Пульмозим 2,5 мг/2,5 мл, раствор для ингаляций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Пульмозим ® (Pulmozyme ® )

действующее вещество: dornase alfa; 1 ампула (2,5 мл) раствора для ингаляций содержит дорназы альфа 1 2,5 мг; вспомогательные вещества: натрия хлорид; кальция хлорид, дигидрат; вода для инъекций. 1) 1 мг дорназы альфа соответствует 1000 ОД.

Раствор для ингаляций. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или несколько желтоватый раствор.

Муколитические средства. Дорназа альфа (дезоксирибонуклеаза). Код АТХ R05C B13.

Рекомбинантная человеческая ДНКаза (дорназа альфа) – генно-инженерный вариант природного фермента человека, расщепляющего внеклеточную ДНК. Накопление вязкого гнойного секрета в дыхательных путях вызывает нарушение функции внешнего дыхания и обострение инфекционного процесса. Гнойный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК – вязкого полианиона, который высвобождается из разрушающихся лейкоцитов и накапливается в ответ на инфекцию. In vitro дорназа альфа гидролизует ДНК в мокроте и существенно уменьшает вязкость мокроты при муковисцидозе.

Всасывание. Исследования ингаляционного применения у крыс и приматов продемонстрировали низкий процент системного всасывания дорназы альфа: <15 % у крыс и <2 % у обезьян. Согласно результатам этих исследований на животных, дорназа альфа при применении пациентам в виде ингаляции аэрозоля демонстрирует низкую системную экспозицию. Всасывание дорназы альфа из желудочно-кишечного тракта после перорального применения у крыс незначительно. В норме ДНКаза присутствует в сыворотке крови человека. Ингаляция дорназы альфа в дозах до 40 мг в течение срока до 6 дней не приводила к достоверному увеличению концентрации ДНКазы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Сывороточная концентрация ДНКазы не превышала 10 нг/мл. После назначения дорназы альфа по 2500 ОД (2,5 мг) два раза в сутки в течение 24 недель средние сывороточные концентрации ДНКазы не отличались от средних показателей до лечения (3,5 ± 0,1 нг/мл), что свидетельствует о малом системном всасывании или малой кумуляции. Распределение. Исследования на крысах и обезьянах показали, что после внутривенного введения дорназа альфа быстро элиминируется из сыворотки крови. Начальный объем распределения был подобен объему сыворотки в этих исследованиях. У больных муковисцидозом средняя концентрация дорназы альфа в мокроте через 15 минут после ингаляции 2500 ОД (2,5 мг) составляет приблизительно 3 мкг/мл. После ингаляции концентрация дорназы альфа в сыворотке крови быстро уменьшается. Метаболизм. Ожидается, что дорназа альфа метаболизируется протеазами, находящимися в биологических жидкостях. Выведение. Исследования на крысах и обезьянах показали, что после внутривенного введения рекомбинантная человеческая ДНКаза быстро элиминируется из сыворотки крови. Исследования внутривенного введения у человека свидетельствуют, что период полувыведения из сыворотки крови составляет 3–4 часа. Исследования на крысах свидетельствуют, что после введения аэрозоля период полувыведения дорназы альфа из легких составляет 11 часов. Уровень ДНКазы в мокроте снижается ниже половины уровня, наблюдаемого сразу после введения, в течение 2 часов, однако влияние на реологические свойства мокроты сохраняется в течение 12 часов.

Препарат Пульмозим ® применяли в дозе 2,5 мг ингаляционно 1 раз в сутки в течение 2 недель у 98 детей в возрасте от 3 месяцев до 9 лет (65 детей в возрасте от 3 месяцев до <5 лет, 33 детей в возрасте от 5 до 9 лет). В течение 90 минут после применения первой дозы была получена жидкость при бронхоальвеолярном лаваже. Небулайзер многократного применения Pari Baby (в котором используется маска для ингаляции вместо наконечника) применяли у пациентов, которые не смогли продемонстрировать способность вдыхать или выдыхать через рот в течение всего периода лечения (54/65 (83%) пациентов младшего возраста и 2/33 (6%) пациентов старшего возраста). Концентрации ДНазы с широким диапазоном колебаний (от 0,007 до 1,8 мкг/мл) были выявлены у всех детей в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже. В среднем через 14 дней ингаляций концентрации ДНазы (средние ± стандартные отклонения) в сыворотке крови увеличились на 1,1 ± 1,6 нг/мл в группе детей в возрасте от 3 месяцев до <5 лет и на 0,8 ± 1,2 нг/мл в группе детей в возрасте от 5 до 9 лет. Частота возникновения лихорадки была выше у детей младшей возрастной группы по сравнению с детьми старшей возрастной группы (41 % и 24 % соответственно). Лихорадка является известным осложнением бронхоскопии. Клинические характеристики.

