Рамі Сандоз композитум 5 мг/25 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Рами САНДОЗ® композитум (Rami SANDOZ® compositum)

действующие вещества: рамиприл, гидрохлоротиазид; 1 таблетка содержит рамиприла 5 мг и гидрохлоротиазида 25 мг; вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, натрия стеарилфумарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: белые, продолговатые, плоские, с фаской, с риской с обеих сторон. Тиснение с одной стороны « R 30». Риска на таблетке предназначена для разделения таблетки на две части, чтобы облегчить проглатывание, но не для разделения таблетки на две равные дозы.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ монокомпонентные. Рамиприл. Код АТХ C 09 B A 05.

Механизм действия. Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарства рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы I (также известного как АПФ или кининаза II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, активное сосудосуживающее вещество, и расщепление брадикинина, который является активным вазодилататором. Снижение образования ангиотензина II и подавление расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией (популяция, для которой обычно характерен низкий уровень активности ренина) реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов, являющихся представителями других рас. Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид – это тиазидный диуретик. Что касается тиазидных диуретиков, то механизм их антигипертензивного действия пока окончательно не выяснен. Они подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением мочеотделения (вследствие осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объема внеклеточной жидкости и плазмы крови, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакций на норадреналин и ангиотензин II.

Рамиприл. Применение рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации не происходит. У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает примерно через 1-2 часа после перорального приёма разовой дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приёма разовой дозы обычно наступает через 3-6 часов. Антигипертензивный эффект после приёма разовой дозы обычно сохраняется в течение 24 часов. При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-4 недели. Доказано, что при долговременной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 лет. Внезапное прекращение приёма рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления (феномен рикошета). Гидрохлоротиазид. Начало диуретического эффекта гидрохлоротиазида наступает примерно через 2 часа и продолжается в течение 6-12 часов, а максимальный эффект достигается через 4 часа. Антигипертензивный эффект наступает через 3-4 дня лечения и может длиться в течение 1 недели после завершения лечения. Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида. В процессе клинических исследований было установлено, что применение этой комбинации приводит к более значительному снижению артериального давления, чем применение каждого из действующих веществ отдельно. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида уменьшает потерю калия, сопровождающую диуретический эффект, вероятно, вследствие подавления активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком проявляет синергический эффект, а также уменьшает риск возникновения гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика.

Всасывание. После приёма внутрь раميприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация раميприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. Учитывая количество вещества, обнаруженного в моче, всасывание составляет не менее 56 %, и на него существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита раميприлата после приёма препарата внутрь в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %. Максимальные концентрации в плазме крови раميприлата, единственного активного метаболита раميприла, достигаются через 2-4 часа после приёма раميприла. После применения обычных доз раميприла 1 раз в сутки равновесная концентрация раميприлата в плазме крови достигается примерно через 4 дней лечения.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови раميприла составляет примерно 73 %, раميприлата – 56 %.

Метаболизм. Раميприл почти полностью метаболизируется до раميприлата и до дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов раميприла и раميприлата.

Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно путём почечной экскреции. Снижение концентрации раميприлата в плазме крови является многофазным. Из-за мощного насыщаемого связывания с АПФ и медленной диссоциации от связи с ферментом раميприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный период полувыведения раميприла после приёма повторных доз 5-10 мг раميприла 1 раз в сутки составляет 13-17 часов и дольше при применении более низких доз (1,25-2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с раميприлатом является насыщаемой. После приёма внутрь разовой дозы раميприла ни раميприл, ни его метаболит не обнаруживались в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект оказывает приём повторных доз.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция раميприлата снижена, а почечный клиренс раميприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации раميприлата в плазме крови, а снижается она медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени превращение раميприла в раميприлат происходит медленнее из-за снижения активности печёночных эстераз. У таких пациентов наблюдается повышение уровня раميприла в плазме крови. Однако максимальная концентрация раميприлата в плазме крови этих пациентов не отличалась от таковой у лиц с нормальной функцией печени.

