Пури-нетол 50 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Пури-Нетол ® ( P uri -N ethol ® )

активное вещество: mercaptopurine monohydrate ; 1 таблетка содержит меркаптопурина моногидрата 50 мг ; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал кукурузный модифицированный, магния стеарат, кислота стеариновая.

Таблетки. Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки бледно-желтого цвета, с одной стороны с делительной риской и гравировкой «РТ» над ней и «50» под ней, с другой стороны гладкие.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пурина. Меркаптопурин. Код ATX L01B B02.

Механизм действия Меркаптопурина моногидрат – это сульфгидрильный аналог пуриновых оснований аденина и гипоксантина. Действует как цитотоксический антиметаболит. Меркаптопурина моногидрат – это неактивные пролекарства, которые действуют как антагонист пурина, но для проявления цитотоксичности требуют поглощения клетками и внутриклеточного анаболизма до нуклеотидов тиогуанина (НТГ). Метаболиты меркаптопурина моногидрата нарушают синтез пурина de novo и взаимопревращения пуриновых нуклеотидов. НТГ также встраиваются в нуклеиновые кислоты, что играет свою роль в цитотоксических эффектах лекарственного средства. Между меркаптопурина моногидратом и 6-тиогуанином обычно существует перекрестная резистентность. Фармакодинамические эффекты Цитотоксический эффект меркаптопурина моногидрата может быть связан с уровнем производных меркаптопурина моногидрата нуклеотидов тиогуанина в эритроцитах, но не с концентрацией меркаптопурина моногидрата в плазме крови.

Всасывание. Биодоступность меркаптопурина моногидрата при приёме внутрь очень различается у разных людей, что, возможно, является результатом метаболизма при первом прохождении. После приёма препарата внутрь в дозе 75 мг/м 2 поверхности тела у семи детей биодоступность препарата составила в среднем 16 % от принятой дозы (при колебаниях в пределах от 5 % до 37 %). После перорального введения меркаптопурина моногидрата в дозе 75 мг/м 2 поверхности тела у 14 детей с острым лимфобластным лейкозом средний показатель C max составил 0,89 µM (диапазон 0,29–1,82 µM), а показатель T max – 2,2 часа (диапазон от 0,5 до 4 часов). Средняя относительная биодоступность меркаптопурина моногидрата была примерно на 26 % ниже после приёма с пищей и молоком по сравнению с введением натощак в течение ночи. Меркаптопурина моногидрат нестабилен в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (распад 30 % в течение 30 минут) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Концентрации меркаптопурина моногидрата в спинномозговой жидкости (СМЖ) после внутривенного или перорального введения низки или вообще незначительны (соотношение СМЖ: плазма крови составляет от 0,05 до 0,27). Концентрации в СМЖ после интратекального введения оказываются более высокими.

Биотрансформация. Меркаптопурина моногидрат интенсивно метаболизируется в активные и неактивные метаболиты с участием нескольких многоступенчатых путей. Из-за сложного метаболизма блокирование одного отдельного фермента не может объяснить все случаи недостаточной эффективности лечения и/или выраженной миелосупрессии. Доминирующими ферментами, отвечающими за метаболизм меркаптопурина моногидрата или его метаболитов, являются: полиморфный фермент тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ), ксантиноксидаза, инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ) и гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (ГФРТ). Дополнительно в формировании активных и неактивных метаболитов участвуют следующие ферменты: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, которая образует НТГ) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТПаза). Кроме того, другими путями образуется ещё много других неактивных метаболитов. Определённые данные свидетельствуют, что полиморфизмы в генах, кодирующих системы различных ферментов, участвующих в метаболизме меркаптопурина моногидрата, могут способствовать развитию нежелательных реакций на лечение меркаптопурина моногидратом. Например, у лиц с дефицитом ТПМТ развиваются очень высокие цитотоксические концентрации нуклеотидов тиогуанина (см. раздел «Особенности применения»).

Элиминация. В исследовании с участием 22 взрослых пациентов было выявлено, что средний клиренс меркаптопурина моногидрата и период полувыведения после внутривенной инфузии составляют 864 мл/мин/м 2 и 0,9 часа соответственно. Средний почечный клиренс у 16 из этих пациентов составил 191 мл/мин/м 2. После внутривенного введения лишь около 20 % полученной дозы выводилось с мочой в неизменённом виде. В исследовании у 7 детей средний клиренс меркаптопурина моногидрата и период полувыведения после внутривенной инфузии составили 719 (±610) мл/мин/м 2 и 0,9 (±0,3) часа соответственно.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Специальные исследования применения пациентам пожилого возраста не проводились (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Исследования профилей меркаптопурина моногидрата не выявили разницы в фармакокинетике меркаптопурина моногидрата у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с трансплантированной почкой. Поскольку об активных метаболитах меркаптопурина моногидрата при нарушении функции почек известно немного, рекомендуется назначать сниженные дозы меркаптопурина моногидрата пациентам с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Меркаптопурин моногидрат и/или его метаболиты выводятся во время гемодиализа: приблизительно 45 % радиоактивных метаболитов выводятся в течение 8 часов во время диализа.

