Раєном 7,5 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Раенон (Raenom ®)

Действующее вещество: ивабрадин (в форме ивабрадина гидробромида); 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ивабрадина 5 мг, что соответствует 5,863 мг ивабрадина гидробромида, или 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ивабрадина 7,5 мг, что соответствует 8,795 мг ивабрадина гидробромида; вспомогательные вещества: лактоза, маннитол (E 421), мальтодекстрин, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный (E 551), магния стеарат; пленочная оболочка: поливиниловый спирт (E 1203), тальк (E 553b), титана диоксид (E 171), макрогол/PEG 3350 (E 1521), метакриловый сополимер (1:1), железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172), натрия гидрокарбонат (E 500).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 5 мг: светло-оранжевые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «CK3» с одной стороны и с риской с другой. Размер ~ 8,6 мм × 4,5 мм; таблетки по 7,5 мг: светло-оранжевые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «CK4» с одной стороны, другая сторона без гравировки. Диаметр ~ 6 мм.

Кардиологические средства. Прочие кардиологические средства. Код ATC C01E B17.

Механизм действия. Ивабрадин – вещество, которое исключительно снижает частоту сердечных сокращений, действуя на водитель ритма сердца путём селективного и специфического ингибирования I f -канала, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя частоту сердечных сокращений. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с I h -каналом сетчатки глаза, схожим по структуре с I f -каналом синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (например, при внезапной смене освещения) частичное ингибирование I h -канала ивабрадином может привести к возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»). Фармакодинамические эффекты. Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является специфическое дозозависимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ снижения ЧСС при применении доз до 20 мг дважды в сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, снижающего риск возникновения тяжёлой брадикардии <40 уд/мин (см. раздел «Побочные реакции»). При использовании в рекомендованных терапевтических дозах ЧСС снижается примерно на 10 уд/мин в покое и при нагрузке. Это уменьшает рабочую нагрузку сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (негативный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков: - в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или внутрижелудочковую проводимость или на корригированный интервал QT; - у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] составляет 30-45 %) ивабрадин не проявлял какого-либо негативного влияния на показатели ФВЛЖ. Клиническая эффективность и безопасность. Антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина оценивали в ходе 5 двойных слепых рандомизированных исследований (три по сравнению с плацебо и по одному по сравнению с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях приняли участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, 2617 из которых принимали ивабрадин. Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в сутки в течение 3-4 недель лечения доказал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой. Была подтверждена эффективность применения препарата в дозе 7,5 мг дважды в сутки. В частности, дополнительные преимущества от увеличения дозы до 5 мг дважды в сутки были доказаны в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: общая продолжительность теста с физической нагрузкой в междозовый период увеличилась примерно на 1 минуту после одного месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг дважды в сутки; через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг дважды в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение продолжительности нагрузки ещё почти на 25 секунд. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг дважды в сутки была стабильной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до начала стенокардии, время до депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением частоты приступов стенокардии примерно на 70 %. Режим дозирования ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов. В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 889 пациентов ивабрадин, назначаемый дополнительно к атенололу в дозе 50 мг 1 раз в сутки, показал дополнительную эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой в междозовый период (через 12 часов после перорального приёма). Исследования эффективности продемонстрировали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3-4 месяцев лечения. Во время исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или синдрома отмены после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС и значительным снижением двойного произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление) в покое и при физической нагрузке. Влияние ивабрадина на артериальное давление и сопротивление периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения. Было продемонстрировано устойчивое снижение ЧСС у пациентов, принимавших ивабрадин в течение не менее 1 года (n = 713). Влияния на метаболизм глюкозы и липидов не наблюдалось. У больных сахарным диабетом (n = 457) была подтверждена антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина с таким же профилем безопасности, как и в общей популяции. В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по оценке конечных показателей с участием 10 917 человек с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ < 40 %) ивабрадин назначали дополнительно к оптимальной