Проліа 60 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПРОЛИА ® (PROLIA ® )

действующее вещество: деносумаб; 1 мл раствора содержит 60 мг деносумаба; вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, сорбитол (E 420), полисорбат 20, вода для инъекций.

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: почти прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор, практически не содержащий посторонних частиц.

Лекарственные средства для лечения заболеваний костей, другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Код АТХ M05B X04.

Механизм действия Деносумаб – это моноклональное антитело человека (IgG2), произведенное на клеточной линии млекопитающих (клетки яичников китайского хомячка) с помощью технологии рекомбинантной ДНК, мишенью для которого является RANKL, с которым препарат связывается с высокой аффинностью и специфичностью, предотвращая активацию его рецептора RANK на поверхности прекурсоров остеокластов и остеокластов. Предотвращение взаимодействия RANKL/RANK подавляет образование остеокластов, их функционирование и жизнеспособность, таким образом уменьшая резорбцию как трубчатых, так и губчатых костей. Фармакодинамические эффекты Лечение препаратом Пролиа® быстро уменьшает уровень костного ремоделирования, достигая самого низкого уровня сывороточного маркера резорбции костей – С-телопептидов коллагена 1 типа (CTX) (85% уменьшение) – через 3 дня. Пониженный уровень сохраняется в течение всего интервала между применением доз. В конце каждого периода после введения дозы препарата эффект снижения уровня CTX был частично ослаблен: с максимального снижения более чем на 87% до снижения примерно более чем на 45% (в диапазоне от 45 до 80%), что отражает обратимость эффектов лекарственного средства Пролиа® относительно ремоделирования костной ткани после снижения сывороточного уровня препарата. При продолжении терапии эти эффекты сохранялись. Маркеры ремоделирования костной ткани в целом достигали уровней, на которых они были до начала лечения препаратом, в течение 9 месяцев после введения последней дозы. После повторного инициирования уровень ингибирования CTX деносумабом был подобен тому, что наблюдался у пациентов, впервые начавших лечение этим препаратом. Иммуногенность Во время клинических исследований не наблюдалось выработки нейтрализующих антител к деносумабу. Менее 1% пациентов, получавших деносумаб не более 5 лет, имели положительные тесты (по данным чувствительного иммунологического метода) на ненейтрализующие связывающие антитела без признаков изменений фармакокинетики, токсичности или клинического эффекта. Клиническая эффективность и безопасность у женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом Эффективность и безопасность деносумаба, который применяли 1 раз каждые 6 месяцев в течение 3 лет, исследовались у женщин в постменопаузальный период (7808 женщин в возрасте 60-91 год, из которых 23,6% имели распространенные переломы позвонков) с исходными Т-показателями минеральной плотности костей (МПК) в поясничном отделе позвоночника или тазобедренном сочленении между -2,5 и -4,0 и средней абсолютной 10-летней вероятностью перелома 18,60% (децили: 7,9–32,4%) в отношении основных остеопоротических переломов и 7,22% (децили: 1,4–14,9%) в отношении перелома шейки бедра. Женщины с другими заболеваниями или те, кто лечился препаратами, которые могут влиять на кости, были исключены из исследования. Женщины получали добавки кальция (по меньшей мере 1000 мг) и витамина D (по меньшей мере 400 МО) ежедневно. Влияние на переломы позвонков Пролиа® значительно снижает риск возникновения новых переломов позвонков на 1, 2 и 3 году применения (р < 0,0001) (см. таблицу 1). Таблица 1. Влияние Пролиа® на риск новых переломов позвонков Период применения Доля женщин с переломом (%) Снижение абсолютного риска (%) (95% ДИ) Снижение относительного риска (%) (95% ДИ) Плацебо n = 3906 Пролиа® n = 3902 0–1 год 2,2 0,9 1,4 (0,8; 1,9) 61 (42; 74)** 0–2 года 5,0 1,4 3,5 (2,7; 4,3) 71 (61; 79)** 0–3 года 7,2 2,3 4,8 (3,9; 5,8) 68 (59; 74)* *p < 0,0001, **p < 0,0001 – разведочный анализ Влияние на переломы шейки бедра Препарат Пролиа® продемонстрировал относительное снижение на 40% (0,5% снижение абсолютного риска) риска перелома шейки бедра в течение 3 лет (р < 0,05). Частота переломов шейки