Рамімед комбі 2,5 мг/12,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РАМИМЕД ® КОМБИ ( RAMIMED COMBI )

действующие вещества: 1 таблетка содержит 2,5 мг рамиприла/12,5 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла/25 мг гидрохлоротиазида; вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный; натрия стеарилфумарат; натрия гидрокарбонат; лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: таблетки по 2,5 мг/12,5 мг – белые или почти белые капсулообразные непокрытые плоские таблетки со скошенными краями, с риской с одной стороны, размерами приблизительно 4,0 х 8,0 мм. Маркированы 12.5. Таблетки по 5 мг/25 мг – белые или почти белые капсулообразные непокрытые плоские таблетки со скошенными краями, с риской с одной стороны и на боковых поверхностях, размерами приблизительно 5,0 х 10,0 мм. Маркированы 25.

Комбинированные лекарственные средства ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Рамиприл и диуретики. Код АТХ C 09 B A 05.

Механизм действия. Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, является ингибитором дипептидилкарбоксипептидазы I (также известной как АПФ или кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, активное сосудосуживающее вещество, и расщепление брадикинина, который является активным вазодилататором. Снижение образования ангиотензина II и подавление расщепления брадикинина приводит к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой обычно характерна низкая активность ренина) реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов других рас.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид — это тиазидный диуретик. Что касается тиазидных диуретиков, то механизм их антигипертензивного действия пока окончательно не выяснен. Они подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением мочеотделения (вследствие осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объема внеклеточной жидкости и плазмы, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакции на норадреналин и ангиотензин II.

Раметиприл. Применение рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не происходит. У пациентов с артериальной гипертензией применение рамиприла приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает примерно через 1-2 часа после перорального приёма разовой дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приёма разовой дозы обычно наступает через 3-6 часов. Антигипертензивный эффект после приёма разовой дозы сохраняется в течение 24 часов. При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-4 недели. Доказано, что при долговременной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет. Внезапное прекращение приёма рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета). Гидрохлоротиазид. Что касается гидрохлоротиазида, то начало диуретического эффекта наступает примерно через 2 часа и длится в течение 6-12 часов, а максимальный эффект достигается через 4 часа. Антигипертензивный эффект достигается через 3-4 дня лечения и может длиться в течение 1 недели после завершения лечения. Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением СКФ, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови. Немеланомный рак кожи. На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается связь между развитием немеланомного рака кожи и применением высоких суммарных доз гидрохлоротиазида. Одно исследование включало 71533 случаев базальноклеточного рака и 8629 случаев плоскоклеточного рака соответственно у 1430833 и 172462 лиц. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (≥50,000 мг суммарно) было связано со скорректированным OR, равным 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35), для базальноклеточного рака и 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) для плоскоклеточного рака. Четкая связь реакции с суммарными дозами наблюдалась как для базальноклеточного, так и для плоскоклеточного рака. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и воздействием гидрохлоротиазида: 633 случаев рака губ было сопоставлено с 63067 контрольными группами населения с использованием стратегии отбора образцов по риску. Суммарная зависимость «доза-ответ» была продемонстрирована со скорректированным OR 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), увеличиваясь до OR 3,9 (3,0-4,9) для применения высоких доз (~ 25 мг) и OR 7,7 (5,7-10,5) для наивысшей суммарной дозы (~ 100 мг) (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида. Применение этой комбинации приводит к большему снижению артериального давления, чем применение каждого из действующих веществ по отдельности. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида уменьшает потерю калия, которая сопровождает диуретический эффект, вероятно, вследствие подавления активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком проявляет синергический эффект, а также снижает риск возникновения гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика.