основной терапии (86,9 % пациентов получали β-блокаторы). Основным комбинированным критерием эффективности было количество летальных исходов вследствие сердечно-сосудистой патологии, госпитализацию по поводу острого инфаркта миокарда (ИМ), а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности. Исследование показало отсутствие разницы в первичном комбинированном показателе между группами применения ивабрадина или плацебо (относительный риск в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо: 1,00; p=0,945). При ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптоматической стенокардией на момент рандомизации (n=1507) не было выявлено сигналов безопасности в отношении летальных исходов вследствие сердечно-сосудистой патологии, госпитализации по поводу острого ИМ или сердечной недостаточности (ивабрадин 12,0 % по сравнению с плацебо 15,5 %, p=0,05). В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по оценке конечных показателей с участием 19 102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ > 40 %) ивабрадин назначали дополнительно к оптимальной основной терапии. В этом исследовании применяли терапевтическую схему с более высоким дозированием, чем зарегистрированное (начальная доза – 7,5 мг дважды в сутки [5 мг дважды в сутки для пациентов в возрасте ≥ 75 лет] и титрация дозы до 10 мг дважды в сутки). Основным критерием эффективности был комбинированный показатель летальных случаев вследствие сердечно-сосудистой патологии или нелетального ИМ. Исследование не выявило разницы в частоте возникновения первичной комбинированной конечной точки (ПККТ) в группе ивабрадина по сравнению с группой плацебо (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,08; р=0,197). Брадикардия наблюдалась у 17,9 % пациентов в группе ивабрадина (2,1 % в группе плацебо). В ходе исследования 7,1 % пациентов получали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы CYP 3A4. Незначительное статистически значимое повышение частоты возникновения ПККТ наблюдалось в предварительно определённой подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n=12 049) (годовой показатель 3,4 % против 2,9 %, относительный риск ивабрадин/плацебо 1,18; р=0,018); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ I такого эффекта выявлено не было (n=14 286) (относительный риск ивабрадин/плацебо 1,11; р=0,110). Использование в исследовании дозы выше утверждённой частично объясняет полученные результаты. SHIFT – многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по оценке конечных результатов, в которое были включены 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (длительностью ≥ 4 недель) II–IV функциональных классов (по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]), со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35 %) и ЧСС ≥ 70 уд/мин в покое. Пациенты получали стандартную терапию, включая применение β-блокаторов (89 %), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и/или антагонистов ангиотензина II (91 %), диуретиков (83 %) и антиальдостероновых препаратов (60 %). В группе ивабрадина 67 % пациентов получали препарат в дозе 7,5 мг дважды в сутки. Средняя продолжительность последующего наблюдения составила 22,9 месяц ев . Лечение ивабрадином сопровождалось снижением ЧСС в среднем на 15 уд/мин по сравнению с исходным значением 80 уд/мин. Разница ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составила 10,8 уд/мин после 28 дней приёма, 9,1 уд/мин – через 12 месяцев и 8,3 уд/мин – через 24 месяца. Исследование продемонстрировало клинически и статистически значимое снижение относительного риска возникновения первичной комбинированной конечной точки (летальность вследствие сердечно-сосудистых патологий и госпитализация по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности) на 18 % (соотношение рисков: 0,82, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,75-0,90; p < 0,0001), очевидное уже в первые 3 месяцев лечения. Абсолютное снижение риска составило 4,2 %. Результаты по первичной конечной точке в основном были обусловлены конечными точками сердечной недостаточности, госпитализации по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (абсолютное снижение риска на 4,7 %) и летальных исходов от сердечной недостаточности (абсолютное снижение риска на 1,1 %). Влияние терапии на первичную комбинированную конечную точку, её компоненты и вторичные конечные точки Ивабрадин (N=3241) n (%) Плацебо (N=3264) n (%) Соотношение рисков [95 % ДИ] p-значение Первичная комбинированная конечная точка 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75 ; 0,90] <0,0001 Компоненты комбинированной конечной точки: - Летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии - Госпитализация по поводу ухудшения течения СН 449 (13,85) 514 (15,86) 491 (15,04) 672 (20,59) 0,91 [0,80 ; 1,03] 0,74 [0,66 ; 0,83] 0,128 <0,0001 Другие вторичные конечные точки: - Летальный исход по любой причине - Летальный исход вследствие СН - Госпитализация по любой причине - Госпитализация по поводу сердечно-сосудистой патологии 503 (15,52) 113 (3,49) 1231 (37,98) 977 (30,15) 552 (16,91) 151 (4,63) 1356 (41,54) 1122 (34,38) 0,90 [0,80 ; 1,02] 0,74 [0,58 ; 0,94] 0,89 [0,82 ; 0,96] 0,85 [0,78 ; 0,92] 0,092 0,014 0,003 0,0002 Снижение частоты возникновения первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии сердечной недостаточности и наличия диабета или гипертензии в анамнезе пациента. В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин (n=4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки на 24 % (соотношение рисков: 0,76, 95 % ДИ [0,68; 0,85] – p < 0,0001) и других вторичных конечных точек, включая летальный исход по любой причине (соотношение рисков: 0,83, 95 % ДИ [0,72; 0,96] – p = 0,0109) и летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии (соотношение рисков: 0,83, 95 % ДИ [0,71; 0,97] – p = 0,0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствует профилю безопасности в общей популяции. Исследование продемонстрировало значительное снижение частоты возникновения первичной комбинированной конечной точки в общей группе пациентов, получавших терапию β-блокаторами (соотношение рисков: 0,85, 95 % ДИ [0,76; 0,94]). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд/мин, принимавших β-блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически значимого влияния на первичную комбинированную конечную точку (соотношение рисков: 0,97, 95 % ДИ [0,74;1,28]) и другие вторичные конечные точки, в частности госпитализацию по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности (соотношение рисков: 0,79, 95 % ДИ [0,56; 1,10]) или летальный исход от сердечной недостаточности (соотношение рисков: 0,69, 95 % ДИ [0,31; 1,53]). У 887 (28 %) пациентов в группе ивабрадина отмечалось значительное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24 %) пациентами в группе плацебо (р=0,001). Во время рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 97 пациентов данные, полученные в ходе специальных офтальмологических обследований, направленных на оценку функции систем колбочек и палочек и восходящего пути зрительных анализаторов (электроретинограмма, статическое и кинетическое поля зрения, восприятие цветов, острота зрения) у пациентов, принимавших ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не выявили токсичности для сетчатки.

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом при медицинском применении ивабрадина является N-десметилированный дериват. Абсорбция и биодоступность. После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью абсорбируется. При применении натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1 час. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет около 40 %, что обусловлено эффектом первого прохождения через желудочно-кишечный тракт и печень. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови на 20-30 %. Чтобы уменьшить внутриindividuальные колебания концентрации препарата, рекомендуется принимать таблетки во время еды (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Примерно 70 % ивабрадина связывается с белками плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При длительном применении рекомендованной дозы 5 мг два раза в сутки максимальная концентрация в плазме крови составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации [CV] = 29 %). Средняя концентрация в плазме крови в стадии стабильного равновесия составляет 10 нг/мл (CV = 38 %). Биотрансформация. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированный дериват (S 18982), концентрация которого составляет 40 % от концентрации исходного соединения. В метаболизме этого активного метаболита также участвует CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP3A4, не активирует и не ингибирует его в клинически значимой степени, а следовательно, вероятно, не будет изменять метаболизм субстрата CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако сильные ингибиторы и индукторы могут существенно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Выведение. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70-75 % площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени наблюдения [AUC]), а эффективный период полувыведения — 11 часов. Общий клиренс составляет 400 мл/мин, а почечный клиренс — 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени с мочой и калом. Примерно 4 % пероральной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина для диапазона пероральных доз 0,5-24 мг является линейной. Отдельные группы пациентов. Пациенты пожилого возраста: фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) и старческого возраста (≥ 75 лет) не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина минимально ввиду небольшой доли почечного клиренса (около 20 %) от общей элиминации ивабрадина и его основного метаболита S 18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по классификации Чайлд-Пью) AUC ивабрадина и основного активного метаболита были примерно на 20 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать выводы о применении препарата пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал почти линейную зависимость уменьшения частоты сердечных сокращений от увеличения концентрации ивабрадина и S 18982 в плазме крови для доз 15-20 мг два раза в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена применением ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к чрезмерному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Клинические характеристики.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии. Раеном показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 ударов в минуту (уд/мин). Препарат следует назначать: - взрослым пациентам, которые имеют противопоказания или ограничения к применению β-блокаторов; - или в комбинации с β-блокаторами пациентам, состояние которых является недостаточно контролируемым при применении оптимальной дозы β-блокаторов. Лечение хронической сердечной недостаточности. Раеном показан пациентам с хронической сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по классификации NYHA с систолической дисфункцией, пациентам с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 75 уд/мин, в комбинации со стандартной терапией, в том числе β-блокаторами, или в случаях наличия противопоказаний или непереносимости β-блокаторов (см. раздел «Фармакодинамика»).

- Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам; - частота сердечных сокращений в состоянии покоя < 70 уд/мин до начала лечения; - кардиогенный шок; - острый инфаркт миокарда; - тяжёлая артериальная гипотензия (< 90/50 мм рт. ст.); - тяжёлая печёночная недостаточность; - синдром слабости синусового узла; - синоатриальная блокада; - нестабильная или острая сердечная недостаточность; - зависимость от искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма); - нестабильная стенокардия; - AV-блокада III степени; - комбинация с сильными ингибиторами P450 3A4: противогрибковые препараты – производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для приёма внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»); - одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые относятся к ингибиторам CYP3A4 умеренной силы, обладающим свойствами снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - период беременности или кормления грудью, репродуктивный возраст у женщин, не применяющих надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Фармакодинамические взаимодействия. Нерекомендуемые комбинации. Препараты, удлиняющие интервал QT: - кардиоваскулярные (например хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон). - некардиоваскулярные (например пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный). Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить удлинение интервала QT. В случае необходимости применения такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»). Комбинации, которые следует применять с осторожностью. Салуретики (тиазидные и петлевые диуретики): гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать возникновение брадикардии, комбинация которой с гипокалиемией может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами. Фармакокинетические взаимодействия. Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется только с помощью CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было выявлено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных ингибиторов). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что оказывает клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в ходе которых изучали взаимодействие препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, тогда как индукторы CYP3A4 её снижают. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»). Противопоказанные комбинации. Сильные ингибиторы CYP3A4. Противопоказано одновременное применение ивабрадина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как противогрибковые препараты, относящиеся к производным азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол (по 200 мг 1 раз в сутки) и джозамицин (по 1 г два раза в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз. Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: специальные исследования взаимодействия с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2-3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд/мин. Одновременное применение ивабрадина с этими лекарственными средствами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Нерекомендуемые комбинации. Грейпфрутовый сок: одновременный приём грейпфрутового сока и ивабрадина вдвое увеличивает концентрацию препарата в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока. Комбинации, требующие предостережений при применении. Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия: одновременное применение ивабрадина с другими ингибиторами умеренного действия (например флуконазолом) может быть начато с дозы 2,5 мг два раза в сутки, если ЧСС в состоянии покоя превышает 70 уд/мин; при этом необходимо контролировать ЧСС. Индукторы CYP3A4: индукторы CYP3A4 (например рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum)) могут уменьшить концентрацию и активность ивабрадина. Одновременное применение лекарственных средств, индуцирующих CYP3A4, может потребовать коррекции дозы ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг два раза в сутки и зверобоя AUC ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя в период лечения ивабрадином. Другие комбинации. Специальные исследования, в ходе которых изучали взаимодействие препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств, как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Кроме того, ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты. В клинических исследованиях III фазы ивабрадин регулярно применяли с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами ангиотензина II, β-блокаторами, диуретиками, антиальдостероновыми препаратами, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными сахароснижающими средствами, ацетилсалициловой кислотой и другими антитромботическими препаратами; при этом никаких проблем безопасности не отмечалось.