Нарушение функции печени. Проведено исследование профилей меркаптопурина моногидрата у трёх групп пациентов с трансплантированной почкой: без заболеваний печени, с нарушением функции печени (но без цирроза) и с нарушением функции печени и циррозом. Исследование показало, что экспозиция меркаптопурина моногидрата была в 1,6 раза выше у пациентов с нарушением функции печени (но без цирроза) и в 6 раз выше у пациентов с нарушением функции печени и циррозом по сравнению с пациентами без заболеваний печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

• остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ);
• остром промиелоцитарном лейкозе (ОПЛ)/остром миелоидном лейкозе М3 (ОМЛ М3).

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата. Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение меркаптопурина моногидрата с пищей может несколько снижать его системную экспозицию. Меркаптопурина моногидрат можно принимать с пищей или натощак, однако пациент должен стандартизировать свой способ приёма для предотвращения значительных колебаний экспозиции. Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами, поскольку они содержат ксантиноксидазу — фермент, который метаболизирует меркаптопурина моногидрат, и это может привести к снижению концентрации меркаптопурина моногидрата в плазме крови. Эффект от применения сопутствующих лекарственных средств на действие меркаптопурина моногидрата Рибавирин Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к уменьшению производства активных нуклеотидов 6-тиогуанина. Сообщалось о развитии тяжёлой миелосупрессии на фоне сопутствующего применения пролекарств меркаптопурина моногидрата и рибавирина; учитывая это, сопутствующее применение рибавирина и меркаптопурина моногидрата не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Миелосупрессивные препараты Следует с осторожностью применять комбинацию меркаптопурина моногидрата с другими миелосупрессивными препаратами; по результатам гематологического мониторинга принимают решение о целесообразности уменьшения доз препарата (см. раздел «Особенности применения»). Аллопуринол / оксипуринол / тиопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы Аллопуринол, оксипуринол и тиопуринол блокируют активность ксантиноксидазы, что приводит к подавлению процесса превращения биологически активной 6-тиоиновой кислоты в биологически неактивную 6-тиомочевую кислоту. При одновременном применении аллопуринола и меркаптопурина моногидрата следует применять только 25 % от обычной дозы меркаптопурина моногидрата, поскольку аллопуринол снижает уровень метаболизма меркаптопурина моногидрата ксантиноксидазой. Другие ингибиторы ксантиноксидазы, например фебуксостат, могут замедлять метаболизм меркаптопурина моногидрата. Не рекомендуется сопутствующее применение этих препаратов, поскольку накоплено недостаточно данных для установления адекватного режима уменьшения дозы. Аминосалицилаты Получены данные in vitro и in vivo, которые показывают, что производные аминосалицилатов (например, олсалазин, месалазин или сульфасалазин) подавляют фермент ТПМТ, поэтому при одновременном применении с производными аминосалицилатов целесообразно рассмотреть вопрос об уменьшении дозы меркаптопурина моногидрата (см. раздел «Особенности применения»). Метотрексат Метотрексат в дозе 20 мг/м 2 перорально приводил к увеличению площади под кривой концентрация–время (AUC) меркаптопурина моногидрата примерно на 31 %, тогда как дозы 2 или 5 г/м 2 внутривенно увеличивали AUC меркаптопурина моногидрата на 69 и 93 % соответственно. При одновременном введении с высокими дозами метотрексата дозу меркаптопурина необходимо скорректировать. Инфликсимаб Наблюдалось взаимодействие между азатиоприном, пролекарством 6-меркаптопурина, и инфликсимабом. У пациентов, получающих азатиоприн, наблюдалось временное повышение уровней 6-ТГН (6-тиогуаниновый нуклеотид, активный метаболит азатиоприна) и снижение среднего количества лейкоцитов в первые недели после инфузии инфликсимаба. Показатели восстанавливались до предыдущего уровня через 3 месяца. Влияние меркаптопурина моногидрата на другие лекарственные средства Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки противопоказано из-за риска летального заболевания у иммуноскомпрометированных пациентов (см. раздел «Противопоказания»). Не рекомендуется проводить вакцинацию другими живыми вакцинами иммуноскомпрометированным пациентам (см. раздел «Особенности применения»). Антикоагулянты Сообщалось о подавлении антикоагулянтного эффекта варфарина при сопутствующем применении с меркаптопурина моногидратом. Рекомендуется отслеживать МНО (международное нормализованное отношение) при одновременном применении пероральных антикоагулянтов. Противоэпилептические средства Цитотоксические средства могут уменьшать абсорбцию фенитоина в кишечнике. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня фенитоина в сыворотке крови. Также возможны изменения уровня других противоэпилептических лекарственных средств. Следует тщательно контролировать уровень противоэпилептических лекарственных средств в сыворотке крови в течение лечения меркаптопурина моногидратом. При необходимости следует выполнить коррекцию дозы.