Рамиприл. Всасывание. После perorального приёма рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая количество вещества, обнаруженного в моче, всасывание составляет не менее 56 %, и на него существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после perorального приёма препарата в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %. Максимальная концентрация в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2-4 часа после приёма рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно через 4 дня лечения. Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 73 % для рамиприла и 56 % для рамиприлата. Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и до дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата. Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путём почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови многофазное. Вследствие мощного насыщаемого связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный период полувыведения рамиприла после приёма повторных доз 5-10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13-17 часов и дольше при применении низких доз (1,25-2,5 мг). Различие обусловлено тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом насыщаема. После perorального приёма разовой дозы рамиприла ни рамиприл, ни его метаболит не обнаруживались в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект оказывает приём повторных доз. Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентраций рамиприлата в плазме, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек. Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции печени превращение рамиприла в рамиприлат происходит медленнее вследствие снижения активности печёночных эстераз. У таких пациентов наблюдается повышение уровня рамиприла в плазме крови. Однако максимальные концентрации рамиприлата в плазме крови этих пациентов не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией печени. Гидрохлоротиазид. Всасывание. После perorального приёма из желудочно-кишечного тракта всасывается 70 % гидрохлоротиазида. Максимальные концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови достигаются в течение 1,5-5 часов. Распределение. Для гидрохлоротиазида связывание с белками плазмы крови составляет около 40 %. Метаболизм. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в очень незначительных количествах. Выведение. Гидрохлоротиазид выводится почками практически полностью (>95 %) в неизменённом виде, 50-70 % разовой дозы выводится в течение 24 часов. Период полувыведения составляет 5-6 часов. Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция гидрохлоротиазида снижена, а почечный клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с здоровыми почками. Пациенты с нарушениями функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида существенно не меняется. Не проводилось никаких исследований по изучению фармакокинетики гидрохлоротиазида у пациентов с сердечной недостаточностью. Рамиприл и гидрохлоротиазид. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияло на их биодоступность. Комбинированный препарат можно считать биоэквивалентным препаратам, содержащим отдельные действующие вещества. Клинические характеристики.

Лечение артериальной гипертензии. Применение этой фиксированной комбинации показано пациентам, у которых артериальное давление не контролируется должным образом при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.