Особые указания. Недостаточное благоприятное влияние на клинические результаты лечения пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Раенон показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска сердечно-сосудистых событий (например инфаркта миокарда или летального исхода вследствие сердечно-сосудистых патологий) (см. раздел «Фармакодинамика»). Измерение ЧСС. Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения препаратом Раенон и в случае необходимости проведения титрации дозы у пациентов, принимающих ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низкой ЧСС, особенно если ЧСС снижается до уровня менее 50 уд/мин, или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Аритмии. Препарат Раенон не предназначен для лечения или профилактики аритмий и может терять эффективность при возникновении у пациента тахиаритмии (желудочковой или суправентрикулярной). Поэтому Раенон не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла. У пациентов, принимающих Раенон, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно применяющих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения препаратом Раенон рекомендуется регулярный клинический мониторинг состояния пациентов на предмет фибрилляции предсердий (постоянной или пароксизмальной), с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс). Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать своему врачу об их возникновении. Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно взвесить целесообразность продолжения терапии препаратом Раенон с учетом соотношения пользы и рисков. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением. Пациенты с AV-блокадой II степени. Раенон не рекомендован пациентам с AV-блокадой II степени. Пациенты с низкой частотой сердечных сокращений. Не следует назначать Раенон пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет < 70 уд/мин (см. раздел «Противопоказания»). Если во время терапии происходит стойкое снижение ЧСС в состоянии покоя до < 50 уд/мин или у пациента возникают симптомы, являющиеся проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить лечение, если ЧСС остается менее 50 уд/мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел «Способ применения и дозы»). Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Одновременное применение препарата Раенон с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщений об опасности применения комбинации препарата Раенон с нитратами и дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (такими как амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не установлена (см. раздел «Фармакодинамика»). Хроническая сердечная недостаточность. Лечение возможно только при условии, если сердечная недостаточность является стабильной. Раенон следует применять с осторожностью пациентам с сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA ввиду ограниченного количества данных для этой популяции. Инсульт. Раенон не рекомендовано назначать больным сразу же после перенесенного инсульта, поскольку нет данных о применении препарата в такой ситуации. Зрительная функция. Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств токсического влияния длительного лечения ивабрадином на сетчатку (см. раздел «Фармакодинамика»). При возникновении любого непредвиденного нарушения зрительной функции лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с пигментным ретинитом. Меры предосторожности при применении. Пациенты с артериальной гипотензией. Ввиду отсутствия достаточного количества данных Раенон следует применять с осторожностью пациентам с артериальной гипотензией легкой и умеренной степени тяжести. Раенон противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (артериальное давление < 90/50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»). Фибрилляция предсердий – Кардиоаритмии. Доказательств риска возникновения (чрезмерной) брадикардии в случае восстановления синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, которые лечились ивабрадином, нет. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC-кардиоверсию, которая не является неотложной, рекомендуется не ранее, чем через 24 часов после последнего приема препарата Раенон. Пациенты, имеющие пролонгированный интервал QT врожденного генеза или принимающие препараты, удлиняющие интервал QT. Следует избегать применения препарата Раенон пациентам, имеющим пролонгированный интервал QT врожденного генеза или принимающим препараты, удлиняющие интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При необходимости применения такой комбинации пациентам рекомендуется тщательный кардиологический мониторинг. Уменьшение ЧСС вследствие применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT и спровоцировать возникновение аритмий тяжелой степени, в частности желудочковой тахикардии типа «пируэт». Пациенты с артериальной гипертензией, нуждающиеся в изменениях в лечении. При внесении изменений в терапию пациентов с хронической сердечной недостаточностью во время применения ивабрадина артериальное давление следует контролировать через определенные промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»). Вспомогательные вещества. Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Поэтому препарат не следует применять пациентам с редкими врожденными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, полная лактазная недостаточность, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Женщины репродуктивного возраста. Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Противопоказания»). Беременность. Данные о применении ивабрадина беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию. Также была выявлена эмбриотоксическая и тератогенная активность. Потенциальный риск для людей неизвестен, поэтому применение препарата Раенам в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Грудное вскармливание. Исследования на животных свидетельствуют о том, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение препарата Раенам в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Женщинам, которым необходимо лечение ивабрадином, следует прекратить грудное вскармливание и выбрать другой способ кормления ребёнка. Фертильность. В ходе исследований на крысах влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов выявлено не было.