Гидрохлоротиазид

Всасывание. После приёма внутрь из желудочно-кишечного тракта всасывается 70 % гидрохлоротиазида. Максимальная концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови достигается в течение 1,5-5 часов.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови гидрохлоротиазида составляет примерно 40 %.

Метаболизм. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в незначительных количествах.

Выведение. Гидрохлоротиазид выводится почками почти полностью (>95 %) в неизменённом виде; 50-70 % разовой дозы выводится в течение 24 часов. Период полувыведения составляет 5-6 часов.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек почечная экскреция гидрохлоротиазида снижена, а почечный клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц со здоровыми почками.

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида существенно не меняется. Не проводилось никаких исследований фармакокинетики гидрохлоротиазида у пациентов с сердечной недостаточностью.

Раميприл и гидрохлоротиазид. Одновременное применение раميприла и гидрохлоротиазида не влияло на их биодоступность. Комбинированный препарат может считаться биоэквивалентным препаратам, содержащим отдельные действующие вещества.

Немеланомный рак кожи (НМРК). Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлоротиазида и развитием НМРК. Одно исследование включало 71533 случаев базальноклеточной карциномы и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы, что соответственно составило 1430833 и 172462 лиц из контрольной группы. Высокая дозировка гидрохлоротиазида (≥50000 мг кумулятивно) была связана со скорректированным отношением рисков (OR) 1,29 (95 % CI: 1,23-1,35) для базальноклеточной карциномы и 3,98 (95 % CI: 3,68-4,31) для плоскоклеточной карциномы. Кумулятивная зависимость «доза-ответ» наблюдалась как для базальноклеточной, так и для плоскоклеточной карциномы. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и применением гидрохлоротиазида: 633 случаев рака губ были сопоставлены с 63067 контрольными группами населения, с использованием стратегии выбора риска. Кумулятивная зависимость «доза-ответ» была продемонстрирована со скорректированным OR 2,1 (95 % CI: 1,7-2,6), увеличиваясь до OR 3,9 (3,0-4,9) для высокой дозы (~25000 мг) и OR 7,7 (5,7-10,5) для наивысшей дозы (~100000 мг). Например, кумулятивная доза 100000 мг соответствует ежедневному применению определённой суточной дозы 25 мг в течение периода более 10 лет.

Клинические характеристики.

Лечение артериальной гипертензии. Применение этой фиксированной комбинации показано пациентам, у которых артериальное давление не контролируется должным образом при монотерапии рамиприлом или гидрохлоротиазидом.