Повышенная чувствительность к действующему веществу рамиприлу или к другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфонамидам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата. Рамиприл не следует применять пациентам с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильным состоянием. Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II). Анурия, резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия, рефрактерная гипонатриемия, симптомная гиперурикемия (подагра). Применение методов экстракорпоральной терапии, в результате которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки. Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ. Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться во время применения препарата (см. раздел «Особенности применения»). Тяжелое нарушение функции печени, печеночная энцефалопатия. Беременные или женщины, планирующие забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Одновременное применение препарата РАМИМЕД® КОМБИ с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение во время лечения сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Клинические исследования продемонстрировали, что двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе развитие острой почечной недостаточности), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Пища. Одновременный приём пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию раميприла. Противопоказанные комбинации. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск возникновения ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение раميприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана. Приём сакубитрила/валсартана следует начинать не ранее чем через 36 часов после приёма последней дозы препарата РАМИМЕД® КОМБИ. Методы экстракорпоральной терапии, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила), и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата – ввиду повышенного риска развития тяжёлых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применении другого класса антигипертензивных средств. Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с диабетом и пациентам с умеренным или тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) и не рекомендовано для применения всем остальным пациентам. Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано всем остальным пациентам. Комбинации, требующие особой осторожности. Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм и его фиксированные комбинации с сульфаметоксазолом, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови. Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие действующие вещества, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Возможно увеличение риска возникновения артериальной гипотензии (см. раздел «Способ применения и дозы» в отношении диуретиков). Вазопрессорные симпатомиметики и другие действующие вещества (например, эпинефрин), которые могут уменьшать антигипертензивный эффект раميприла. Рекомендуется регулярно контролировать артериальное давление. Кроме того, гидрохлоротиазид может ослаблять эффект симпатомиметиков-вазопрессоров. Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут вызвать изменения картины крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Соли лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшать экскрецию лития, это может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидных диуретиков может повышаться риск возникновения токсичности лития, вызванной применением ингибиторов АПФ, поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию раميприл/гидрохлоротиазид и литий. Противодиабетические средства (пероральные сахароснижающие препараты и инсулин). Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие противодиабетических препаратов. Поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата РАМИМЕД® КОМБИ. Также одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и увеличением уровня калия в крови. Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться. Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон, амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества лакрицы, слабительные средства (при длительном применении) и другие калийуретические препараты или действующие вещества, которые уменьшают количество калия в плазме крови. Повышенный риск возникновения гипокалиемии. Препараты наперстянки, действующие вещества, способные увеличивать продолжительность интервала QT, антиаритмические средства. При наличии нарушений электролитного баланса (например, гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмические эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты – ослабляться. Лекарственные средства, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови. Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ-обследование, если гидрохлоротиазид принимать одновременно с препаратами, на эффекты которых влияет уровень калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства), и таких препаратов, которые вызывают полиморфную тахикардию пируэтного типа (желудочковую тахикардию) (в том числе некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является фактором, способствующим развитию пируэтной тахикардии: - антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидил, дизопирамид); - антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); - некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, цаамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол); - другие лекарственные средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения). Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы. Холестирамин или другие ионообменные смолы для приёма внутрь. Нарушение абсорбции гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать не менее чем за 1 час до или через 4 - 6 часов после применения этих препаратов. Курареподобные миорелаксанты. Возможно усиление и увеличение продолжительности действия миорелаксантов. Соли кальция и препараты, повышающие уровень кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом можно ожидать увеличения концентрации кальция в плазме крови, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень кальция в плазме. Карбамазепин. Существует риск возникновения гипонатриемии вследствие усиления эффекта гидрохлоротиазида. Контрастные вещества, содержащие йод. При дегидратации, вызванной применением диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении значительных доз контрастного вещества, содержащего йод. Пенициллин. Экскреция гидрохлоротиазида происходит в дистальных канальцах нефрона, в связи с чем экскреция пенициллина снижается. Хинин. Гидрохлоротиазид уменьшает экскрецию хинина. Вилдаглиптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отёка у пациентов, одновременно принимавших ингибиторы АПФ и вилдаглиптин. Ингибиторы mTOR (например, темсиролимус). Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отёка у пациентов, одновременно принимавших ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих). Гепарин. Возможно повышение сывороточных концентраций калия. Ингибиторы mTOR или ингибиторы ДПП-4. Повышенный риск развития ангионевротического отёка возможен у пациентов, одновременно принимающих такие лекарственные средства, как ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или ингибиторы ДПП-4 (вилдаглиптин и, возможно, такие как саксаглиптин или линаглиптин). Следует соблюдать осторожность в начале такой терапии (см. раздел «Особенности применения»). Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему. Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений, таких как подагра. Алкоголь. Раميприл может приводить к повышенной вазодилатации и таким образом потенцировать эффект алкоголя. Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую артериальную гипотензию. Соль. Возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления соли в диете. Бета-блокаторы и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с бета-блокаторами может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида. Амантадин. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов, вызванных амантадином. Прессорные амины (например, адреналин). Возможно ослабление эффекта прессорных аминов, но не в той степени, которая исключила бы их применение. Противоподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций повышенной чувствительности к аллопуринолу. Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден). Вследствие ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа возрастает. Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Вследствие влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желёз (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам необходима регидратация до введения йодсодержащих препаратов. Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и в отношении других аллергенов.

