, если гидрохлоротиазид применяется одновременно с препаратами, действие которых зависит от изменений уровня калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства), и с нижеперечисленными препаратами, вызывающими полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (в том числе некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является фактором, способствующим развитию пируэт-тахикардии: - антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); - антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); - некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, levomepromazin, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол); - другие лекарственные средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения). Метилдопа. Возможен гемолиз. Холестирамин или другие ионообменные смолы, применяемые внутрь. Нарушение абсорбции гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать не менее чем за 1 час до или через 4–6 часов после применения этих препаратов. Курареподобные миорелаксанты. Возможно усиление и увеличение продолжительности действия миорелаксантов. Соли кальция и препараты, повышающие уровень кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно повышение концентрации кальция в плазме крови, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень кальция в плазме крови. Карбамазепин. Существует риск развития гипонатриемии вследствие усиления эффекта гидрохлоротиазида. Контрастные вещества, содержащие йод. При дегидратации, вызванной применением диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении значительных доз контрастного вещества, содержащего йод. Пенициллин. Экскреция гидрохлоротиазида происходит в дистальных канальцах нефрона, в результате чего экскреция пенициллина снижается. Хинин. Гидрохлоротиазид уменьшает экскрецию хинина. Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) или вилдаглиптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отёка у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин. Следует соблюдать осторожность в начале такой терапии (см. раздел «Особые указания»). Гепарин. Возможно повышение концентрации калия в сыворотке крови. Ингибиторы неприлизина. Сообщалось об увеличении риска развития ангионевротического отёка при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора неприлизина, например рацекадотрила (см. раздел «Особые указания»). Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему. Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений, таких как подагра. Алкоголь. Раميprил может приводить к повышенной вазодилатации и таким образом потенцировать эффект алкоголя. Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую артериальную гипотензию. Соль. Возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления соли. Бета-блокаторы и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с бета-блокаторами повышает риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида. Амантадин. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, увеличивают риск побочных реакций, вызванных амантадином. Прессорные амины (например, адреналин). Возможно ослабление эффекта прессорных аминов, но не в такой степени, которая исключила бы их применение. Противоподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу. Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден). Вследствие ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и замедления эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа возрастает. Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов Вследствие влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желёз (см. раздел «Особые указания»). Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и в отношении других аллергенов.

Особые группы пациентов

Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II является абсолютно необходимым, пациенток, которые планируют забеременеть, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать лечение другим препаратом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Двойная блокада РААС. Существуют доказательства в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в том числе развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Пациенты, у которых существует высокий риск развития артериальной гипотензии. Пациенты с повышенной активностью РААС. У пациентов с повышенной активностью РААС существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и нарушения функции почек вследствие подавления АПФ. Это особенно относится к случаям, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Повышение активности РААС, требующее медицинского наблюдения, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов: с тяжелой артериальной гипертензией; с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью; с гемодинамически значимой обструкцией путей притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана); с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки; с существующей или возможной нехваткой жидкости или электролитов (включая пациентов, получающих диуретики); с циррозом печени и/или асцитом; которым выполняют большие хирургические вмешательства или при анестезии с применением препаратов, которые могут вызвать артериальную гипотензию. Перед началом лечения обычно рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или нехватки электролитов (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательно взвесить с точки зрения риска перегрузки объемом). У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом Рамизес® Ком может быть либо усиленным, либо уменьшенным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени, сопровождающимся отеками и/или асцитом, активность ренин-ангиотензиновой системы может быть существенно повышенной, поэтому при лечении этих больных необходимо проявлять особую осторожность.

Хирургическое вмешательство. Если это возможно, лечение ингибиторами АПФ, такими как раминеприл, следует прекратить за 1 дня до проведения хирургического вмешательства. Пациенты, у которых существует риск развития сердечной или церебральной ишемии при остром снижении артериального давления. На начальной фазе лечения пациент нуждается в тщательном медицинском наблюдении.

Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация раминеприл + гидрохлоротиазид не является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако если раминеприл + гидрохлоротиазид применять пациенту с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы».

Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. При печеночных расстройствах и при прогрессирующих заболеваниях печени тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызвать внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Контроль функции почек. Функцию почек необходимо контролировать до и во время проведения лечения и соответствующим образом корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») нуждаются в особенно тщательном контроле. Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки, с поражением почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с заболеваниями почек тиазиды могут спровоцировать появление уремии. У пациентов с нарушениями функции почек могут возникать кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогрессирование почечной дисфункции становится очевидным, на что указывает увеличение количества остаточного азота, то следует тщательно взвесить вопрос продолжения лечения. Необходимо учесть возможность прекращения лечения диуретиком (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Нарушение электролитного баланса. Как и у всех пациентов, получающих лечение диуретиками, необходимо регулярно через соответствующие промежутки времени измерять уровень электролитов в плазме крови. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение раминеприла может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск развития гипокалиемии наиболее высок у пациентов с циррозом печени, пациентов с повышенным диурезом, у пациентов, получающих недостаточное количество электролитов, а также у пациентов, одновременно получающих лечение кортикостероидами и АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В течение первой недели лечения следует определить исходный уровень калия в плазме крови. При выявлении сниженного уровня калия необходимо провести коррекцию. Может возникнуть дилюционная гипонатриемия. У пациентов с низким уровнем натрия вначале могут отсутствовать какие-либо симптомы, поэтому очень важно регулярное определение количества натрия. У пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени такие анализы следует проводить значительно чаще. Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Контроль содержания электролитов: гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как Рамизес® Ком, возникала гиперкалиемия. К группе риска развития гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, лица пожилого возраста (старше 70 лет), пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом или те, кто принимает соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. Если показано одновременное применение указанных выше препаратов, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Контроль содержания электролитов: гипонатриемия. У отдельных пациентов, получавших раминеприл, наблюдалось развитие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) с последующим возникновением гипонатриемии. Рекомендуется регулярно проверять уровень натрия в сыворотке крови у пациентов пожилого возраста и у других пациентов с риском развития гипонатриемии.

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. В случае возникновения печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить.

Гиперкальциемия. Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к возникновению гиперкальциемии. Это может искажать результаты тестов, проводимых с целью исследования функции паращитовидных желез.

Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как раминеприл, наблюдался ангионевротический отек (см. раздел «Побочные реакции»). Этот риск может быть выше у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, способные вызвать ангионевротический отек, такие как ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус), ингибиторы ДПП-4 (дипептидилпептидазы-4) (вилдаглиптин и, возможно, саксаглиптин или линаглиптин) или ингибиторы неприлизина, такие как рацекадотрил. Комбинированное лечение раминеприлом и сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за риска возникновения ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае возникновения ангионевротического отека лечение препаратом Рамизес® Ком следует немедленно прекратить и начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение по меньшей мере 12 – 24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как Рамизес® Ком, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них). После прекращения приема ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека кишечника исчезали.

Анафилактические реакции при гипосенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличиваются. Перед проведением гипосенсибилизации следует временно прекратить прием препарата Рамизес® Ком.

Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза наблюдались редко. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и при нарушении функции почек, а также у пациентов с сопутствующим коллагенозом (например, с системной красной волчанкой или склеродермией) и у тех, кто одновременно принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома. Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызвать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острой закрытоугольной глаукомой. Симптоматика характеризуется острым началом снижения остроты зрения или боли в глазах и в типичных случаях развивается в течение периода от нескольких часов до нескольких недель от начала применения препарата. Нелеченая острая закрытоугольная глаукома может приводить к необратимой потере зрения. Первичные лечебные мероприятия предусматривают отмену гидрохлоротиазида как можно быстрее. Если внутриглазное давление остается после этого неконтролируемым, необходимо немедленное медикаментозное или хирургическое вмешательство. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы относятся применение сульфаниламидов в анамнезе или аллергия на пенициллин.

Этнические различия. Ингибиторы АПФ значительно чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие раминеприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Спортсмены. Гидрохлоротиазид может дать положительный результат при проведении допинг-теста.

Метаболические и эндокринные эффекты. Лечение тиазидами может вызвать нарушение толерантности к глюкозе. В некоторых случаях пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. При лечении тиазидами латентная форма сахарного диабета может перейти в манифестную. Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровня холестерина и триглицеридов. У некоторых больных применение тиазидных диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого приступа подагры.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Обычно этот кашель является непродуктивным, длительным и исчезает после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Немеланомный рак кожи (НМРК). В двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Национального реестра онкологических заболеваний Дании, был выявлен повышенный риск развития НМРК (БКК и ПКК) при увеличении совокупной дозы гидрохлоротиазида. Возможным механизмом развития НМРК может быть фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида. Пациентам, принимающим гидрохлоротиазид, следует сообщить о риске развития НМРК и посоветовать регулярно проверять состояние кожных покровов на наличие новообразований, а также немедленно сообщать врачу о появлении любых подозрительных образований на коже. С целью уменьшения риска развития рака кожи пациентов следует проинформировать о возможных профилактических мерах, таких как ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей и обеспечение надлежащей защиты кожи при таком воздействии. Необходимо как можно скорее провести исследование подозрительных образований на коже, в том числе выполнить биопсию с гистологическим исследованием материала. Пациентам с НМРК в анамнезе также может потребоваться пересмотреть целесообразность применения гидрохлоротиазида (см. также раздел «Побочные реакции»).