Меркаптопурина моногидрат – это активный цитостатический препарат, поэтому его можно применять только под контролем врача, имеющего опыт назначения таких средств.

Безопасное обращение с таблетками меркаптопурина моногидрата

При обращении с таблетками меркаптопурина моногидрата рекомендуется соблюдать действующие местные рекомендации и/или правила по обращению и утилизации цитотоксических препаратов. Каждый, кто проводит манипуляции с лекарственным средством Пури-Нетол®, должен мыть руки до и после введения препарата. Чтобы уменьшить риск нежелательного воздействия, родители и лица, которые ухаживают за пациентом, должны надевать одноразовые перчатки во время манипуляций с лекарственным средством Пури-Нетол®. Необходимо избегать контакта лекарственного средства Пури-Нетол® с кожей или слизистыми оболочками. При попадании лекарственного средства Пури-Нетол® на кожу или слизистые оболочки его следует немедленно и тщательно смыть водой с мылом. Женщинам, которые беременны, планируют беременность или кормят грудью, не следует работать с лекарственным средством Пури-Нетол® (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Родителям/опекунам и пациентам следует посоветовать хранить лекарственное средство Пури-Нетол® в недоступных и незаметных для детей местах, желательно в запертом шкафу. Случайное проглатывание препарата ребенком может привести к летальному исходу.

Утилизация

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Мониторинг

Поскольку меркаптопурина моногидрат оказывает сильное миелосупрессивное действие, при индукции ремиссии необходимо ежедневно выполнять развернутый анализ крови. Во время лечения необходимо тщательно наблюдать за пациентом.

Цитотоксичность и гематологический мониторинг

Лечение меркаптопурина моногидратом вызывает супрессию костного мозга и приводит к лейкопении, тромбоцитопении, реже – к анемии. Во время терапии необходимо тщательно контролировать гематологические показатели. Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться и после прекращения лечения, поэтому при первых же признаках чрезмерного уменьшения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение следует немедленно приостановить. При своевременной отмене меркаптопурина моногидрата супрессия костного мозга обратима.

У некоторых людей наблюдается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Эти пациенты могут оказаться чрезвычайно чувствительными к миелосупрессивному действию меркаптопурина моногидрата, вследствие чего у них очень быстро развивается супрессия костного мозга после начала лечения меркаптопурина моногидратом. Эта проблема может ещё больше осложняться при одновременном назначении препаратов, которые подавляют тиопуринметилтрансферазу, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. Кроме того, сообщалось о возможной связи между сниженной активностью ТПМТ и развитием вторичных лейкозов и миелодиспластического синдрома у пациентов, получавших меркаптопурина моногидрат в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых лабораториях проводят анализ на выявление дефицита ТПМТ, хотя такие тесты не всегда выявляли всех пациентов, которым угрожали тяжелые проявления токсичности. Поэтому необходимо тщательно отслеживать гематологические показатели. Рекомендуется дальнейшее снижение дозы пациентам с гомозиготным дефицитом ТПМТ для предотвращения развития угрожающей для жизни супрессии костного мозга. Усиленный гематологический мониторинг рекомендуется при смене различных лекарственных форм меркаптопурина.

Иммуносупрессия

При иммунизации живыми вакцинами у пациентов с иммунодефицитом может развиться инфекция. Поэтому не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами. В любом случае пациентам в стадии ремиссии вводить живые вакцины разрешается не раньше, чем когда пациент считается способным реагировать на вакцинацию. Интервал между окончанием химиотерапии и восстановлением способности пациента отвечать на введение вакцин зависит от интенсивности и вида лекарственных средств, вызвавших иммуносупрессию, основного заболевания и других факторов.