Особые группы пациентов Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II является абсолютно необходимым, пациенток, планирующих забеременеть, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать лечение другим препаратом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Двойная блокада РААС. Существуют доказательства в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, ее следует применять только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией. Пациенты, у которых существует высокий риск развития артериальной гипотензии. Пациенты с повышенной активностью РААС. У пациентов с повышенной активностью РААС существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и нарушения функции почек вследствие подавления АПФ. Это особенно касается случаев, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Повышение активности РААС, требующее медицинского наблюдения, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать у пациентов: – с тяжелой артериальной гипертензией; – с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью; – с гемодинамически значимой обструкцией путей притока или оттока крови из левого желудочка (например, стеноз аортального или митрального клапана); – с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки; – с выраженной или латентной нехваткой жидкости или электролитов (включая тех пациентов, которые получают диуретики); – и с циррозом печени и/или асцитом; – которым проводят обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые могут вызвать артериальную гипотензию. Перед началом лечения обычно рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или нехватки электролитов (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корригирующие мероприятия следует тщательно взвесить с точки зрения риска перегрузки объемом). У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом РАМИМЕД® КОМБИ может быть либо усиленным, либо уменьшенным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени, сопровождающимся отеками и/или асцитом, активность РААС может быть значительно повышенной, поэтому при лечении этих больных необходимо быть особенно осторожными. Хирургическое вмешательство. Если это возможно, лечение ингибиторами АПФ, такими как раметиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства. Пациенты, у которых существует риск развития сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. На начальной фазе лечения пациент нуждается в тщательном медицинском наблюдении. Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация раметиприл + гидрохлоротиазид не является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако, если раметиприл + гидрохлоротиазид применять пациенту с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови. Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы». Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом может быть либо усиленным, либо уменьшенным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени, сопровождающимся отеками и/или асцитом, активность РААС может быть значительно повышенной, поэтому при лечении этих больных необходимо проявлять особую осторожность. При печеночных расстройствах и у пациентов, страдающих прогрессирующими заболеваниями печени, тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызвать внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Контроль функции почек. Функцию почек нужно контролировать до и во время проведения лечения и соответственно корректировать дозы, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») нуждаются в особенно тщательном контроле. Существует риск нарушения почечной функции, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки, с поражением почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии. Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с заболеваниями почек тиазиды могут спровоцировать внезапное появление уремии. У пациентов с нарушением функции почек могут возникать кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогрессирование почечной дисфункции становится очевидным, на что указывает увеличение количества остаточного азота, то следует тщательно взвесить решение о продолжении лечения. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения диуретиком (см. раздел «Противопоказания»). Острая респираторная токсичность. После приема гидрохлоротиазида сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после его приема. В начале заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и гипотензию. При подозрении на ОРДС прием гидрохлоротиазида следует прекратить и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приема гидрохлоротиазида. Нарушение электролитного баланса. Как и у всех пациентов, получающих лечение диуретиками, необходимо регулярно через соответствующие промежутки времени измерять уровень электролитов в плазме крови. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение раметиприла может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск развития гипокалиемии наиболее высок у пациентов с циррозом печени, пациентов с увеличенным диурезом, пациентов, получающих недостаточное количество электролитов, а также у пациентов, одновременно получающих лечение кортикостероидами или адренокортикотропным гормоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В течение первой недели лечения следует определить исходный уровень калия в плазме крови. При выявлении пониженного уровня калия необходимо провести коррекцию. Может возникнуть дилюционная гипонатриемия. Низкий уровень натрия сначала может быть бессимптомным, поэтому очень важно регулярно определять его количество. У пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени такие анализы следует проводить значительно чаще. Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. Контроль содержания электролитов: гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как РАМИМЕД® КОМБИ, наблюдалось возникновение гиперкалиемии. В группу риска развития гиперкалиемии входят пациенты с почечной недостаточностью, лица пожилого возраста (от 70 лет), пациенты с нелеченым или неадекватно контролируемым сахарным диабетом или те, кто принимает соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. Если показано одновременное применение указанных выше препаратов, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Контроль содержания электролитов: гипонатриемия. У отдельных пациентов, получавших раметиприл, наблюдалось развитие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ) с последующим возникновением гипонатриемии. Рекомендуется регулярно проверять уровень натрия в сыворотке крови у людей пожилого возраста и у других пациентов с риском развития гипонатриемии. Печеночная энцефалопатия. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. В случае возникновения печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить. Гиперкальциемия. Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к возникновению гиперкальциемии. Это может искажать результаты тестов, проводимых с целью исследования функции паращитовидных желез. Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как раметиприл, наблюдался ангионевротический отек (см. раздел «Побочные реакции»). Этот риск может быть выше у пациентов, одновременно принимающих такие лекарственные средства, способные вызвать ангионевротический отек, как ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или ингибиторы ДПП-4 (дипептидилпептидазы-4) (вildagliptin и, возможно, такие как саксаглиптин или линаглиптин) или ингибиторы неприлизина (НЕП), такие как рацекадотрил. Комбинированное лечение раметиприлом и сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за риска возникновения ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае возникновения ангионевротического отека лечение препаратом РАМИМЕД® КОМБИ следует немедленно прекратить и начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение по меньшей мере 12-24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как РАМИМЕД® КОМБИ, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них). После прекращения приема ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека кишечника исчезали. Анафилактические реакции при гипосенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличиваются. Перед проведением гипосенсибилизации следует временно прекратить прием препарата РАМИМЕД® КОМБИ. Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза наблюдались редко. Также сообщалось о угнетении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить у пациентов в начале лечения и у пациентов с нарушениями функции почек, пациентов с сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) и у тех, кто одновременно принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменение картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома. Гидрохлоротиазид, относящийся к сульфаниламидам, может обусловливать идиосинкратические реакции, приводящие к хориоидальному выпоту с дефектом зрительного поля, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптоматика характеризуется острым началом снижения остроты зрения или боли в глазах и в типичных случаях развивается в течение периода от нескольких часов до нескольких недель от начала применения препарата. Нелеченая острая закрытоугольная глаукома может приводить к необратимой потере зрения. Первичные лечебные мероприятия предусматривают отмену гидрохлоротиазида как можно скорее. В случае если внутриглазное давление останется после этого неконтролируемым, может потребоваться немедленное медикаментозное или хирургическое вмешательство. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы относятся применение сульфаниламидов в анамнезе или аллергия на пенициллин. Этнические различия. Ингибиторы АПФ значительно чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие раметиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина. Спортсмены. Гидрохлоротиазид может дать положительный результат при проведении допинг-теста. Метаболические и эндокринные эффекты. Лечение тиазидами может вызвать нарушение толерантности к глюкозе. В некоторых случаях пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. При лечении тиазидами латентная форма сахарного диабета может перейти в манифестную. Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровня холестерина и триглицеридов. У некоторых больных применение тиазидных диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого приступа подагры. Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Обычно этот кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ. Прочие. У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активизации системной красной волчанки. Препарат может влиять на результаты таких лабораторных анализов: - препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови; - лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидных желез; - препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови. Немеланомный рак кожи. В двух эпидемиологических исследованиях датского национального регистра рака наблюдался повышенный риск немеланомного рака кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак) при применении высоких суммарных доз гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть возможным механизмом для немеланомного рака кожи. Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть информированы о риске немеланомного рака кожи и регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных поражениях кожи. Возможны профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечных лучей и ультрафиолетовых лучей, а также в случае воздействия следует рекомендовать пациентам соответствующую защиту с целью минимизации риска развития рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует незамедлительно потенциально исследовать, включая гистологические исследования биопсий. Применение гидрохлоротиазида также может быть пересмотрено у пациентов, ранее перенесших немеланомный рак кожи (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку препарат содержит лактозу, пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушения мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Беременность. Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если во время лечения данным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных. Период грудного вскармливания. Препарат РАМИМЕД ® КОМБИ противопоказано применять в период грудного вскармливания. Количество рамиприла и гидрохлоротиазида, проникающее в грудное молоко, таково, что при применении терапевтических доз рамиприла и гидрохлоротиазида ребенок, находящийся на грудном вскармливании, может подвергнуться их воздействию. Поскольку нет надлежащих данных о применении рамиприла в период грудного вскармливания, желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых в период грудного вскармливания является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных детей. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Применение тиазида кормящим матерям сопровождалось уменьшением или даже полным прекращением выработки молока. Может возникать повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и ядерная желтуха. Поскольку применение обеих действующих веществ может приводить к тяжелым нежелательным эффектам у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении лечения, в зависимости от важности этой терапии для матери.

Исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводилось. Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции, что является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами). Это особенно касается начала лечения или перехода на применение других препаратов. После приема первой дозы или последующего повышения дозы нежелательно управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Для перорального применения. Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром. Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Таблетки следует глотать целыми, запивая водой. Их нельзя жевать или измельчать. Взрослые. Дозу следует корректировать индивидуально, в зависимости от особенностей пациента (см. раздел «Особенности применения») и уровня артериального давления. Применение фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида обычно рекомендуется только после титрования доз каждого из её отдельных компонентов. Начинать лечение с наименьшей возможной дозы. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до достижения целевого показателя артериального давления. Максимально допустимая доза составляет 10 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки (применять комбинацию препаратов в соответствующей дозировке). Особые группы пациентов. Пациенты, получающие диуретики. Рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у пациентов, получающих диуретики, в начале лечения препаратом может возникать артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его применение. Если отменить диуретик невозможно, рекомендуется начинать лечение с наименьшей возможной дозы рамиприла (1,25 мг в сутки) в виде нефиксированной комбинации. В дальнейшем рекомендуется перейти на начальную суточную дозу, не превышающую 2,5 мг рамиприла/12,5 мг гидрохлоротиазида. Пациенты с нарушениями функции почек. Из-за наличия гидрохлоротиазидного компонента препарат противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с нарушениями функции почек могут быть показаны более низкие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин следует лечить только с применением наименьшей дозы фиксированной комбинации рамиприла/гидрохлоротиазида после монотерапии рамиприлом. Максимально допустимая суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени лечение препаратом следует начинать исключительно под тщательным медицинским наблюдением. Максимальная суточная доза * в таких случаях составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Препарат противопоказан при тяжёлых нарушениях функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно у очень пожилых и немощных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует проводить более постепенно, учитывая более высокую вероятность возникновения побочных реакций. * Для достижения необходимой дозировки следует применять комбинацию препаратов в соответствующей дозировке.