Терапия пациентов в возрасте от 5 лет с муковисцидозом с показателем форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) более 40 % от прогнозируемой с целью улучшения функции легких.

Повышенная чувствительность к дорназе альфа или к любому из компонентов препарата. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Препарат Пульмозим® можно эффективно и безопасно применять в сочетании со стандартными препаратами для лечения муковисцидоза, такими как антибиотики, бронхолитики, ферменты поджелудочной железы, витамины, ингаляционные и системные кортикостероиды и анальгетики.

Для обеспечения улучшения отслеживания препарата Пульмозим®, торговое название и номер серии введённой дорназы альфа должны быть чётко указаны в медицинской карте (документации) пациента.

Беременность

Безопасность дорназы альфа для беременных женщин не установлена. Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии непосредственного или опосредованного вредного влияния на беременность или эмбрионально-фетальное развитие. Следует проявлять осторожность при назначении дорназы альфа беременным женщинам.

Грудное вскармливание

При применении дорназы альфа в соответствии с рекомендациями по дозированию наблюдается минимальная системная абсорбция препарата. В связи с этим не ожидается обнаружения в грудном молоке у женщин измеримых концентраций дорназы альфа. Однако следует проявлять осторожность при назначении дорназы альфа женщинам, которые кормят грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Пульмозим® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

2,5 мг дезоксирибонуклеазы (соответствует содержимому 1 ампулы – 2,5 мл нерастворённого раствора, 2500 ОД) применяют ингаляционно 1 раз в сутки с помощью системы небулайзера. У некоторых пациентов в возрасте от 21 лет лучшего эффекта лечения можно достичь при применении суточной дозы препарата 2 раза в сутки. У большинства пациентов оптимальный эффект достигается при постоянном ежедневном применении препарата Пульмозим®. Исследования, в ходе которых препарат Пульмозим® применялся в прерывистом режиме, показывают, что после прекращения терапии улучшение функции лёгких исчезает. Поэтому пациентам следует рекомендовать ежедневный приём препарата без перерыва. Пациентам следует продолжать регулярное комплексное лечение, включая стандартную схему физиотерапии грудной клетки. При обострении инфекции дыхательных путей применение препарата Пульмозим® можно продолжать без какого-либо риска для пациентов. Безопасность и эффективность применения препарата не установлены у пациентов с ФЖЕЛ менее 40 % от прогнозируемой. Инструкция по обращению с препаратом Содержимое одной ампулы препарата Пульмозим® по 2,5 мг (2500 ОД) для однократного применения, представляющее собой стерильный раствор для ингаляций, следует применять ингаляционно один раз в сутки, используя небулайзер. Препарат Пульмозим® не следует смешивать с другими лекарственными средствами или растворами в небулайзере (см. раздел «Несовместимость»). Содержимое одной ампулы перелить в емкость джет-небулайзера/компрессора типа Pari TurboBOY N, составными частями которого являются небулайзер Pari LC Plus и компрессор Pari Turbo Boy N. Пациенты, которые не могут дышать ртом в течение всего периода ингаляции через небулайзер, могут использовать небулайзер Pari JuniorBOY N, составными частями которого являются Pari LC Plus Junior, в том числе небулайзер Pari LC Plus, маску для лица Pari BABY, а также компрессор, удобный для применения детям. Препарат Пульмозим® можно применять вместе со струйным небулайзером/компрессорной системой, например, Hudson T Up-draft II/Pulmo-Aide, Airlife Misty/Pulmo-Aide, индивидуальным Respirgard/Pulmo-Aide, или AcornII/Pulmo-Aide. Препарат Пульмозим® также можно применять вместе с многоразовой струйной небулайзер/компрессорной системой, например, Pari LL/Inhalierboy, Pari LC/Inhalierboy или Master, Aiolos/2 Aiolos, Side Stream/CR50 или MobilAire или Porta-Neb. Можно применять электронный вибрирующий мембранный небулайзер общего назначения Pari eFlow Rapid. Было продемонстрировано соответствие между электронным небулайзером eFlow Rapid и струйным небулайзером LC Plus in vitro и in vivo. Среднее распределение по размерам капель аэрозоля небулайзера eFlow Rapid сопоставимо с таковым струйного небулайзера LC Plus, что показано ниже, при применении профиля симуляции дыхания у взрослых. Массмедианный аэродинамический диаметр (MMAD) составил 4,8 ± 0,4 мкм (n=16) для eFlow Rapid и 4,6 ± 0,4 мкм (n=12) для LC Plus. Геометрическое стандартное отклонение (GSD) составило 1,80 ± 0,11 для eFlow Rapid и 2,14 ± 0,04 для LC Plus. Скорость доставки лекарственного средства составила 380 ± 60 мкг/мин (n=88) для eFlow Rapid и 93 ± 16 мкг/мин (n=40) для LC Plus. Общее количество доставленного лекарственного средства составило 567 ± 62 мкг для eFlow Rapid и 570 ± 80 мкг для LC Plus. Небулайзер Pari eFlow Rapid следует применять со средствами для очистки Pari EasyCare, и очистку следует проводить каждый седьмой цикл распыления (цикл определён как распыление одной ампулы препарата Пульмозим® с последующей очисткой и дезинфекцией в соответствии с инструкциями по применению небулайзерной системы PARI eFlow Rapid). Применение небулайзера eFlow Rapid без средств для очистки EasyCare может привести к снижению и вариабельности доставки дозы. Ультразвуковые небулайзеры могут быть непригодны для введения препарата Пульмозим®, поскольку они могут инактивировать препарат Пульмозим® или иметь недопустимые характеристики доставки аэрозоля. Следует придерживаться инструкции компании-производителя по эксплуатации и уходу за небулайзером и компрессором.

