Рамімед 2,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства РАМИМЕД ® ( RAMIMED )

действующее вещество: рамиприл; 1 таблетка содержит рамиприла 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг; вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный (крахмал 1500); натрия гидрокарбонат; лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; натрия стеарилфумарат; красители: таблетки 2,5 мг − краситель РВ22960 желтый (лактоза, моногидрат; железа оксид желтый (Е 172)); таблетки 5 мг − краситель РВ24877 розовый (лактоза, моногидрат; железа оксид красный (Е 172); железа оксид желтый (Е 172)).

Таблетки. Основные физико-химические свойства: таблетки по 2,5 мг – бледно-желтые капсулообразные плоские таблетки без оболочки со скошенными краями, с риской с одной стороны и с обеих сторон с надписью « R 2», размером примерно 10,0 х 5,0 мм; таблетки по 5,0 мг – бледно-розовые капсулообразные плоские таблетки без оболочки со скошенными краями, с риской с одной стороны и с обеих сторон с надписью « R 3», размером примерно 8,8 х 4,4 мм; таблетки по 10 мг – белые или почти белые капсулообразные плоские таблетки без оболочки со скошенными краями, с риской с одной стороны и с обеих сторон с надписью « R 4», размером примерно 11,0 х 5,5 мм.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ монокомпонентные. Рамиприл. Код АТХ С09А А05.

Механизм действия. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства − рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (также известного как ангиотензинпревращающий фермент; кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активный сосудосуживающий вещество) и расщепление активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и подавление расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует выделение альдостерона, рамиприлат вызывает уменьшение секреции альдостерона. Реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной у пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой характерен низкий уровень ренина при артериальной гипертензии), чем у пациентов, принадлежащих к другим расам.

Антигипертензивные свойства. Приём рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального давления. Как правило, значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации не происходит. Назначение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении больного, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений (ЧСС). У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает через 1−2 часа после перорального приёма разовой дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приёма разовой дозы обычно наступает через 3−6 часов. Антигипертензивный эффект после приёма разовой дозы обычно сохраняется в течение 24 часов. При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3−4 недель. Доказано, что при долговременной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет. Внезапное прекращение приёма рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета).

Сердечная недостаточность. Доказано, что применяемый в качестве дополнения к традиционной терапии диуретиками и, при необходимости, сердечными гликозидами, рамиприл эффективен для пациентов с сердечной недостаточностью II−IV функциональных классов по NYHA. Препарат оказывает благоприятное влияние на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, общего периферического сосудистого сопротивления, повышение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также уменьшает нейроэндокринную активацию.

Клиническая эффективность и безопасность. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний/нефропротекция. Было проведено превентивное плацебо-контролируемое исследование (исследование HOPE) с участием более 9200 пациентов, которые дополнительно к стандартной терапии получали рамиприл. В этом исследовании участвовали пациенты с высоким риском возникновения сердечно-сосудистого заболевания после перенесённого атеротромботического сердечно-сосудистого заболевания (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, инсульта или заболевания периферических сосудов) или пациенты с сахарным диабетом, имевшие по меньшей мере ещё один дополнительный фактор риска (документально подтверждённая микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышенный уровень общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) или курение). Это исследование продемонстрировало, что рамиприл статистически достоверно уменьшает частоту возникновения инфаркта миокарда, смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инсульта как по отдельности, так и в комбинации (первичная комбинированная конечная точка).