Ивабрадин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность работать с механизмами. В ходе целевого исследования с участием здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом. Однако в послерегистрационный период сообщалось о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за симптомов со стороны зрения. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, преимущественно в виде фосфенов (см. раздел «Побочные реакции»). Возможность возникновения таких зрительных феноменов необходимо учитывать при управлении автомобилем и работе с механизмами в ситуациях, когда интенсивность света может внезапно меняться, особенно при управлении ночью.

В зависимости от необходимой дозы следует назначать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, которые содержат 5 мг или 7,5 мг ивабрадина. Раенот следует назначать взрослым пациентам. Раенот, таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 5 мг, можно делить на равные дозы. Раенот, таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 7,5 мг, не подлежат делению. Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии. Решение о начале лечения или титрации дозы рекомендовано принимать при наличии результатов последовательных измерений ЧСС, ЭКГ или суточного амбулаторного мониторирования. У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза препарата Раенот не должна превышать 5 мг дважды в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, после 3-4 недель лечения симптомы не исчезают, дозу ивабрадина можно увеличить до следующей при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в покое остается на уровне > 60 уд/мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг дважды в сутки. В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения прием препарата Раенот следует прекратить. Кроме того, следует рассмотреть возможность прекращения терапии, если ответ на симптоматическое лечение незначителен и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в покое в течение 3 месяцев лечения. Если во время лечения ЧСС в покое снижается до уровня менее 50 уд/мин или пациент испытывает симптомы, являющиеся проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения наименьшей дозы 2,5 мг дважды в сутки (половина таблетки 5 мг дважды в сутки). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне менее 50 уд/мин или если симптомы брадикардии продолжаются, несмотря на уменьшение дозы. Лечение хронической сердечной недостаточности. Лечение должно инициироваться только у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью. Рекомендуется, чтобы назначение осуществлял врач, имеющий опыт лечения хронической сердечной недостаточности. Рекомендуемая начальная доза препарата Раенот составляет 5 мг дважды в сутки. После двухнедельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в покое остается на уровне > 60 уд/мин; или уменьшить до 2,5 мг дважды в сутки (половина таблетки 5 мг дважды в сутки), если ЧСС в покое остается на уровне < 50 уд/мин или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией (головокружение, слабость, гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд/мин, дозу 5 мг дважды в сутки оставлять без изменений. Если во время лечения отмечается стойкое снижение ЧСС в покое до < 50 уд/мин или пациент испытывает симптомы, обусловленные брадикардией, при применении ивабрадина по 7,5 или 5 мг дважды в сутки, необходимо уменьшить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС постоянно > 60 уд/мин в покое, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей. Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается < 50 уд/мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел «Особенности применения»). Особые категории пациентов. Пациенты пожилого возраста. Для пациентов в возрасте от 75 лет лечение начинать с меньшей начальной дозы (2,5 мг дважды в сутки, то есть половина таблетки 5 мг дважды в сутки). При необходимости дозу можно постепенно повысить. Нарушение функции почек. Пациенты с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина более 15 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Данные о применении препарата пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин отсутствуют. Таким пациентам ивабрадин следует применять с осторожностью. Нарушение функции печени. Пациенты с нарушением функции печени легкой степени не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью назначать Раенот пациентам с нарушением функции печени умеренной степени. Раенот противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени в связи с отсутствием исследований с участием этой группы пациентов, а также из-за возможности значительного увеличения системной концентрации препарата (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Способ применения. Таблетки принимать перорально дважды в сутки (утром и вечером) во время приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Безопасность и эффективность применения ивабрадина детям (< 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