Не рекомендуется одновременно применять рибавирин и меркаптопурина моногидрат. Рибавирин может уменьшать эффективность и усиливать токсические проявления меркаптопурина моногидрата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При индукции ремиссии при остром миелоидном лейкозе следует обеспечить возможность частого проведения соответствующей поддерживающей терапии на период возможного развития связанной с лечением аплазии костного мозга, и важно иметь соответствующее оборудование. Дозу меркаптопурина моногидрата может потребоваться уменьшить при одновременном назначении препаратов, у которых первичная или вторичная токсичность проявляется в виде миелосупрессии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность

Меркаптопурина моногидрат гепатотоксичен, поэтому необходимо каждую неделю в течение лечения контролировать показатели функции печени. Уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови являются наиболее важным прогностическим фактором для отмены препарата вследствие гепатотоксичности. У пациентов с существующими заболеваниями печени или больных, получающих другие потенциально гепатотоксичные препараты, рекомендуется проводить этот контроль чаще. Пациентов необходимо предупредить о необходимости немедленной отмены меркаптопурина моногидрата при появлении желтухи (см. раздел «Побочные реакции»).

Нефротоксичность

При индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче, поскольку существует опасность развития гиперурикемии и/или гиперурикозурии с риском развития мочекислой нефропатии. Гидратация и подщелачивание мочи могут минимизировать потенциальные осложнения со стороны почек.

Нарушение функции почек и/или печени

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении меркаптопурина моногидрата пациентам с нарушением функции почек и/или печени (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Следует рассмотреть целесообразность снижения дозы у таких пациентов и тщательно контролировать гематологический ответ.

Панкреатит при лечении пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (применение по незарегистрированному показанию)

Сообщалось о случаях панкреатита с частотой от ≥ 1/100 до < 1/10 («часто») у пациентов, получавших лечение по поводу воспалительного заболевания кишечника (применение по незарегистрированному показанию).

Пациенты с вариантом NUDT15

Пациенты с наследуемой мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических проявлений лечения меркаптопурина моногидратом, таких как ранняя лейкопения и алопеция, при обычных дозах тиопуриновой терапии. Таким пациентам обычно требуется применение сниженных доз, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота NUDT15 c.415 > T имеет этническую вариабельность: примерно 10 % у представителей народов Восточной Азии, 4 % – Латинской Америки, 0,2 % – Европы и 0 % – Африки. В любом случае следует тщательно мониторировать гематологические показатели.

Перекрестная резистентность

Обычно наблюдается перекрестная резистентность между меркаптопурина моногидратом и 6-тиогуанином.

Гиперчувствительность

Пациентам, у которых подозревается развитие в прошлом реакций гиперчувствительности к меркаптопурина моногидрату, не рекомендуется применять его предшественник – азатиоприн, за исключением тех случаев, когда аллергологические тесты у пациента подтвердили гиперчувствительность к меркаптопурина моногидрату, но дали отрицательный результат на азатиоприн. Поскольку азатиоприн является пролекарством меркаптопурина моногидрата, пациентам с гиперчувствительностью к азатиоприну в анамнезе необходимо провести анализы на гиперчувствительность к меркаптопурина моногидрату до начала лечения.

Мутагенность и канцерогенность

Наблюдалось повышение количества хромосомных аберраций в периферических лимфоцитах у пациентов с лейкозами, у пациента с почечноклеточной карциномой, получавшего неустановленную дозу меркаптопурина моногидрата, и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, получавших дозы 0,4–1,0 мг/кг массы тела в сутки. Учитывая действие меркаптопурина моногидрата на клеточную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), он потенциально канцерогенен, поэтому следует учитывать теоретический риск канцерогенеза во время лечения.

Зафиксировано два случая развития острого нелимфоцитарного лейкоза у пациентов, получавших меркаптопурина моногидрат в сочетании с другими препаратами при заболеваниях незлокачественного происхождения. Описан один случай, когда пациент получал меркаптопурина моногидрат для лечения гангренозной пиодермии и впоследствии у него развился острый нелимфоцитарный лейкоз, но остается невыясненным, было ли это следствием естественного течения заболевания или причиной этого стало применение меркаптопурина моногидрата. У пациента с болезнью Ходжкина на фоне лечения меркаптопурина моногидратом и многими другими цитостатиками развился острый миелобластный лейкоз. Через 12,5 года после лечения меркаптопурина моногидратом миастении гравис у пациентки развился хронический миелоидный лейкоз.