Исследование HOPE: основные результаты. Показатель Рамиприл Плацебо Относительный риск (95% доверительный интервал) p-значение % % n=4,645 N=4,652 События комбинированной первичной конечной точки 14,0 17,8 0,78 (0,7−0,86) <0,001 Инфаркт миокарда 9,9 12,3 0, 80 (0,7−0,9) <0,001 Смерть вследствие сердечно-сосудистых причин 6,1 8,1 0,74 (0,64−0,87) <0,001 Инсульт 3,4 4,9 0,68 (0,56−0,84) <0,001 Вторичные конечные точки Летальный исход вследствие любой причины 10,4 12,2 0,84 (0,75−0,95) 0,005 Потребность в реваскуляризации 16,0 18,3 0,85 (0,77−0,94) 0,002 Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии 12,1 12,3 0,98 (0,87−1,1) Статистически незначимо Госпитализация по поводу сердечной недостаточности 3,2 3,5 0,88 (0,7−1,1) 0,25 Осложнения сахарного диабета 6,4 7,6 0,84 (0,72−0,98) 0,03

В ходе исследования MICRO-HOPE, проведение которого было предварительно запланировано в рамках исследования HOPE, изучали эффект, возникавший при добавлении рамиприла в дозе 10 мг к существующей схеме лечения по сравнению с плацебо у 3577 пациентов в возрасте от 55 лет (верхнего возрастного ограничения не было) с нормальным или повышенным артериальным давлением, большинство из которых болели сахарным диабетом II типа (и имели по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска). Результаты первичного анализа продемонстрировали, что у 117 (6,5 %) участников исследования, получавших рамиприл, и у 149 (8,4 %), получавших плацебо, развилась выраженная нефропатия, что соответствует относительному снижению риска на 24 %; 95 % ДИ [3-40], p = 0,027.

Исследование REIN, многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах, проводилось с целью оценки влияния лечения рамиприлом на интенсивность снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у 352 пациентов с нормальным или повышенным артериальным давлением (в возрасте 18−70 лет), у которых наблюдалась лёгкая (среднее количество выводимого белка с мочой > 1 и < 3 г/в сутки) или тяжёлая протеинурия (≥ 3 г/в сутки) вследствие хронической недиабетической нефропатии. Обе подгруппы были проспективно стратифицированы. Результаты основного анализа состояния пациентов с наиболее тяжёлой протеинурией (подгруппа, которая досрочно прекратила участие в исследовании, поскольку была доказана польза от лечения в группе рамиприла) продемонстрировали, что средняя интенсивность снижения СКФ за месяц была ниже при применении рамиприла, чем при применении плацебо: −0,54 (0,66) по сравнению с −0,88 (1,03) мл/мин/месяц, p = 0,038. Таким образом, межгрупповая разница составила 0,34 [0,03−0,65] мл/мин/месяц и приблизительно 4 мл/мин/год; 23,1 % пациентов группы рамиприла достигли комбинированной вторичной конечной точки – удвоения концентрации креатинина в плазме крови и/или терминальной стадии заболевания почек (необходимость проведения гемодиализа или трансплантации почки) – по сравнению с 45,5 % в группе плацебо (p = 0,02).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (исследование влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на общую конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии у ветеранов)] изучали применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II. Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом II типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D участвовали пациенты с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. Эти исследования не показали значимых преимуществ комбинированной терапии в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых исходов и летальности, тогда как при этом наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая схожие фармакодинамические характеристики этих препаратов, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II. Следовательно, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II не следует одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (исследование влияния алискирена на состояние пациентов с сахарным диабетом II типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) оценивало преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистым заболеванием или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических исходов. В группе приёма алискирена по сравнению с группой приёма плацебо было отмечено большее количество случаев летальных исходов от сердечно-сосудистых причин и инсульта, а также повышение частоты серьёзных нежелательных явлений, представлявших особый интерес (гиперкалиемии, артериальной гипотензии и дисфункции почек).

Вторичная профилактика после перенесённого острого инфаркта миокарда. В исследовании AIRE участвовало более 2000 пациентов с преходящими/постоянными симптомами сердечной недостаточности после перенесённого инфаркта миокарда. Лечение рамиприлом начинали через 3-10 дней после возникновения острого инфаркта миокарда. Это исследование продемонстрировало, что после завершения периода дальнейшего наблюдения, который в среднем составил 15 месяцев, летальность в группе, получавшей рамиприл, составила 16,9 %, а в группе плацебо – 22,6 %. Это означает абсолютное снижение летальности на 5,7 % и относительное снижение риска на 27 % (95 % ДИ [11−40 %]).