Повышенная чувствительность к рамиприлу или к другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфонамидам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата. Наличие в анамнезе ангионевротического отёка (наследственного, идиопатического или ранее перенесённого на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II). Пациенты с артериальной гипотензией или гемодинамически нестабильными состояниями. Применение методов экстракорпоральной терапии, в результате которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки. Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ. Анурия. Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться во время лечения препаратом (см. раздел «Особенности применения»). Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия. Рефрактерная гипонатриемия. Симптомная гиперурикемия (подагра). Тяжёлое нарушение функции печени, печёночная энцефалопатия. Беременные или женщины, планирующие забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин). Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией. Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Противопоказанные комбинации Методы экстракорпоральной терапии, в результате которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определённых мембран с высокой интенсивностью потока (например, мембран из полиакрилонитрила), и аферез липопротеинов низкой плотности с применением декстрана сульфата – ввиду повышенного риска развития тяжёлых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применении другого класса антигипертензивных средств. Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с диабетом или пациентам с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 60 мл/мин) и не рекомендуется всем остальным пациентам. Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендуется всем остальным пациентам. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано ввиду повышенного риска развития ангионевротического отёка (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение раминиprilом следует начинать только через 36 часов после приёма последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приёма последней дозы раминиprила. Комбинации, требующие особой осторожности Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие лекарственные средства, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови. Антигипертензивные лекарственные средства (например, диуретики), другие лекарственные средства, которые могут снижать артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин), и алкоголь. Возможно увеличение риска возникновения артериальной гипотензии. Вазопрессорные симпатомиметики и другие лекарственные средства (например, эпинефрин), которые могут уменьшать антигипертензивный эффект раминиprila. Рекомендуется регулярно контролировать артериальное давление. Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие лекарственные средства, которые могут вызывать изменения картины крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»). Соли лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшать экскрецию лития, это может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидных диуретиков может повышаться риск возникновения токсичности лития. Поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию раминиprил/гидрохлоротиазид и литий. Противодиабетические лекарственные средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид способен ослаблять действие противодиабетических лекарственных средств. Поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Метформин следует с осторожностью применять ввиду риска лактатного ацидоза из-за возможной, обусловленной гидрохлоротиазидом, функциональной почечной недостаточности. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата. Также одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и увеличением уровня калия в крови. Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабевать. Кортикостероиды, адренокортикотропные гормоны (АКТГ), амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества лакрицы, слабительные средства (при длительном применении) и другие калийуретические препараты или действующие вещества, уменьшающие количество калия в плазме крови. Повышенный риск возникновения гипокалиемии. Препараты наперстянки, действующие вещества, способные увеличивать продолжительность интервала QT, антиаритмические средства. При наличии нарушений электролитного баланса (например, гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмические эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты – ослабевать. Лекарственные средства, действие которых зависит от изменений уровня калия в сыворотке крови. Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ-обследование, если гидрохлоротиазид принимать одновременно с препаратами, действие которых зависит от изменений уровня калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства), и следующими препаратами, вызывающими полиморфную тахикардию типа «пируэт» (желудочковую тахикардию) (в том числе некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является фактором, способствующим развитию пируэтной тахикардии: – антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); – антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); – некоторые нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, levomepromazin, трифтороперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол); – другие лекарственные средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения). Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы. Холестирамин или другие ионообменные смолы, применяемые внутрь. Нарушение абсорбции гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать не менее чем за 1 час до или через 4-6 часов после применения этих препаратов. Курареподобные миорелаксанты. Возможно усиление и увеличение продолжительности действия миорелаксантов. Соли кальция и препараты, повышающие уровень кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом можно ожидать повышения концентрации кальция в плазме крови, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень кальция в плазме крови. Карбамазепин. Существует риск возникновения гипонатриемии вследствие усиления эффекта гидрохлоротиазида. Контрастные вещества, содержащие йод. При дегидратации, вызванной применением диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении значительных доз контрастного вещества, содержащего йод. Пенициллин. Экскреция гидрохлоротиазида происходит в дистальных канальцах нефрона, в связи с чем экскреция пенициллина снижается. Хинин. Гидрохлоротиазид уменьшает экскрецию хинина. Вилдаглиптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отёка у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и вилдаглиптин. Ингибиторы mTOR (например, темсиролимус). Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отёка у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих). Гепарин. Возможно повышение сывороточных концентраций калия. Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему. Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений, таких как подагра. Алкоголь. Раминиpril может приводить к повышенной вазодилатации и таким образом потенцировать действие алкоголя. Алкоголь, барбитураты, наркотики и антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую артериальную гипотензию. Соль. Возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления соли с пищей. Бета-блокаторы и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с бета-блокаторами может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида. Амантадин. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов, вызванных амантадином. Прессорные амины (например, адреналин). Возможно ослабление эффекта прессорных аминов, но не настолько, чтобы возникла необходимость отмены их применения. Противоподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Вероятна необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу. Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден). Вследствие ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и замедления эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа возрастает. Цитотоксические средства (например, циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды могут уменьшать выведение цитотоксических препаратов почками и потенцировать их миелосупрессивное действие. Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов. Вследствие влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»). Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и в отношении других аллергенов. Ингибиторы неприлизина. Сообщалось об увеличении риска развития ангионевротического отёка при одновременном применении ингибиторов АПФ и ингибитора неприлизина, например рацекадотрила.