Препарат не рекомендуется назначать детям и подросткам, поскольку недостаточно данных об его эффективности и безопасности применения для таких пациентов.

Симптомами передозировки являются стойкий диурез, чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушения электролитного баланса, почечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, нарушения сознания, в том числе кома, эпилептические припадки, мозговые судороги, парез и паралитическая кишечная непроходимость. Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому (например, с гиперплазией предстательной железы), тахикардии, слабости, головокружению, судорогам мышц, полиурии, олигурии, анурии, гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозу, повышению уровня азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность). Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента. Лечение симптоматическое и поддерживающее. К лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также меры, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе восстановление объема потерянной жидкости и солей, введение агонистов альфа-1 адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотенсинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится путем гемодиализа.

Профиль безопасности препарата рамиприл + гидрохлоротиазид содержит данные о побочных эффектах, возникающих вследствие артериальной гипотензии и/или уменьшения объёма циркулирующей крови вследствие увеличения диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызывать постоянный кашель, тогда как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Обе субстанции оказывают необратимое действие на уровень калия в плазме крови. К тяжёлым побочным реакциям относятся ангионевротический отёк или анафилактоидные реакции, нарушение функции печени или почек, панкреатит, тяжёлые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз. Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьёзности. Нарушения со стороны сердца: нечасто – ишемия миокарда, включая стенокардию; тахикардия; аритмия; ощущение усиленного сердцебиения; периферические отёки; частота неизвестна – инфаркт миокарда, ортостатическая артериальная гипотензия. Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – уменьшение количества лейкоцитов, уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, гемолитическая анемия, уменьшение количества тромбоцитов; очень редко – апластическая анемия; частота неизвестна – угнетение функции костного мозга; нейтропения, в том числе агранулоцитоз; пancитопения, эозинофилия, гемоконцентрация в случае задержки жидкости. Со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение; нечасто – вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущение жжения, дизгевзия, агевзия; частота неизвестна – церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака; нарушение психомоторных функций, паросмия. Со стороны органов зрения: нечасто – нарушения зрения, включая нечёткость зрения, конъюнктивит; частота неизвестна – ксантопсия, уменьшение слезовыделения и вторичная острая закрытоугольная глаукома и/или острая миопия вследствие действия гидрохлоротиазида, хориоидальный выпот. Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто – звон в ушах; частота неизвестна – нарушение слуха. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: часто – непродуктивный раздражающий кашель, бронхит; частота неизвестна – синусит, одышка, заложенность носа; очень редко – острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»); неизвестно – бронхоспазм, в том числе обострение бронхиальной астмы, аллергический альвеолит, некардиогенный отёк лёгких вследствие действия гидрохлоротиазида. Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто – воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, расстройства пищеварения, неприятные ощущения в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит вследствие действия гидрохлоротиазида; очень редко – рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость во рту, ощущение жажды; частота неизвестна – панкреатит (в единичных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отёк тонкого кишечника, сиалоаденит вследствие действия гидрохлоротиазида. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; почечная недостаточность; увеличение мочеотделения; повышение уровня мочевины в крови и креатинина; частота неизвестна – ухудшение течения фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит вследствие действия гидрохлоротиазида. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – ангионевротический отёк; в очень исключительных случаях – нарушение проходимости дыхательных путей вследствие ангионевротического отёка, которое может иметь летальный исход; псориазиформный дерматит; гипергидроз; высыпания, в частности макулопапулёзные; зуд; алопеция; частота неизвестна – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, онхолизис, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка вследствие действия гидрохлоротиазида. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто – миалгия; частота неизвестна – артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги вследствие действия гидрохлоротиазида. Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна – синдром нарушения секреции антидиуретического гормона. Метаболические и алиментарные нарушения: часто – декомпенсация сахарного диабета; снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострение подагры, повышение уровня холестерина и/или триглицеридов вследствие действия гидрохлоротиазида; нечасто – анорексия, снижение аппетита, снижение уровня калия в плазме вследствие действия гидрохлоротиазида; очень редко – повышение уровня калия в плазме вследствие действия рамиприла; частота неизвестна – снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация, гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печёночную энцефалопатию или печёночную кому вследствие действия гидрохлоротиазида. Сосудистые нарушения: нечасто – артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы; частота неизвестна – тромбоз вследствие значительного уменьшения ОЦК, сосудистый стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит, некротизирующий ангиит. Нарушения общего состояния: часто – повышенная утомляемость, астения; нечасто – боль в груди, лихорадка; частота неизвестна – истощение. Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител. Гепатобилиарные нарушения: нечасто – холестатический или цитолитический гепатит (в очень исключительных случаях – с летальным исходом), повышение уровня печёночных ферментов и/или конъюгатов билирубина, калькулёзный холецистит вследствие действия гидрохлоротиазида; частота неизвестна – острая печёночная недостаточность, холестатическая желтуха, повреждение печёночных клеток. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: нечасто – транзиторная эректильная импотенция; частота неизвестна – снижение либидо, гинекомастия, половые расстройства. Расстройства психики: нечасто – угнетение настроения, апатия, тревожность, нервозность, нарушения сна, включая сонливость; частота неизвестна – спутанность сознания, нарушение внимания, беспокойство, изменения настроения. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы): немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак) при применении гидрохлоротиазида. Описание отдельных побочных реакций. Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается связь между развитием немеланомного рака кожи и применением высоких суммарных доз гидрохлоротиазида (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период после регистрации препарата являются важной мерой. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о случаях любых побочных реакций с помощью системы фармаконадзора Украины.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

По 10 таблетки в блистере. По 3 блистер в картонной коробке.

По рецепту

1. Медохими ЛТД (Центральный завод)/ Medochemie LTD (Central Factory). 2. Актавис ЛТД/Actavis LTD.

1. 1-10 ул. Константинуполес, Лимассол, 3011, Кипр/1-10 Constantinoupoleos Street , Limassol , 3011, Cyprus . 2. БЛБ015, БЛБ016, Булебел Индастриал Истейт, Зейтун ЗТН3000, Мальта/BLB015, BLB016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000, Malta.