Острая респираторная токсичность. После приема гидрохлоротиазида сообщалось о очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. При подозрении на ОРДС применение гидрохлоротиазида следует прекратить и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Прочие. У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активизации системной красной волчанки. Данный лекарственный препарат содержит лактозу, поэтому при установлении непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат.

Беременность

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешённым к применению беременным.

Период грудного вскармливания

Препарат Рамизес® Ком противопоказан к применению в период грудного вскармливания. Количество рамиприла и гидрохлоротиазида, проникающее в грудное молоко, таково, что при применении терапевтических доз рамиприла и гидрохлоротиазида ребёнок, находящийся на грудном вскармливании, может подвергнуться их воздействию. Поскольку нет надлежащих данных о применении рамиприла во время грудного вскармливания, желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых в период грудного вскармливания является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорождённых или недоношенных детей. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Применение тиазида женщинам, которые кормят грудью, сопровождалось уменьшением или даже полным прекращением выработки молока. Может возникать повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и ядерная желтуха. Поскольку применение обоих действующих веществ может приводить к тяжёлым побочным реакциям у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении либо грудного вскармливания, либо лечения, в зависимости от важности этой терапии для женщины.

Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводилось. Некоторые побочные реакции (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции, что является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами). Это особенно касается начала лечения или перехода на применение других препаратов. После приёма первой дозы или последующего повышения дозы нежелательно управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Для перорального применения. Для достижения рекомендованной дозировки применяют таблетки с соответствующим содержанием действующих веществ. Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром. Препарат можно принимать до, во время или после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя разжёвывать или измельчать. Взрослые. Дозу следует корректировать индивидуально, в зависимости от особенностей пациента (см. раздел «Особенности применения») и уровня артериального давления. Применение фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида обычно рекомендуется только после титрования доз каждого из её отдельных компонентов. Лечение начинают с наименьшей возможной дозы. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до достижения целевого показателя артериального давления. Максимальная суточная доза составляет 10 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Особые группы пациентов Пациенты, получающие диуретики. Рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у пациентов, получающих диуретики, в начале лечения препаратом может возникать артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его применение. Если отменить диуретик невозможно, рекомендуется начинать лечение с наименьшей возможной дозы рамиприла (1,25 мг в сутки) в виде нефиксированной комбинации. В дальнейшем рекомендуется перейти на начальную суточную дозу, не превышающую 2,5 мг рамиприла/ 12,5 мг гидрохлоротиазида*. Пациенты с нарушениями функции почек. Из-за наличия гидрохлоротиазидного компонента препарат противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с нарушениями функции почек могут быть показаны более низкие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин следует лечить только с применением наименьшей дозы фиксированной комбинации рамиприла/гидрохлоротиазида после монотерапии рамиприлом. Максимальная суточная доза* составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида, поэтому лекарственный препарат Рамизес Ò Ком 10 мг/12,5 мг запрещено применять пациентам с нарушениями функции почек средней степени тяжести. Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени лечение препаратом следует начинать исключительно под тщательным медицинским наблюдением. Максимальная суточная доза* в таких случаях составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Поэтому более высокие дозы, в том числе лекарственный препарат Рамизес Ò Ком 10 мг/ 12,5 мг, запрещено применять пациентам с нарушениями функции печени лёгкой и средней степени тяжести. Препарат противопоказан при тяжёлом нарушении функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно для очень пожилых и немощных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует проводить более постепенно, учитывая более высокую вероятность возникновения побочных реакций. * Для достижения необходимой дозировки следует применять комбинацию препаратов в соответствующей дозировке.

Препарат не рекомендуется применять детям, поскольку недостаточно данных об его эффективности и безопасности для таких пациентов.