Пациенты, у которых существует высокий риск развития артериальной гипотензии. Пациенты с повышенной активностью (РААС). У пациентов с повышенной активностью РААС существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и нарушения функции почек вследствие подавления АПФ. Это особенно касается случаев, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначают впервые или впервые повышают дозу. Значительное повышение активности РААС, требующее медицинского наблюдения, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов: – с тяжелой артериальной гипертензией; – с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью; – с гемодинамически значимой обструкцией путей притока или оттока крови из левого желудочка (например, со стенозом аортального или митрального клапана); – с односторонним стенозом почечной артерии при наличии второй функционирующей почки; – с выраженной или латентной нехваткой жидкости или электролитов (включая тех пациентов, которые получают диуретики); – с циррозом печени и/или асцитом; – которым проводят обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые могут вызвать артериальную гипотензию. Перед началом лечения рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или нехватки электролитов (однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательно взвесить с точки зрения риска перегрузки объемом). У пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом может быть либо усиленным, либо уменьшенным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печени, сопровождающимся отеками и/или асцитом, активность ренин-ангиотензиновой системы может быть существенно повышенной, поэтому при лечении этих больных необходимо проявлять особую осторожность. Хирургическое вмешательство. Если это возможно, лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства. Пациенты, у которых существует риск развития сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начале лечения пациент нуждается в тщательном медицинском наблюдении. Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация раниприл + гидрохлоротиазид не является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако, если её применять пациенту с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови. Пациенты пожилого возраста. См. раздел «Способ применения и дозы». Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. У пациентов с печеночными расстройствами и у пациентов, страдающих прогрессирующими заболеваниями печени, тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызвать внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гипотиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Контроль функции почек. Функцию почек нужно контролировать до и во время проведения лечения и соответствующим образом корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы») требуют особенно тщательного контроля. Существует риск нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки. Нарушения функции почек. У пациентов с заболеваниями почек тиазиды могут спровоцировать внезапное появление уремии. У пациентов с нарушениями функции почек могут возникать кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогрессирование почечной дисфункции становится очевидным, на что указывает увеличение количества остаточного азота, то следует тщательно взвесить решение о продолжении лечения. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения диуретиком (см. раздел «Противопоказания»). Нарушения электролитного баланса. При лечении диуретиками необходимо регулярно, через соответствующие промежутки времени измерять уровень электролитов в плазме крови. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушения водно-электролитного баланса (гиповолемию, гипокалиемию, гипомагниемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз). Важно своевременно выявить клинические признаки нарушения водно-солевого баланса, которые могут развиваться в случае одновременной диареи или рвоты. У таких пациентов необходимо периодически контролировать уровень электролитов в сыворотке крови. Хотя при применении тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение раниприла может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск возникновения гипокалиемии наиболее высок у пациентов с циррозом печени, пациентов с увеличенным диурезом, у пациентов, получающих недостаточное количество электролитов, а также у пациентов, одновременно получающих лечение кортикостероидами и АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В течение первой недели лечения следует определить исходный уровень калия в плазме крови. При выявлении сниженного уровня калия необходимо провести коррекцию. В жаркую погоду у пациентов с отеками может возникать гипонатриемия за счет разжижения крови (дилюционная гипонатриемия). Низкий уровень натрия сначала может быть бессимптомным, поэтому очень важно регулярное определение его количества. У пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени такие анализы следует проводить значительно чаще. У некоторых пациентов, получавших раниприл, наблюдался синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона с последующим развитием гипонатриемии, поэтому рекомендуется регулярно контролировать сывороточные уровни натрия у лиц пожилого возраста и у других пациентов, имеющих риск развития гипонатриемии. Тиазиды увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии. Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдалось возникновение гиперкалиемии. К группе риска относятся пациенты с почечной недостаточностью, лица пожилого возраста (возрастом от 70 лет), пациенты с нелеченым или неадекватно контролируемым сахарным диабетом или те, кто принимает соли калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. Если показано одновременное применение вышеуказанных препаратов, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Лечение раниприлом следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана. Лечение сакубитрилом/валсартаном следует начинать только через 36 часов после приема последней дозы раниприла. Риск возникновения ангионевротического отека может повышаться у пациентов, одновременно получающих такие лекарственные средства, как ингибиторы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, эверолимус, сиролимус), вилдаглиптин или рацекадотрил (признаками могут быть, например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него – см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому следует соблюдать осторожность при применении ингибиторов мишени рапамицина (mTOR) (например, темсиролимуса, эверолимуса, сиролимуса), вилдаглиптина или рацекадотрила пациентам, которые уже получают ингибиторы АПФ. Печеночная энцефалопатия. У пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. В случае возникновения печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить. Пациентам с печеночными расстройствами и пациентам, страдающим прогрессирующими заболеваниями печени, тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызвать внутрипеченочный холестаз, а даже минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гипотиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Гиперкальциемия. Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к возникновению гиперкальциемии. Это может искажать результаты тестов, проводимых с целью исследования функции паращитовидных желез. Ангионевротический отек. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как раниприл, наблюдался ангионевротический отек. В случае возникновения ангионевротического отека лечение препаратом следует немедленно прекратить и начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением в течение по меньшей мере 12-24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов. У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, в том числе раниприл, наблюдались случаи ангионевротического отека кишечника (см. раздел «Побочные реакции»). Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой/рвотой или без них). Анафилактические реакции при десенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличиваются. Перед проведением десенсибилизации следует временно прекратить прием препарата. Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза наблюдались редко. Также сообщалось о угнетении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения, наблюдать за пациентами с нарушениями функции почек, сопутствующим коллагенозом (например, системной красной волчанкой или склеродермией) и за теми, кто одновременно принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови. Этнические различия. Ингибиторы АПФ значительно чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Гипотензивное действие раниприла может быть менее выраженным у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Это может быть обусловлено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина. Спортсмены. Гидрохлоротиазид может дать положительный результат при проведении допинг-теста. Метаболические и эндокринные эффекты. Лечение тиазидами может вызвать нарушение толерантности к глюкозе. В некоторых случаях пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. При лечении тиазидами латентная форма сахарного диабета может перерасти в манифестную. Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровня холестерина и триглицеридов. У некоторых больных применение тиазидных диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого приступа подагры. Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Обычно этот кашель является непродуктивным, длительным и исчезает после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ. Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома. Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызвать идиосинкразическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острой закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и обычно возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение – как можно скорее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо применять оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе. Двойная блокада РААС. Двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется, поскольку при этом существует повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) комбинированное применение препарата и алискирена противопоказано. Пациентам с диабетической нефропатией противопоказано одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (см. раздел «Противопоказания»). Прочие. У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активизации системной красной волчанки. Препарат может влиять на результаты следующих лабораторных анализов: – препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови; – лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидных желез; – препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови. Этот лекарственный препарат содержит натрий. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, которые придерживаются натрий-контролируемой диеты. Немеланомный рак кожи. Повышенный риск (НМРК) (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида наблюдался в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на датском национальном реестре рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может выступать как потенциальный механизм в развитии НМРК. Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске НМРК. Рекомендуется регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных изменениях кожи. Возможны профилактические меры с целью минимизации риска развития рака кожи, такие как ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей; при воздействии солнечного света рекомендуется использование адекватной защиты. Подозрительные поражения кожи следует немедленно исследовать, потенциально включая гистологические исследования биопсий. Применение гидрохлоротиазида также следует пересмотреть у пациентов, перенесших НМРК. Острая респираторная токсичность. Очень редкие тяжелые случаи острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). После приема гидрохлоротиазида сообщалось о очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, включая ОРДС. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотензию. При подозрении на ОРДС гидрохлоротиазид следует прекратить и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Беременность. Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим забеременеть. Если беременность установлена во время терапии, лечение препаратом следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать лечение другим препаратом. Известно, что лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина во II и III триместрах беременности оказывает фетотоксическое действие (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и может провоцировать проявления неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае длительного применения гидрохлоротиазида в III триместре беременности может возникнуть фетоплацентарная ишемия, а также существует риск задержки развития роста. Кроме того, у новорождённых, подвергшихся воздействию препарата незадолго до рождения, наблюдались единичные случаи гипогликемии и тромбоцитопении. Гидрохлоротиазид может уменьшать плазматический объём и маточно-плацентарный кровоток.