Получено сообщение о развитии печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфомы у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) (незарегистрированное показание), получавших азатиоприн (пролекарство меркаптопурина моногидрата) или меркаптопурина моногидрат в комбинации с анти-ФНО альфа антителами или без них. Это редкий тип Т-клеточной лимфомы с агрессивным течением заболевания, который обычно является летальным (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая меркаптопурина моногидрат, существует повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, особенно рака кожи (меланома и немеланомные виды рака), саркомы (Капоши и другие виды) и рака шейки матки in situ. Повышенный риск, вероятно, связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии. Сообщалось, что отмена иммуносупрессивных препаратов может способствовать частичной регрессии лимфопролиферативных расстройств. Таким образом, схему лечения, содержащую несколько иммуносупрессивных препаратов (в том числе тиопуринов), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным расстройствам, в т. ч. летальным. Комбинация многих иммуносупрессивных препаратов, применяемых одновременно, повышает риск лимфопролиферативных расстройств, связанных с вирусом Эпштейна – Барр (ВЭБ).

Синдром активации макрофагов

Синдром активации макрофагов (САМ) – известное угрожающее жизни расстройство, которое может развиться у пациентов с аутоиммунными состояниями, особенно с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) (незарегистрированное показание), которые потенциально могут иметь повышенную чувствительность к развитию этого состояния при применении меркаптопурина моногидрата. При развитии или подозрении на САМ следует как можно раньше начать соответствующее лечение, а меркаптопурина моногидрат необходимо отменить. Врачам следует быть внимательными к таким инфекциям, как ВЭБ или цитомегаловирус (ЦМВ), поскольку они являются известными факторами САМ.

Нарушения метаболизма и питания

Введение аналогов пурина – азатиоприна и меркаптопурина – может нарушать метаболизм ниацина, что потенциально приводит к дефициту никотиновой кислоты (пеллагра). При применении аналогов пурина сообщалось о случаях пеллагры, особенно у пациентов с хроническим воспалительным заболеванием кишечника. Диагноз пеллагры следует рассматривать у пациента с локализованной пигментированной сыпью (дерматит), гастроэнтеритом или неврологическими нарушениями, включая снижение когнитивных способностей. Необходимо начать соответствующие лечебные мероприятия с добавлением ниацина/никотинамида.

Дети

У детей с ГЛЛ, получающих терапию меркаптопурина моногидратом, сообщалось о симптоматической гипогликемии. Большинство сообщенных случаев наблюдались у детей младше 6 лет или с низким индексом массы тела.

Инфекции

У пациентов, получавших лечение меркаптопурина моногидратом отдельно или в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, в том числе кортикостероидами, отмечали повышенную чувствительность к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции, а также реактивацию вирусных инфекций. Течение инфекции и осложнения у этих пациентов могут быть более тяжелыми, чем у тех, кто не получал лечения. Перед началом лечения следует учитывать предшествующий контакт или заражение вирусом ветряной оспы. При необходимости следует придерживаться местных рекомендаций по этому поводу, включая профилактическое лечение. Перед началом лечения следует рассмотреть вопрос о назначении серологических тестов на вирус гепатита В. Если серологические тесты оказались положительными, следует придерживаться местных рекомендаций по этому поводу, включая профилактическое лечение. У пациентов, получающих меркаптопурина моногидрат для лечения ГЛЛ, сообщалось о случаях нейтропенического сепсиса. Если у пациента возникает инфекция во время лечения, необходимо предпринять соответствующие меры, которые могут включать антимикробную терапию и поддерживающее лечение.

Синдром Леша – Нихана

Отдельные данные свидетельствуют о том, что ни меркаптопурина моногидрат, ни его предшественник азатиоприн не демонстрируют эффективность у пациентов с редким врожденным состоянием – полным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдром Леша – Нихана). Таким пациентам не рекомендуется применять меркаптопурина моногидрат или азатиоприн.

Ультрафиолетовое облучение

Пациенты, получающие меркаптопурина моногидрат, более чувствительны к солнцу. Следует ограничить пребывание под действием солнечного света и ультрафиолетового излучения, пациентам следует рекомендовать носить защитную одежду и применять косметические средства с высоким фактором защиты от УФ.

Вспомогательные вещества

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, полной недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Взаимодействия

Ингибиторы ксантиноксидазы

При одновременном применении с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, оксипуринолом или тиопуринолом, пациентам следует принимать только 25 % обычной дозы меркаптопурина моногидрата, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма меркаптопурина моногидрата (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»).