Педиатрическая популяция. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 244 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией (у 73 % из которых была первичная артериальная гипертензия) в возрасте 6−16 лет участники получали низкие, средние или высокие дозы рамиприла с целью достижения у них плазменных концентраций рамиприлата, соответствующих диапазону доз для взрослых 1,25 мг; 5 мг и 20 мг в расчёте на массу тела. После завершения периода 4 недель было выявлено, что рамиприл был неэффективен в отношении конечной точки – снижение систолического артериального давления, однако он снижал диастолическое давление при применении наивысшей дозы исследуемого диапазона. Было показано, что как средние, так и высокие дозы рамиприла снижают систолическое и диастолическое артериальное давление на статистически значимую величину у детей с подтверждённой артериальной гипертензией. Такого эффекта не наблюдалось в ходе 4-недельного рандомизированного двойного слепого исследования с повышением дозы, в котором оценивался эффект отмены лекарственного средства и в котором участвовали 218 педиатрических пациентов в возрасте 6−16 лет (у 75 % из которых была первичная артериальная гипертензия). В ходе этого исследования после отмены препарата наблюдалось умеренное рикошетное повышение как диастолического, так и систолического давления, однако оно не было статистически значимым для возврата давления к исходному уровню во всех группах доз исследуемого диапазона рамиприла [низкие дозы (0,625 мг – 2,5 мг), средние дозы (2,5 мг – 10 мг) или высокие дозы (5 мг – 20 мг)] в расчёте на массу тела. В исследуемой педиатрической популяции рамиприл не проявлял линейного дозозависимого эффекта.

Всасывание. После перорального приёма рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются в течение 1 часа. Учитывая количество вещества, обнаруженного в моче, степень всасывания составляет не менее 56 %, и на неё существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита раметаприлата после перорального применения рамиприла в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %. Максимальные концентрации в плазме крови раметаприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигаются через 2-4 часа после приёма рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация раметаприлата в плазме крови достигается примерно на 4-й день лечения. Распределение. Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет примерно 73 %, а раметаприлата – 56 %. Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до раметаприлата, дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и раметаприлата. Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путём почечной экскреции. Снижение концентрации раметаприлата в плазме крови является многофазным. Из-за мощного насыщаемого связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом раметаприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. После приёма повторных доз рамиприла 1 раз в сутки эффективный период полувыведения составляет 13-17 часов для доз 5-10 мг и более, для меньших доз (1,25-2,5 мг). Различие обусловлено тем, что способность фермента к связыванию с раметаприлатом является насыщаемой. При пероральном приёме разовой дозы препарата ни рамиприл, ни его метаболит не обнаруживались в грудном молоке. Однако неизвестно, какое действие оказывает приём повторных доз. Пациенты с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция раметаприлата снижена, а почечный клиренс раметаприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентраций раметаприлата в плазме крови, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек. Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла с образованием раметаприлата был замедлен из-за снижения активности печёночных эстераз, а уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов были повышены. Однако максимальные концентрации раметаприлата у этих пациентов не отличались от таковых у лиц с нормальной функцией печени. Кормление грудью. После применения однократной дозы рамиприла перорально его уровни в грудном молоке были ниже предела обнаружения. Однако эффект при многократном применении неизвестен. Педиатрическая популяция. Фармакокинетический профиль рамиприла изучали у 30 педиатрических пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 2−16 лет с массой тела >10 кг. После применения доз от 0,05 до 0,2 мг/кг рамиприл быстро и в значительной степени метаболизировался до раметаприлата. Максимальная концентрация раметаприлата в плазме крови достигалась через 2−3 часа. Клиренс раметаприлата и в значительной степени коррелировал с логарифмом массы тела (p<0,01), а также с дозой препарата (p<0,001). Клиренс и объём распределения увеличивались прямо пропорционально возрасту детей в каждой группе дозирования. При применении дозы 0,05 мг/кг у детей были достигнуты уровни экспозиции, сопоставимые с экспозицией у взрослых при применении дозы 5 мг рамиприла. В результате применения дозы 0,2 мг/кг у детей достигались уровни экспозиции, более высокие, чем при применении максимальной рекомендуемой дозы 10 мг в сутки у взрослых. Доклинические данные по безопасности. При пероральном применении грызунам и собакам выяснилось, что рамиприл не вызывает острых токсических явлений. Исследования с длительным пероральным введением препарата проводили на крысах, собаках и обезьянах. У всех этих трёх видов животных наблюдались изменения электролитного баланса и картины крови. У собак и обезьян, получавших препарат в дозе 250 мг/кг массы тела в сутки, было отмечено значительное увеличение юкстагломерулярного аппарата, что является проявлением фармакодинамической активности рамиприла. Крысы, собаки и обезьяны переносили суточные дозы препарата, которые составляли 2; 2,5 и 8 мг/кг массы тела в сутки соответственно. При этом нежелательных эффектов у них не возникало. Исследования репродуктивной токсичности, проведённые на крысах, кроликах и обезьянах, не выявили никаких тератогенных свойств препарата. Негативного влияния на фертильность не наблюдалось ни у самцов, ни у самок крыс. Введение рамиприла самкам крыс в период беременности и лактации приводило к необратимому повреждению почек (расширению почечной лоханки) у потомства при применении доз от 50 мг/кг массы тела в сутки. Многочисленные испытания на мутагенность с применением различных тест-систем не выявили мутагенных или генотоксических свойств рамиприла. Клинические характеристики.