Симптомы передозировки препаратом Пульмозим ® не установлены. В ходе клинических исследований больные муковисцидозом получали ингаляционно до 20 мг препарата Пульмозим ® 2 раз в сутки (доза, в 16 раз превышающая рекомендуемую суточную дозу) в течение 6 дней и по 10 мг 2 раз в сутки (доза, в 8 раз превышающая рекомендуемую суточную дозу) по прерывистой схеме (двухнедельный приём, двухнедельный перерыв) в течение 168 дней. 6 взрослых пациентов без муковисцидоза получили однократно дорназу альфа внутривенно в дозе 125 мкг/кг с последующим введением дорназы альфа подкожно в дозе 125 мкг/кг через 7 дней в течение двух последовательных 5-дневных периодов. При этом нейтрализующие антитела к дорназе альфа и какие-либо изменения в антителах к двуспиральной ДНК в сыворотке крови не были выявлены. Все указанные дозы переносились хорошо. Системной токсичности препарата Пульмозим ® не наблюдалось, её возникновение не ожидается из-за незначительного всасывания и короткого периода полувыведения дорназы альфа. В связи с этим необходимость системного лечения передозировки маловероятна (см. раздел «Фармакокинетика»).

Опыт, полученный в клинических исследованиях

Поскольку клинические исследования проводятся в довольно различных условиях, частота побочных реакций, наблюдавшаяся в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть сопоставима с частотой в клинических исследованиях другого лекарственного средства, а также может не отражать частоту побочных реакций, наблюдавшихся на практике. Описанные ниже данные отражают экспозицию препарата Пульмозим ® у 902 пациентов при ежедневном применении продолжительностью от 2 недель и применении один или два раза в сутки в течение 6 месяцев. Лекарственное средство Пульмозим ® изучали в плацебо-контролируемых и неконтролируемых исследованиях (n=804 и n=98). В плацебо-контролируемых исследованиях участвовали пациенты с форсированной жизненной емкостью легких ≥ 40 % от прогнозируемой (n=643) или с более распространенным заболеванием легких с форсированной жизненной емкостью легких < 40 % от прогнозируемой (n=161). Популяция пациентов в неконтролируемом исследовании включала 98 детей в возрасте от 3 месяцев до 10 лет с муковисцидозом. Более половины пациентов получали Пульмозим ® по 2,5 мг ингаляционно один раз в сутки (n=581), остальные пациенты (n=321) получали Пульмозим ® по 2,5 мг ингаляционно два раза в сутки.

Плацебо-контролируемые исследования

Исследование 1 было рандомизированным плацебо-контролируемым клиническим исследованием с участием пациентов с форсированной жизненной емкостью легких ≥ 40 % от прогнозируемой. В этом исследовании более 600 пациентов получали Пульмозим ® один или два раза в сутки в течение 6 месяцев. Наиболее распространенной побочной реакцией (разница риска ≥ 5 %) было изменение голоса. Частота наиболее распространенных побочных явлений была схожей у пациентов, получавших Пульмозим ®, и у пациентов, получавших плацебо, что, вероятно, отражает последствия основного заболевания легких. В большинстве случаев реакции, наблюдавшиеся с большей частотой, были легкой степени, транзиторными по характеру и не требовали изменения дозирования. У отдельных пациентов побочные реакции привели к окончательной отмене препарата Пульмозим ®. Частота отмены лечения была схожей для плацебо (2 %) и препарата Пульмозим ® (3 %).