Антикоагулянты

При одновременном применении антикоагулянтов с меркаптопурина моногидратом рекомендуется усиленный мониторинг МНО (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дефицит ТПМТ

У некоторых людей наблюдается врожденный дефицит фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). Эти пациенты могут оказаться чрезвычайно чувствительными к миелосупрессивному действию меркаптопурина моногидрата, вследствие чего у них очень быстро развивается супрессия костного мозга после начала лечения меркаптопурина моногидратом. Эта проблема может ещё больше осложняться при одновременном назначении препаратов, которые подавляют тиопуринметилтрансферазу, таких как олсалазин, месалазин или сульфасалазин. Кроме того, сообщалось о возможной связи между сниженной активностью ТПМТ и развитием вторичных лейкозов и миелодиспластического синдрома у пациентов, получавших меркаптопурина моногидрат в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (см. раздел «Побочные реакции»). Примерно 0,3 % (1:300) пациентов имеют слабую или отсутствующую активность этого фермента. Примерно 10 % пациентов имеют низкую или промежуточную активность ТПМТ, и 90 % имеют нормальную активность ТПМТ. Также существует группа, составляющая около 2 %, которая имеет высокую активность ТПМТ. В некоторых лабораториях проводят анализ на выявление дефицита ТПМТ, хотя такие тесты не всегда выявляли всех пациентов, которым угрожали тяжелые проявления токсичности. Поэтому необходимо тщательно отслеживать гематологические показатели.

Контрацепция у мужчин и женщин

Доказательства тератогенности меркаптопурина моногидрата для человека неоднозначны. Как сексуально активные мужчины, так и женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее трех месяцев после введения последней дозы. Исследования на животных продемонстрировали эмбриотоксические и эмбриолетальные эффекты.

Беременность

Меркаптопурина моногидрат не следует применять беременным пациенткам или тем, кто планирует беременность, без тщательной оценки соотношения риска и пользы. Продемонстрирована значимая передача меркаптопурина моногидрата и его метаболитов от беременной к плоду через плаценту и амниотическую жидкость. Сообщалось о преждевременных родах и низкой массе тела ребенка при рождении, если женщина подвергалась воздействию меркаптопурина моногидрата во время беременности. Также сообщалось о врожденных пороках и спонтанных выкидышах после применения лекарственного средства во время беременности. Поступали сообщения о множественных врожденных пороках у детей, матери которых получали меркаптопурина моногидрат в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Последний эпидемиологический отчет свидетельствует об отсутствии повышенного риска преждевременных родов, низкой массы тела у новорожденного при своевременных родах или наличия врожденных аномалий в случаях, когда женщины во время беременности получали меркаптопурина моногидрат. Рекомендуется, чтобы новорожденные, матери которых получали меркаптопурина моногидрат во время беременности, находились под наблюдением на предмет нарушений со стороны гематологической и иммунной систем. При терапии азатиоприном (пролекарство 6-меркаптопурина) во время беременности иногда сообщали о холестазе. В случае подтверждения холестаза во время беременности следует тщательно оценить пользу для матери и влияние на плод.

Воздействие на мать

После лечения меркаптопурина моногидратом в виде однокомпонентной химиотерапии в течение беременности у женщин рождались здоровые дети, особенно когда лечение проводили до зачатия или после первого триместра. Описаны случаи спонтанных выкидышей и преждевременных родов у женщин, получавших препарат. Сообщалось о рождении детей с множественными врожденными пороками после применения меркаптопурина моногидрата в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами беременным женщинам.

Воздействие на отца

Сообщалось о случаях спонтанных абортов и врожденных пороков у детей после воздействия меркаптопурина моногидрата на отца.

Грудное вскармливание

Меркаптопурин моногидрат выявляли в молозиве и грудном молоке пациенток, получавших терапию азатиоприном. Поэтому женщины, получающие меркаптопурина моногидрат, не должны кормить грудью.

Репродуктивная функция

Влияние терапии меркаптопурином моногидратом на фертильность человека неизвестно. Получены сообщения о рождении здоровых детей у родителей, лечившихся в детстве или юности. Сообщалось о случаях транзиторной олигоспермии после лечения меркаптопурином моногидратом в комбинации с кортикостероидами.

Данных о влиянии меркаптопурина моногидрата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами нет. Учитывая фармакологические свойства лекарственного средства, нельзя предвидеть возможность его влияния на эти виды деятельности.