Кормление грудью. Препарат противопоказано применять в период кормления грудью. Желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых во время лактации является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорождённых или недоношенных детей.

Некоторые побочные эффекты (например, головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции, что является рискованным при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Это особенно касается начала лечения или перехода на применение других препаратов. После приёма первой дозы или последующего повышения дозы нежелательно управлять транспортным средством или другими механизмами в течение нескольких часов.

Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром. Препарат можно принимать до, во время или после еды, поскольку приём пищи не влияет на биодоступность препарата. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя разжёвывать или измельчать. Для облегчения глотания таблетку можно разделить на две части. Таблетка не делится на две равные дозы. Взрослые. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от особенностей пациента и уровня артериального давления. Применение фиксированной комбинации раميприла и гидрохлоротиазида, как правило, рекомендуется только после титрования доз каждого из её отдельных компонентов. Начинать лечение с наименьшей возможной дозы. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать до достижения целевого показателя артериального давления. Максимальная суточная доза составляет 10 мг раميприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки (для достижения необходимой дозировки следует применять комбинацию препаратов в соответствующей дозировке). Особые группы пациентов. Пациенты, получающие диуретики. Рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у пациентов, получающих диуретики, в начале лечения препаратом может возникать артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его применение. Пациенты с нарушениями функции почек. Из-за наличия гидрохлоротиазида препарат противопоказан пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Пациентам с нарушениями функции почек могут быть показаны более низкие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин следует лечить только с применением наименьшей дозы фиксированной комбинации раميприла/гидрохлоротиазида после монотерапии раميприлом. Максимальная суточная доза составляет 5 мг раميприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени лечение препаратом следует начинать исключительно под тщательным медицинским наблюдением. Максимальная суточная доза в таких случаях составляет 2,5 мг раميприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Препарат противопоказан при тяжёлом нарушении функции печени. Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно у очень пожилых и немощных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует проводить более постепенно ввиду большей вероятности возникновения побочных реакций.

Понимаю, что вы просите не применять препарат, но я не вижу здесь текста для перевода: сообщение содержит только «Не застосовувати», то есть «Не применять», без самой секции инструкции.

Если вы хотите, чтобы я перевёл секцию инструкции, пришлите её полный текст с плейсхолдерами в исходном виде, и я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры без изменений.

Возникновение симптомов передозировки является прежде всего следствием существенной потери жидкости и электролитов. Симптомами передозировки ингибиторов АПФ являются чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), нарушения электролитного баланса (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия), нарушения сердечного ритма (брадикардия, тахикардия), почечная недостаточность, слабость, головокружение, спазмы мышц, парестезия, истощение, тошнота, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины крови (в основном почечная недостаточность), расстройства сознания, в том числе кома, эпилептические припадки, парез и паралитическая кишечная непроходимость. Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому (например, с гиперплазией предстательной железы). Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента. Лечение симптоматическое и поддерживающее. К лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также мероприятия, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе восстановление объема потерянной жидкости и солей, введение агонистов альфа-1 адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит раминиприла, плохо выводится путем гемодиализа. В случае артериальной гипотензии и шока рекомендуется введение жидкости и электролитов (калия, натрия, магния). До нормализации состояния пациента необходим контроль баланса жидкости и электролитов и функции почек.