Исследование 2 было рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием с участием пациентов с более распространенным заболеванием легких (форсированная жизненная емкость легких < 40 % от прогнозируемой), получавших лечение в течение 12 недель. В этом исследовании профиль безопасности препарата Пульмозим ® был схожим с таковым у пациентов с менее распространенным заболеванием легких (форсированная жизненная емкость легких ≥ 40 % от прогнозируемой). Побочные реакции при лечении препаратом Пульмозим ® возникают редко (< 1/1000), в большинстве случаев они легкой степени тяжести, носят кратковременный характер и не требуют коррекции дозы.

Со стороны органов зрения: конъюнктивиты. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дисфония, одышка, фарингит, ларингит, ринит (неинфекционной этиологии). Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: высыпания, крапивница. Общие расстройства: боли в грудной клетке (плевральные/некардиальные), лихорадка. Исследования: снижение показателей функции дыхания.

Уровень смертности в контролируемых исследованиях был схожим у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов, получавших Пульмозим ®. Причины смерти указывали на прогрессирование муковисцидоза и включали одышку, остановку сердца, остановку сердца и дыхания, легочное сердце, сердечную недостаточность, массивное кровохарканье, пневмонию, пневмоторакс и дыхательную недостаточность.

Неконтролируемое исследование

Исследование 3. Безопасность препарата Пульмозим ®, ингаляции по 2,5 мг, изучалась при ежедневном применении в течение 2 недель 98 пациентам с муковисцидозом в возрасте от 3 месяцев до 10 лет (65 человек в возрасте от 3 месяцев до < 5 лет, 33 человек в возрасте от 5 до ≤ 10 лет). Небулайзер PARI BABY™ для многократного использования (в котором используется лицевая маска вместо мундштука) применялся у пациентов, которые были неспособны сделать вдох или выдох ртом в течение всего периода лечения (54/65, 83 % пациентов младшего возраста и 2/33, 6 % пациентов старшего возраста). В целом характер побочных реакций был схожим с наблюдавшимся в плацебо-контролируемых исследованиях. Количество пациентов, у которых сообщали о кашле, было больше в группе младшего возраста по сравнению с группой старшего возраста (29/65, 45 % по сравнению с 10/33, 30 %), а также у большего количества пациентов сообщали о кашле средней или тяжелой степени тяжести (24/65, 37 % по сравнению с 6/33, 18 %). Количество пациентов, у которых сообщали о рините, было больше в группе младшего возраста по сравнению с группой старшего возраста (23/65, 35 % по сравнению с 9/33, 27 %), а также у большего количества пациентов сообщали о высыпаниях (4/65, 6 % по сравнению с 0/33).

Аллергические реакции

Не было сообщений об анафилаксии, связанной с применением препарата Пульмозим ®. Наблюдались крапивница легкой и средней степени тяжести и кожные высыпания легкой степени, которые были транзиторными. Во всех исследованиях у небольшого процента (в среднем 2–4 %) пациентов, получавших Пульмозим ®, в сыворотке крови появились антитела к препарату Пульмозим ®. У ни одного из этих пациентов не развилась анафилаксия. Клиническая значимость наличия в сыворотке крови антител к препарату Пульмозим ® неизвестна. Пациенты, у которых возникают нежелательные явления, совпадающие с симптомами муковисцидоза, как правило, могут безопасно продолжать применение препарата Пульмозим ®, что подтверждается высоким процентом пациентов, завершивших участие в клинических исследованиях препарата Пульмозим ®.

В клинических исследованиях побочные явления, приведшие к полному прекращению лечения дорназой альфа, наблюдались у очень небольшого количества больных, а частота прерывания терапии была схожей при применении плацебо (2 %) и дорназы альфа (3 %). После начала терапии дорназой альфа, как и любым аэрозолем, функция легких может несколько уменьшиться, а отхождение мокроты – увеличиться. Антитела к дорназе альфа обнаружены менее чем у 5 % больных, однако ни у одного из этих пациентов они не относились к классу IgE. Улучшение показателей функции легких отмечалось даже после появления антител к дорназе альфа.

Пострегистрационный опыт

Пострегистрационные спонтанные сообщения и проспективно собранные в обсервационных исследованиях данные о безопасности подтверждают, что профиль безопасности соответствует наблюдавшемуся в клинических исследованиях.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Однократное кратковременное воздействие повышенных температур (в течение ≤ 24 часов до 30 °С) не влияет на стабильность препарата. Несовместимость. Препарат Пульмозим ® представляет собой водный раствор без буферных свойств, и его не следует разводить или смешивать с другими препаратами или растворами в емкости небулайзера. Смешивание этого раствора может привести к нежелательным структурным и/или функциональным изменениям препарата Пульмозим ® или другого компонента смеси.

По 2,5 мл препарата в бесцветных пластиковых ампулах, изготовленных методом термоштамповки. 6 ампул в защитном контейнере из алюминиевой многослойной фольги. 1 контейнер в картонной упаковке.

По рецепту

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Вурмисвег, 4303 Кайзераугст, Швейцария