Лечение меркаптопурином моногидратом следует проводить только под наблюдением врача или другого работника здравоохранения, имеющего опыт ведения пациентов с ОЛЛ и ОНЛ (ОМЛ М3). Доза определяется гематотоксичностью, которую тщательно контролируют. Дозу следует тщательно подбирать в соответствии с индивидуальными потребностями пациента и применяемым протоколом лечения. В зависимости от фазы лечения начальные или целевые дозы должны быть ниже у пациентов со сниженной активностью фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) или её отсутствием (см. раздел «Особенности применения»). Меркаптопурин моногидрат можно принимать вместе с пищей или натощак, но пациент должен стандартизировать способ приёма. Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Меркаптопурин моногидрат следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приёма молока или молочных продуктов. Фармакокинетика и эффективность меркаптопурина моногидрата меняются в течение суток. Приём препарата вечером по сравнению с утренним приёмом может снизить риск рецидива. Поэтому суточную дозу меркаптопурина следует принимать вечером. Для взрослых и детей обычная доза составляет 2,5 мг/кг массы тела в день, или 50–75 мг/м 2 площади тела в день, но доза и продолжительность лечения зависят от вида и дозы других цитостатических препаратов, применяемых совместно с меркаптопурином моногидратом. Дозы следует подбирать в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Меркаптопурин моногидрат применяли в различных схемах комбинированного лечения острого лейкоза, следует принять во внимание данные научной литературы и современные руководства по лечению. Исследования с участием детей с острым лимфобластным лейкозом свидетельствуют, что применение меркаптопурина моногидрата в вечернее время снижает риск возникновения рецидива болезни по сравнению с приёмом утром. Особые популяции Пациенты пожилого возраста У пациентов пожилого возраста рекомендуется контролировать функцию почек и печени, и при их нарушении дозу меркаптопурина моногидрата следует уменьшать. Нарушение функции почек Поскольку фармакокинетику меркаптопурина моногидрата официально не изучали при нарушении функции почек, нет возможности дать конкретные рекомендации по дозированию. Поскольку нарушение функции почек может привести к замедлению выведения меркаптопурина моногидрата и его метаболитов и, следовательно, к большему кумулятивному эффекту, следует рассмотреть целесообразность снижения начальных доз для пациентов с нарушением функции почек. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения побочных реакций, зависящих от дозирования препарата. Нарушение функции печени Поскольку фармакокинетику меркаптопурина моногидрата официально не изучали при нарушении функции печени, нет возможности дать конкретные рекомендации по дозированию. Поскольку существует потенциальная возможность замедления выведения меркаптопурина моногидрата, следует рассмотреть целесообразность снижения начальных доз для пациентов с нарушением функции печени. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет побочных реакций, зависящих от дозирования препарата (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Переход с применения таблеток на приём пероральной суспензии и наоборот Существует также пероральная суспензия меркаптопурина моногидрата. Пероральная суспензия и таблетки меркаптопурина моногидрата не являются биоэквивалентными по максимальной концентрации в плазме крови, и поэтому рекомендуется усиленный гематологический мониторинг пациента при смене форм препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Комбинация с ингибиторами ксантиноксидазы При одновременном применении меркаптопурина моногидрата с ингибиторами ксантиноксидазы, например с аллопуринолом, оксипуринолом или тиопуринолом, следует применять только 25 % от обычной дозы меркаптопурина моногидрата, поскольку эти лекарственные средства снижают скорость катаболизма меркаптопурина моногидрата. Одновременного применения с другими ингибиторами ксантиноксидазы, такими как фебуксостат, следует избегать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты с дефицитом ТПМТ Меркаптопурин моногидрат метаболизируется полиморфным ферментом ТПМТ. У пациентов с наследственно низкой или полностью отсутствующей активностью S-метилтрансферазы (ТПМТ) отмечается повышенный риск развития тяжёлых токсических проявлений лечения меркаптопурином моногидратом при применении его в обычных дозах, что обычно требует существенного уменьшения дозы препарата. Оптимальная начальная доза для гомозиготных пациентов с дефицитом этого фермента не установлена. Генотипирование или фенотипирование ТПМТ можно применять для выявления пациентов с отсутствием или сниженной активностью ТПМТ. Тестирование ТПМТ не может заменить гематологический мониторинг у пациентов, получающих меркаптопурин моногидрат (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациенты с вариантом NUDT15 Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжёлых токсических проявлений лечения меркаптопурином моногидратом (см. раздел «Особенности применения»). Таким пациентам обычно требуется применение сниженных доз, особенно это касается гомозиготных пациентов с вариантом NUDT15 (см. раздел «Особенности применения»). До начала терапии меркаптопурином моногидратом рекомендуется провести генотипирование вариантов NUDT15. В любом случае необходим тщательный гематологический мониторинг.

Препарат применяют в педиатрической практике.