Симптомами передозировки являются стойкий диурез, чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, нарушения сознания, в том числе кома, эпилептические припадки, мозговые судороги, парез и паралитическая кишечная непроходимость. Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому (например, с гиперплазией предстательной железы), тахикардии, слабости, головокружению, мышечным спазмам, полиурии, олигурии, анурии, гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозу, повышению уровня азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность). Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Лечебными мероприятиями являются первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также мероприятия, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе восстановление объема утраченной жидкости и солей, введение агонистов альфа-1-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится путем гемодиализа.

Профиль безопасности препарата рамиприл + гидрохлоротиазид содержит данные о побочных реакциях, которые возникают вследствие артериальной гипотензии и/или уменьшения объема циркулирующей крови вследствие увеличения диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызывать постоянный кашель, тогда как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Обе субстанции оказывают необратимое действие на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям относятся ангионевротический отек или анафилактоидные реакции, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз. Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1 000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке убывания степени их серьезности.

Часто — Нечасто — Очень редко — Частота неизвестна

Нарушения со стороны сердца: ишемия миокарда, включая стенокардию; тахикардия; аритмия; ощущение усиленного сердцебиения; периферические отеки — инфаркт миокарда, ортостатическая артериальная гипотензия

Со стороны крови и лимфатической системы: уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитов — апластическая анемия; угнетение функции костного мозга; нейтропения, в том числе агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия; гемоконцентрация при задержке жидкости

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение — головокружение (вертиго), парестезия, тремор, нарушения равновесия, ощущение жжения, дисгевзия, агевзия — церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака; нарушения психомоторных функций, паросмия

Со стороны органов зрения: нарушения зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит — ксантопсия, уменьшение слезоотделения вследствие действия гидрохлоротиазида, вторичная острая закрытоугольная глаукома и/или острая миопия вследствие действия гидрохлоротиазида, хориоидальный выпот

Со стороны органов слуха и лабиринта: звон в ушах — нарушение слуха

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: непродуктивный раздражающий кашель, бронхит — синусит, одышка, заложенность носа — острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»); бронхоспазм, в том числе обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит; респираторный дистресс, в том числе пневмонит и некардиогенный отек легких вследствие действия гидрохлоротиазида

Со стороны желудочно-кишечного тракта: воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, нарушения пищеварения, неприятные ощущения в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит вследствие действия гидрохлоротиазида — рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость во рту — панкреатит (в единичных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, сиалоаденит вследствие действия гидрохлоротиазида

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение мочеотделения; повышение уровня мочевины в крови и креатинина — ухудшение течения фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит вследствие действия гидрохлоротиазида

Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек; в очень исключительных случаях — нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отека, которое может иметь летальный исход; псориатический дерматит; гипергидроз; высыпания, в том числе маculopапулезные; зуд; алопеция — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, онихолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка вследствие действия гидрохлоротиазида

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия — артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги вследствие действия гидрохлоротиазида

Со стороны эндокринной системы: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона

Метаболические и алиментарные нарушения: неудовлетворительный контроль сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострение подагры, повышение уровня холестерина и/или триглицеридов вследствие действия гидрохлоротиазида — анорексия, снижение аппетита, уменьшение уровня калия в плазме крови, ощущение жажды вследствие действия гидрохлоротиазида — повышение уровня калия в плазме крови вследствие действия рамиприла — снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация, гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому вследствие действия гидрохлоротиазида

Сосудистые нарушения: артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы — тромбоз вследствие значительного уменьшения объема циркулирующей крови, сосудистый стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит, некротический ангиит

Нарушения общего характера: повышенная утомляемость, астения — боль в груди, пирексия — истощение

Со стороны иммунной системы: анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител

Гепатобилиарные нарушения: холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях — с летальным исходом), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатов билирубина, калькулезный холецистит вследствие действия гидрохлоротиазида — острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, повреждение печеночных клеток

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: транзиторная эректильная импотенция — снижение либидо, гинекомастия

Со стороны психики: угнетение настроения, апатия, тревожность, нервозность, нарушения сна, включая сонливость — спутанность сознания, беспокойство, нарушения внимания

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы): НМРК (БКК и ПКК): на основании данных эпидемиологических исследований была выявлена взаимосвязь между суммарной дозой гидрохлоротиазида и развитием НМРК (см. также разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

2 лет. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в упаковке.

Я не могу выполнить этот перевод. Текст, который вы прислали, состоит из одной фразы «За рецептом», а инструкции для перевода вы описываете так, будто речь идёт о секции медицинской инструкции. Если вы хотите перевести именно инструкцию к лекарственному средству, пришлите полный текст этой секции, и я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры и заметки в точности.

АО «Фармак».

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.