Профіль безпеки препарату раміприл + гідрохлоротіазид містить дані про побічні ефекти, які виникають внаслідок артеріальної гіпотензії та/або зменшення об’єму циркулюючої крові (ОЦК) внаслідок збільшення діурезу. Діюча речовина раміприл може спричинити постійний кашель, тоді як діюча речовина гідрохлоротіазид може порушувати метаболізм глюкози, жирів та сечової кислоти. Обидві речовини мають необоротну дію на рівень калію у плазмі крові. До тяжких побічних реакцій належать ангіоневротичний набряк або анафілактоїдні реакції, порушення функції печінки або нирок, панкреатит, тяжкі реакції з боку шкіри та нейтропенія/агранулоцитоз. Частота виникнення побічних ефектів класифікується таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко ( < 1/10000), частота невідома ( не може бути розрахована за наявними даними ). Серцеві розлади: нечасто – ішемія міокарда, включаючи стенокардію; тахікардія, аритмія, відчуття посиленого серцебиття, периферичні набряки; частота невідома – інфаркт міокарда. Судинні розлади: нечасто – артеріальна гіпотензія, ортостатична гіпотензія, синкопе, припливи; частота невідома – тромбоз внаслідок значного зменшення ОЦК, судинний стеноз, гіпоперфузія, синдром Рейно, васкуліт, некротизуючий ангіїт. З боку крові та лімфатичної системи: нечасто – зменшення кількості лейкоцитів та еритроцитів, зниження рівня гемоглобіну, гемолітична анемія, зниження кількості тромбоцитів; дуже рідко – апластична анемія; частота невідома – пригнічення функції кісткового мозку, нейтропенія, в тому числі агранулоцитоз; панцитопенія, еозинофілія, гемоконцентрація у випадку затримки рідини. З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; нечасто – вертиго, парестезія, тремор, порушення рівноваги, відчуття печіння, дизгевзія, агевзія; частота невідома – церебральна ішемія, у тому числі ішемічний інсульт і транзиторна ішемічна атака; порушення психомоторних функцій, паросмія, судоми, дезорієнтація. З боку органів зору: нечасто – порушення зору, включаючи нечіткість зору, кон’юнктивіт; частота невідома – ксантопсія, зменшення сльозовиділення, закритокутова глаукома внаслідок дії гідрохлоротіазиду; частота невідома – хоріоїдальний випіт . З боку органів слуху та лабіринту: нечасто – дзвін у вухах; частота невідома – порушення слуху. Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади: часто – непродуктивний подразнюючий кашель, бронхіт; нечасто – синусит, задишка, закладеність носа; частота невідома – бронхоспазм, у тому числі загострення бронхіальної астми; алергічний альвеоліт; респіраторний дистрес, у тому числі пневмоніт; некардіогенний набряк легень внаслідок дії гідрохлоротіазиду, дуже рідко: гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС). З боку травного тракту: нечасто – запальні явища у шлунково-кишковому тракті, розлади травлення, неприємні відчуття у животі, диспепсія, гастрит, нудота, запор, гінгівіт внаслідок дії гідрохлоротіазиду; дуже рідко – блювання, афтозний стоматит, глосит, діарея, біль у верхній частині живота, сухість у роті, відчуття спраги; частота невідома – панкреатит (у поодиноких випадках повідомлялося про летальні наслідки при застосуванні інгібіторів АПФ), підвищення рівня ферментів підшлункової залози, ангіоневротичний набряк тонкого кишечнику, сіалоаденіт внаслідок дії гідрохлоротіазиду. З боку нирок і сечовивідних шляхів: нечасто – порушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність; збільшення сечоутворення, підвищення рівня сечовини та креатиніну у плазмі крові; частота невідома – погіршення перебігу фонової протеїнурії, інтерстиціальний нефрит внаслідок дії гідрохлоротіазиду, гіперурикемія, що