Симптомы Желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту, диарею, а также анорексию, могут быть ранними признаками передозировки. Главным токсическим эффектом является воздействие на костный мозг, что приводит к миелосупрессии. Гематологическая токсичность более выражена при хроническом передозировании, чем при однократном приеме большой дозы препарата. Также наблюдаются нарушения функции печени и желудочно-кишечного тракта. Риск передозировки повышается, если вместе с меркаптопурина моногидратом применяют ингибиторы ксантиноксидазы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лечение Поскольку антидот для препарата неизвестен, следует тщательно контролировать показатели крови и проводить соответствующую поддерживающую терапию, при необходимости – переливание крови. Активные методы (такие как применение активированного угля) при передозировке меркаптопурина моногидрата могут быть эффективными только в пределах 60 минут после приема препарата. Дальнейшее лечение случаев передозировки должно основываться на клинических показаниях или рекомендациях государственного токсикологического центра (при наличии).

На сегодня недостаточно современных клинических данных о меркаптопурина моногидрате, которые могли бы служить основанием для точного определения частоты развития побочных эффектов. Категория частоты оценена для указанных ниже побочных реакций, для большинства реакций расчёт частоты невозможен. Побочные эффекты могут различаться по частоте в зависимости от полученной дозы, а также при применении в комбинации с другими лекарственными средствами. Главным побочным эффектом при применении меркаптопурина моногидрата является супрессия костного мозга, приводящая к лейкопении и тромбоцитопении. Для классификации частоты развития побочных реакций применяют следующие условные категории: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно оценить частоту по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьёзности.

Система органов | Частота | Побочные эффекты Инфекции и инвазии | Нечасто | Бактериальные и вирусные инфекции; инфекции, связанные с нейтропенией Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (в том числе кисты и полипы) | Очень редко | Вторичные лейкоз и миелодиспластический синдром | Редко | Новообразования, включая лимфопролиферативные расстройства, рак кожи (меланомный и немеланомный), саркомы (Капоши и другие виды сарком) и рак шейки матки in situ (см. раздел «Особенности применения») | Неизвестно | Печёночно-селезёночная Т-клеточная лимфома у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) (незарегистрированное показание) при применении в комбинации с препаратами против фактора некроза опухоли (ФНО) (см. раздел «Особенности применения») Со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто | Супрессия костного мозга; лейкопения и тромбоцитопения | Часто | Анемия Со стороны иммунной системы | Нечасто | Реакции гиперчувствительности с такими проявлениями, как артралгия, кожная сыпь, лекарственная лихорадка | Редко | Реакции гиперчувствительности с такими проявлениями, как отёк лица Со стороны пищеварительной системы | Часто | Тошнота; рвота; панкреатит у пациентов с ВЗК (незарегистрированное показание) | Редко | Язвы в ротовой полости; панкреатит (при зарегистрированных показаниях) | Очень редко | Образование язв в кишечнике | Неизвестно | Стоматит, хейлит Со стороны гепатобилиарной системы | Часто | Застой желчи; гепатотоксичность | Нечасто | Некроз печёночных клеток Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Редко | Алопеция | Неизвестно | Фоточувствительность, узловатая эритема Со стороны обмена веществ и питания | Часто | Анорексия | Неизвестно | Гипогликемия# Пеллагра (см. раздел «Особенности применения») Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз | Редко | Транзиторная олигоспермия Общие расстройства и состояние места введения | Неизвестно | Воспаление слизистых оболочек Результаты исследований | Неизвестно | Снижение факторов коагуляции

#У детей.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Меркаптопурина моногидрат гепатотоксичен как для животных, так и для людей. По гистологическим данным у людей наблюдались некроз печёночных клеток и билиарный стаз. Случаи гепатотоксичности значительно различаются и могут развиваться при применении любой дозы, но чаще они возникают при превышении рекомендуемых доз 2,5 мг/кг массы тела или 75 мг/м 2 поверхности тела в день. Наблюдение за показателями печёночной функции позволяет выявить токсическое воздействие препарата на ранних стадиях. Уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в плазме крови являются наиболее важным прогностическим фактором для отмены препарата вследствие гепатотоксичности. При своевременном прекращении приёма меркаптопурина моногидрата явления гепатотоксичности обратимы, но существуют сообщения о летальном повреждении печени.

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

5 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

По 25 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Экселла ГмбХ и Ко. КГ. Аспен Бад-Ольдесло ГмбХ.

Нюрнбергер Штр . 12, 90537 Фойхт , Германия Индустриштрассе 32 - 36, 23843 Бад-Ольдесло , Германия .