Лечение артериальной гипертензии. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности у пациентов с: - выраженным сердечно-сосудистым заболеванием атеротромботического генеза (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца или инсульта либо заболевания периферических сосудов); - диабетом, которые имеют по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение заболевания почек: - начальная клубочковая диабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие микроальбуминурии; - выраженная клубочковая диабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии, у пациентов, которые имеют по меньшей мере один фактор сердечно-сосудистого риска (см. раздел «Фармакологические свойства»); - выраженная клубочковая недиабетическая нефропатия, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥ 3 г/в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение сердечной недостаточности, которая сопровождается клиническими проявлениями. Вторичная профилактика после перенесенного острого инфаркта миокарда: снижение летальности в остром периоде инфаркта миокарда у пациентов с клиническими признаками сердечной недостаточности при условии начала лечения более чем через 48 часов после возникновения острого инфаркта миокарда.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата, или к другим ингибиторам АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) (см. раздел «Состав»). Наличие в анамнезе ангионевротического отёка (наследственного, идиопатического или ранее перенесённого на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II). Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки. Беременность и планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Рамиаприл не следует применять пациентам с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильными состояниями. Одновременное применение препарата Рамимед® с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м 2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Необходимо избегать одновременного применения ингибиторов АПФ и экстракорporальных методов лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением только одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Противопоказанные комбинации. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение рамиprilом следует начинать только через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приёма последней дозы рамиприла. Методы экстракорporальной терапии, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила), а также липопротеидный аферез низкой плотности с применением декстрана сульфата – ввиду повышенного риска развития тяжёлых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другой диализной мембраны или применении другого класса антигипертензивных средств. Комбинированное применение препарата Рамимед® с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или умеренно тяжёлыми нарушениями функции почек и не рекомендуется другим категориям пациентов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Комбинации, требующие мер предосторожности. Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови. Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики) и другие вещества, способные снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Следует ожидать увеличения риска развития артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения» в отношении диуретиков). Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект препарата Рамимед®. Рекомендуется тщательно контролировать артериальное давление. Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут вызывать изменения картины крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Соли лития. Ингибиторы АПФ могут уменьшать экскрецию лития, что может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо тщательно контролировать уровень лития. Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата Рамимед®. Более того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском ухудшения функции почек и повышением уровня калия в крови. Соль. При чрезмерном потреблении соли возможно ослабление гипотензивного эффекта препарата. Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и в отношении других аллергенов. Ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) или вildagliptин. Возможно повышение риска развития ангионевротического отёка у пациентов, одновременно получающих такие средства, как ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вildagliptин. Начинать такую терапию следует с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Рацекадотрил. Сообщалось о потенциальном росте риска развития ангионевротического отёка при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора НЭП (нейтральной эндопептидазы), например рацекадотрила (см. раздел «Особенности применения»). Сакубитрил/валсартан. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отёка.