може провокувати подагричні напади у пацієнтів з асимптомним перебігом захворювання. З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – ангіоневротичний набряк (у дуже виняткових випадках – порушення прохідності дихальних шляхів внаслідок ангіоневротичного набряку, яке може мати летальний наслідок); псоріатичний дерматит, гіпергідроз, висипання, зокрема макулопапульозне; свербіж, алопеція; частота невідома – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, пемфігус, загострення перебігу псоріазу, ексфоліативний дерматит, фоточутливість, оніхолізис, пемфігоїдна або ліхеноїдна екзантема або енантема, кропив’янка, системний червоний вовчак внаслідок дії гідрохлоротіазиду. З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: нечасто – міалгія; частота невідома – артралгія, м ’ язові спазми, м’язова слабкість, м’язово-скелетна скутість, тетанічні судоми внаслідок дії гідрохлоротіазиду. З боку ендокринної системи: частота невідома – синдром порушення секреції антидіуретичного гормону. Метаболічні та аліментарні розлади: часто – декомпенсація цукрового діабету, зменшення толерантності до глюкози, підвищення рівня глюкози у крові, підвищення рівня сечової кислоти, загострення подагри, збільшення рівня холестерину та/або тригліцеридів внаслідок дії гідрохлоротіазиду; нечасто – анорексія, зниження апетиту, зменшення рівня калію у плазмі крові внаслідок дії гідрохлоротіазиду; дуже рідко – підвищення рівня калію у плазмі крові внаслідок дії раміприлу; частота невідома – зниження рівня натрію у плазмі крові, глюкозурія, метаболічний алкалоз, гіпохлоремія, гіпомагніємія, гіперкальціємія, дегідратація, гіпохлоремічний алкалоз, що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому внаслідок дії гідрохлоротіазиду. Порушення загального стану: часто – підвищена втомлюваність, астенія; нечасто – біль у грудях, пірексія; частота невідома – виснаження. З боку імунної системи: частота невідома – анафілактичні або анафілактоїдні реакції на раміприл чи анафілактичні реакції на гідрохлоротіазид, підвищення рівня антинуклеарних антитіл, анафілактичний шок, пурпура. З боку гепатобіліарної системи: нечасто – холестатичний або цитолітичний гепатит (у дуже виняткових випадках – з летальним наслідком), підвищення рівня печінкових ферментів і/або кон’югатів білірубіну, калькульозний холецистит внаслідок дії гідрохлоротіазиду; частота невідома – гостра печінкова недостатність, холестатична жовтяниця, пошкодження печінкових клітин. З боку репродуктивної системи: нечасто – транзиторна еректильна імпотенція; частота невідома – зниження лібідо, гінекомастія, статеві розлади. Психічні розлади: нечасто – пригнічення та зміни настрою, апатія, тривожність, нервовість, порушення сну, включаючи сонливість; частота невідома – сплутаність свідомості, порушення уваги, неспокій. Доброякісні новоутворення, злоякісні та неуточнені (в т.ч. кісти і поліпи): частота невідома : НМРШ (базальноклітинний рак і плоскоклітинний рак). Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського має важливе значення . Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу . Медичним та фармацевтичним працівникам , а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану систему з фармаконагляду за посиланням : https :// aisf . dec . gov . ua /.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 (10 × 3) блистера в картонной коробке.

По рецепту

Лек С. А., Польша.

95-010 Стриков, ул. Подлипье, 16, Польша (производство нерасфасованного продукта, разрешение на выпуск серии). Ул. Доманевская 50 С, Варшава, 02-672, Польша (первичная и вторичная упаковка, разрешение на выпуск серии). Или