Передозировка может привести к тяжёлой и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжёлые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. В случае возникновения брадикардии с плохой гемодинамической переносимостью можно рассмотреть целесообразность применения внутривенных β-стимулирующих средств, таких как изопреналин. При необходимости можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Наиболее частые побочные реакции ивабрадина – зрительные феномены (фосфены) (14,5 %) и брадикардия (3,3 %) являются дозозависимыми и обусловлены фармакологическим действием препарата. Во время клинических исследований выявлялись нижеуказанные побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень частые (≥1/10); частые (от ≥1/100 до <1/10); нечастые (от ≥1/1 000 до <1/100); единичные (от ≥1/10 000 до <1/1 000); редкие (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить согласно имеющейся информации). Класс системы органов Частота возникновения Предпочтительный термин Со стороны системы крови и лимфатической системы Нечастые Эозинофилия Со стороны обмена веществ, метаболизма Нечастые Гиперурикемия Неврологические расстройства Частые Головная боль, обычно в течение первого месяца лечения Головокружение, возможно, связанное с брадикардией Нечастые* Обморок, возможно, связанный с брадикардией Со стороны органов зрения Очень частые Зрительные феномены (фосфены) Частые Помутнение зрения Нечастые* Диплопия Ухудшение зрения Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Нечастые Вертиго Со стороны сердца Частые Брадикардия AV-блокада I степени (на ЭКГ – удлинение интервала PQ) Желудочковая экстрасистолия Фибрилляция предсердий Нечастые Пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия, удлинение интервала QT на ЭКГ Редкие AV-блокада II и III степени Синдром слабости синусового узла Со стороны сосудов Частые Неконтролируемое артериальное давление Нечастые* Гипотензия, возможно, связанная с брадикардией Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечастые Диспноэ Со стороны желудочно-кишечного тракта Нечастые Тошнота Запор Диарея Боль в абдоминальной области* Со стороны кожи и подкожной клетчатки Нечастые* Ангионевротический отек Высыпания Единичные* Эритема Зуд Крапивница Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Нечастые Мышечные спазмы Со стороны почек и мочевыделительной системы Нечастые Повышение уровня креатинина в крови Осложнения общего характера и реакции в месте введения Нечастые* Астения, возможно, связанная с брадикардией Утомляемость, возможно, связанная с брадикардией Единичные* Недомогание, возможно, связанное с брадикардией * Частота, рассчитанная на основе клинических испытаний для нежелательных явлений, выявленных в спонтанных сообщениях. Описание некоторых побочных реакций. Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено резким изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты), яркие цветные вспышки или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение первых двух месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщали в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфены проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5 %) исчезали в течение терапии. Менее 1 % пациентов изменили повседневную деятельность или прекратили лечение из-за возникновения фосфенов. Брадикардия наблюдалась у 3,3 % пациентов, особенно в течение первых 2-3 месяцев с начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС ≤40 уд/мин имели 0,5 % пациентов. В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8 % пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых контролируемых клинических исследований II/III фаз продолжительностью не менее 3 месяцев с участием более 40 000 пациентов показал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составила 4,86 % у пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 4,08 % у пациентов контрольной группы, что соответствует соотношению рисков 1,26 при 95 % доверительном интервале [1,15-1,39]. В ходе исследования SHIFT у пациентов, применявших ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения артериального давления (7,1 %) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (6,1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. При ухудшении любой побочной реакции, указанной в данной инструкции, или при возникновении любой другой реакции на препарат, не указанной в данной инструкции, необходимо обратиться к врачу. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере. По 2 или 4 блистера в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

По рецепту

Гедеон Рихтер Румыния А.Т.

ул. Куза Водэ, 99-105, Тыргу-Муреш, жудец Муреш, 540306, Румыния.