Особые категории пациентов. Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II является абсолютно необходимым, пациенток, планирующих забеременеть, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать лечение другим препаратом (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Двойная блокада РААС с помощью лекарственных средств, содержащих алискирен. Существуют доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развития острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией. Пациенты, у которых существует особый риск возникновения артериальной гипотензии. Пациенты со значительным повышением активности РААС. У пациентов со значительным повышением активности РААС существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек вследствие подавления АПФ, особенно если ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Существенное повышение активности РААС, требующее медицинского наблюдения, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов: - с тяжелой артериальной гипертензией; - с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью; - с гемодинамически значимым препятствием для притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана); - с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки; - у которых существует или может развиться недостаток жидкости или электролитов (включая тех, кто получает диуретики); - с циррозом печени и/или асцитом; - которым проводят обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию. Как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов до начала лечения (однако для пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательно взвесить с учетом риска возникновения перегрузки объемом). Транзиторная или персистирующая сердечная недостаточность после инфаркта миокарда. Пациенты, у которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения требуется особое медицинское наблюдение. Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы». Хирургическое вмешательство. Если это возможно, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства. Контроль функции почек. Функцию почек необходимо оценивать до и во время проведения лечения и корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный контроль требуется у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует риск ухудшения почечной функции, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки, а также при поражении почечных сосудов, в том числе у пациентов с гемодинамически значимым односторонним стенозом почечной артерии. Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл, наблюдался ангионевротический отек (см. раздел «Побочные реакции»). Этот риск повышается у пациентов, одновременно получающих такие лекарственные средства, как ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус) или вилдаглиптин или рацекадотрил. Комбинация рамиприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказана из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При развитии ангионевротического отека прием препарата Рамимед ® следует прекратить. Необходимо немедленно начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением не менее 12-24 часов и может быть выписан после полного исчезновения симптомов. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая Рамимед ® , наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них). Анафилактические реакции при десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием препарата Рамимед ® . Контроль электролитного равновесия. Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая препарат Рамимед ® , наблюдалось возникновение гиперкалиемии. К группе риска возникновения гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте от 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, принимающие соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз. Если совместное применение вышеуказанных препаратов считается целесообразным, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Контроль электролитного равновесия. Гипонатриемия. У некоторых пациентов, получавших рамиприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии. Рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у лиц пожилого возраста и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии. Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза, а также тромбоцитопении и анемии наблюдались редко. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и у пациентов с нарушенной функцией почек, сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) или у тех, кто принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Этнические различия. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина. Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Характерно, что кашель непродуктивный, длительный и исчезает после прекращения терапии. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля вследствие применения ингибиторов АПФ. Поскольку данный лекарственный средство содержит лактозу, пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Беременность. Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если беременность установлена во время терапии, приём препарата следует немедленно прекратить и, если необходимо, заменить другим лекарственным средством, разрешённым для применения беременным (см. раздел «Противопоказания»). Грудное вскармливание. Из-за недостатка информации о применении рамиприла в период грудного вскармливания (см. раздел «Фармакологические свойства») не рекомендуется назначать этот препарат женщинам, кормящим грудью, и желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых во время лактации является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорождённых или недоношенных младенцев.

Некоторые побочные эффекты (например, симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и снижать скорость его реакции, что является рискованным в ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение (например, при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами). Это, как правило, возможно в начале лечения или при переходе с терапии другими препаратами на лечение препаратом Рамимед ®. После приёма первой дозы или последующего повышения дозы препарата не желательно управлять транспортным средством или работать с другими механизмами в течение нескольких часов.

Препарат для перорального применения. Препарат Рамипед® рекомендуется принимать ежедневно в одно и то же время. Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата. Таблетки Рамипед® следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя разжёвывать или измельчать. При невозможности применения назначенной дозы применять рамиприл в соответствующей дозировке для обеспечения схем лечения, где рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг. Взрослые. Пациенты, принимающие диуретики. В начале лечения препаратом Рамипед® может возникать артериальная гипотензия, развитие которой более вероятно у пациентов, одновременно получающих диуретики. В подобных случаях рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у таких пациентов возможно снижение ОЦК и/или количества электролитов. Желательно прекратить применение диуретика за 2-3 дня до начала лечения препаратом Рамипед®, если это возможно (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов с артериальной гипертензией, которым нельзя отменить диуретик, лечение препаратом Рамипед® следует начинать с дозы 1,25 мг. Следует тщательно контролировать функцию почек и уровень калия в крови. Дальнейшее дозирование препарата Рамипед® следует корректировать в зависимости от целевого уровня артериального давления. Артериальная гипертензия. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от особенностей состояния пациента (см. раздел «Особенности применения») и результатов контрольных измерений артериального давления. Рамипед® можно применять в виде монотерапии или в комбинации с другими классами антигипертензивных лекарственных средств (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Начальная доза. Лечение препаратом Рамипед® следует начинать постепенно, начиная с рекомендуемой начальной дозы 2,5 мг в сутки. У пациентов со значительной активацией РААС после приёма начальной дозы препарата может возникать значительное снижение артериального давления. Для таких пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг, а их лечение необходимо начинать под медицинским наблюдением (см. раздел «Особенности применения»). Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу можно удваивать каждые 2-4 недели до достижения целевого уровня артериального давления; максимальная доза препарата Рамипед® составляет 10 мг в сутки. Как правило, препарат следует принимать 1 раз в сутки. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза препарата Рамипед® составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата дозу следует постепенно увеличивать. Рекомендуется удвоить дозу через 1-2 недели лечения, а затем – ещё через 2-3 недели – увеличить её до целевой поддерживающей дозы 10 мг 1 раз в сутки. (Также см. приведённую выше информацию о дозировании препарата для пациентов, получающих диуретики). Лечение заболеваний почек. У пациентов с диабетом и микроальбуминурией. Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза препарата Рамипед® составляет 1,25 мг 1 раз в сутки. Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу следует увеличивать. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг, а затем до 5 мг ещё через 2 недели лечения. У пациентов с диабетом и как минимум одним фактором сердечно-сосудистого риска. Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза препарата Рамипед® составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата при дальнейшем лечении дозу необходимо увеличивать. Через 1-2 недели лечения суточную дозу препарата Рамипед® рекомендуется удвоить до 5 мг, а затем до 10 мг ещё через 2-3 недели лечения. Целевая суточная доза составляет 10 мг. У пациентов с недиабетической нефропатией, о которой свидетельствует наличие макропротеинурии ≥ 3 г/сутки. Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза препарата Рамипед® составляет 1,25 мг 1 раз в сутки. Титрование дозы и поддерживающая доза. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата пациентом при дальнейшем лечении дозу увеличивают. Через 2 недели лечения разовую суточную дозу рекомендуется удвоить до 2,5 мг, а затем до 5 мг ещё через 2 недели лечения. Сердечная недостаточность с клиническими проявлениями. Начальная доза. Для пациентов, состояние которых стабилизировалось после лечения диуретиками, рекомендуемая начальная доза составляет 1,25 мг в сутки. Титрование дозы и поддерживающая доза. Дозу препарата Рамипед® титруют путём её удвоения каждые 1-2 недели до достижения максимальной суточной дозы 10 мг. Желательно разделить дозу на 2 приёма. Вторичная профилактика после перенесённого острого инфаркта миокарда при наличии сердечной недостаточности. Начальная доза. Через 48 часов после возникновения инфаркта миокарда пациентам, состояние которых является клинически и гемодинамически стабильным, назначать начальную дозу 2,5 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. Если начальная доза 2,5 мг переносится плохо, следует применять дозу 1,25 мг 2 раза в сутки в течение 2 дней с последующим повышением до 2,5 мг и 5 мг 2 раза в сутки. Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг 2 раза в сутки, лечение следует отменить. (Также см. приведённую выше информацию о дозировании препарата для пациентов, получающих диуретики). Титрование дозы и поддерживающая доза. В дальнейшем суточную дозу повышать путём её удвоения с интервалом в 1-3 дня до достижения целевой поддерживающей дозы 5 мг 2 раза в сутки. Когда это возможно, поддерживающую суточную дозу разделяют на 2 приёма. Если дозу нельзя повысить до 2,5 мг 2 раза в сутки, лечение следует отменить. Опыта лечения пациентов с тяжёлой (IV ФК по классификации NYHA) сердечной недостаточностью сразу после инфаркта миокарда всё ещё недостаточно. Если всё же принято решение о лечении таких пациентов данным препаратом, рекомендуется начинать терапию с дозы 1,25 мг 1 раз в сутки и любое её увеличение проводить с исключительной осторожностью. Особые категории пациентов. Пациенты с нарушением функции почек. Суточная доза для пациентов с нарушением функции почек зависит от показателя клиренса креатинина (см. раздел «Фармакологические свойства»): - если клиренс креатинина составляет ≥ 60 мл/мин, необходимости в корректировке начальной дозы (2,5 мг/сутки) нет, а максимальная суточная доза составляет 10 мг; - если клиренс креатинина составляет 30-60 мл/мин, необходимости в корректировке начальной дозы (2,5 мг/сутки) нет, а максимальная суточная доза составляет 5 мг; - если клиренс креатинина составляет 10-30 мл/мин, начальная суточная доза составляет 1,25 мг/сутки, а максимальная суточная доза – 5 мг; - пациенты с артериальной гипертензией, находящиеся на гемодиализе: при гемодиализе рамиприл выводится в незначительной степени; начальная доза составляет 1,25 мг, а максимальная суточная доза – 5 мг; препарат следует принимать через несколько часов после проведения сеанса гемодиализа. Пациенты с нарушением функции печени (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение препаратом Рамипед® пациентов с нарушениями функции печени следует начинать под тщательным медицинским наблюдением, а максимальная суточная доза в таких случаях должна составлять 2,5 мг. Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять более постепенно ввиду более высокой вероятности возникновения нежелательных эффектов, особенно у очень пожилых и немощных пациентов. В таких случаях следует назначать более низкую начальную дозу – 1,25 мг рамиприла.

Препарат Рамимед ® не рекомендуется применять детям, поскольку данных об эффективности и безопасности этого препарата для таких пациентов недостаточно.

Симптомами, связанными с передозировкой ингибиторов АПФ, могут быть: чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушения электролитного баланса и почечная недостаточность. За состоянием пациента следует тщательно наблюдать и проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. К предлагаемым лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также мероприятия, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе введение агонистов альфа-1 адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится из системного кровотока путём гемодиализа.

Профиль безопасности препаратов рамиприла содержит данные о постоянном кашле и реакциях, вызванных артериальной гипотензией. К серьёзным побочным реакциям относятся: ангионевротический отёк, гиперкалиемия, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжёлые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз. Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (не может быть рассчитана по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьёзности. Со стороны сердца: нечасто — ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда; тахикардия; аритмия; ощущение усиленного сердцебиения; периферические отёки. Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия, редко — уменьшение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества тромбоцитов, неизвестно — недостаточность костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия. Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — вертиго, парестезия, агевзия, дисгевзия; редко — тремор, нарушение равновесия; неизвестно — церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака; нарушения психомоторных функций; ощущение жжения; паросмия. Со стороны органов зрения: нечасто — нарушения зрения, включая нечёткость зрения; редко — конъюнктивит. Со стороны органов слуха и лабиринта: редко — нарушения слуха, звон в ушах. Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства: часто — непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка; нечасто — бронхоспазм, в том числе обострение астмы; заложенность носа. Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — воспалительные явления в желудочно-кишечном тракте, нарушения пищеварения, дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто — панкреатит (в единичных случаях сообщалось о летальных исходах при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отёк тонкого кишечника, боль в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость во рту; редко — глоссит; неизвестно — афтозный стоматит. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение мочеотделения, ухудшение течения фоновой протеинурии, повышение уровня мочевины в крови; повышение уровня креатинина в крови. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — высыпания, в частности макулопапулёзные; нечасто — ангионевротический отёк; в очень исключительных случаях — обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отёка, которая может иметь летальный исход; зуд, гипергидроз; редко — эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; очень редко — реакция фоточувствительности; неизвестно — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, обострение течения псориаза, псориатический дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы, миалгия; нечасто — артралгия. Со стороны эндокринной системы: неизвестно — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ). Метаболические и алиментарные расстройства: часто — повышение уровня калия в крови; нечасто — анорексия, снижение аппетита; неизвестно — снижение уровня натрия в крови. Со стороны сосудов: часто — артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, синкопе; нечасто — ощущение приливов; редко — стеноз сосудов, гипоперфузия, васкулит; неизвестно — феномен Рейно. Нарушения общего состояния: часто — боль в груди, утомляемость; нечасто — пирексия; редко — астения. Со стороны иммунной системы: неизвестно — анафилактические и анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител. Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — повышение уровня печёночных ферментов и/или конъюгатов билирубина; редко — холестатическая желтуха, повреждение печёночных клеток; неизвестно — острая печёночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (в очень исключительных случаях — с летальным исходом). Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: нечасто — транзиторная эректильная импотенция, снижение либидо; неизвестно — гинекомастия. Со стороны психики: нечасто — снижение настроения, тревожность, нервозность, беспокойство, нарушения сна, включая сонливость; редко — состояние спутанного сознания; неизвестно — нарушения внимания. Педиатрическая популяция. Безопасность применения рамиприла изучали с участием 325 детей и подростков в возрасте 2−16 лет в ходе 2 клинических исследований. Согласно результатам, характер и степень тяжести нежелательных реакций у детей были подобными тем, которые наблюдаются у взрослых, но частота возникновения некоторых реакций у детей была выше, чем у взрослых, а именно: тахикардия, заложенность носа и ринит: часто (то есть от ≥ 1/100 до < 1/10) в педиатрической популяции и нечасто (то есть от ≥ 1/1000 до < 1/100) у взрослых пациентов; конъюнктивит: часто (то есть от ≥ 1/100 до < 1/10) в педиатрической популяции и редко (то есть от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) у взрослых пациентов. Тремор и крапивница: нечасто (то есть от ≥ 1/1000 до < 1/100) в педиатрической популяции и редко (то есть от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) у взрослых пациентов. Общий профиль безопасности рамиприла у детей и взрослых значимо не отличается. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях в период после регистрации препарата являются важной мерой. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о случаях любых побочных реакций с помощью системы фармаконадзора Украины.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистер в картонной коробке.

По рецепту

1. Медокеми ЛТД (Центральный Завод)/ Medochemie LTD ( Central Factory ). 2. Актавис ЛТД/ Actavis LTD. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. 1. 1-10 ул. Константинуполеос, Лимассол, 3011, Кипр/1-10 Constantinoupoleos Street, Limassol, 3011, Cyprus. 2. БЛБ015, БЛБ016, Балебел Индастриал Истейт, Зейтан ЗТН3000, Мальта/ BLB 015, BLB 016, Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN 3000, Malta.