бедра была 1,2% в группе плацебо по сравнению с 0,7% в группе Пролиа® через 3 года. При апостериорном анализе у женщин > 75 лет снижение относительного риска на 62% наблюдалось при применении препарата Пролиа® (1,4% снижение абсолютного риска, р < 0,01). Влияние на все клинические переломы Препарат Пролиа® значительно снизил возникновение переломов всех типов/групп (см. таблицу 2). Таблица 2. Влияние Пролиа® на риск клинических переломов в течение 3 лет Типы переломов Доля женщин с переломом (%) + Снижение абсолютного риска (%) (95% ДИ) Снижение относительного риска (%) (95% ДИ) Плацебо n = 3906 Пролиа® n = 3902 Любой клинический перелом 1 10,2 7,2 2,9 (1,6; 4,2) 30 (19; 41)*** Клинический перелом позвонка 2,6 0,8 1,8 (1,2; 2,4) 69 (53; 80)*** Непозвоночный перелом 2 8,0 6,5 1,5 (0,3; 2,7) 20 (5; 33)** Главный непозвоночный перелом 3 6,4 5,2 1,2 (0,1; 2,2) 20 (3; 34)* Главный остеопоротический перелом 4 8,0 5,3 2,7 (1,6; 3,9) 35 (22; 45)*** *p ≤ 0,05, ** p = 0,0106 (вторичная конечная точка, включенная в регулирование кратности), *** р ≤ 0,0001 + Частота событий основана на расчете по методу Каплана–Мейера в течение 3 лет. 1 Включает клинические позвоночные и непозвоночные переломы. 2 Исключает переломы позвонков, черепа, лица, нижней челюсти, кисти, фаланг пальцев рук и ног. 3 Включает таз, дистальный отдел бедра, проксимальный отдел большеберцовой кости, ребра, проксимальный отдел плечевой кости, предплечье и бедро. 4 Включает клинические переломы позвонков, переломы шейки бедра, предплечья и плечевой кости, как это определено ВОЗ. У женщин с исходным уровнем МПК шейки бедра ≤ ‑2,5 препарат Пролиа® снижает риск непозвоночных переломов (35% снижение относительного риска, 4,1% снижение абсолютного риска, р < 0,001, разведочный анализ). Снижение частоты возникновения новых позвоночных переломов, переломов шейки бедра и непозвоночных переломов вследствие применения Пролиа® в течение 3 лет были последовательными независимо от 10-летнего исходного риска переломов. Влияние на минеральную плотность костей По сравнению с плацебо на 1, 2 и 3 году препарат Пролиа® значительно повышал МПК во всех анатомических областях. Препарат Пролиа® повысил МПК на 9,2% в поясничном отделе позвоночника, на 6,0% в тазобедренном сочленении, на 4,8% в шейке бедренной кости, на 7,9% в вертеле бедренной кости, на 3,5% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости и на 4,1% во всем организме в течение 3 лет (все р < 0,0001). В клинических исследованиях эффектов прекращения применения препарата Пролиа® МПК вернулась примерно к уровням, которые наблюдались до лечения, и оставалась выше, чем в группе плацебо, в течение 18 месяцев после последней дозы. Эти данные указывают на то, что дальнейшее лечение препаратом Пролиа® необходимо для поддержания эффекта лекарственного средства. Повторное применение препарата Пролиа® привело к повышению МПК, подобному такому же при первом применении препарата Пролиа®. Открытое расширенное исследование лечения постменопаузального остеопороза Всего 4550 женщин (2343 из которых получали Пролиа® и 2207 – плацебо), пропустившие не более одной дозы препарата в базовом исследовании, описанном выше, и завершившие визит, предусмотренный исследованием на 36 месяце, участвовали в 7-летнем многонациональном многоцентровом открытом несравнительном расширенном исследовании долгосрочной безопасности и эффективности препарата Пролиа®. Все женщины в расширенном исследовании должны были получать 60 мг Пролиа® каждые 6 месяцев, а также ежедневно кальций (по меньшей мере 1 г) и витамин D (по меньшей мере 400 МО). Всего 2626 пациенток (58% женщин, включенных в расширенное исследование, то есть 34% женщин, включенных в базовое исследование) завершили расширенное исследование. У пациентов, получавших Пролиа® в течение периода продолжительностью до 10 лет, МПК увеличилась от исходных данных основного исследования на 21,7% в поясничном отделе позвоночника, на 9,2% в тазобедренном сочленении, на 9,0% в шейке бедренной кости, 13,0% в вертеле и на 2,8% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости. В конце исследования у пациентов, получавших лечение в течение 10 лет, средний Т-показатель МПК поясничного отдела позвоночника составил -1,3. Частота возникновения переломов оценивалась как конечная точка безопасности, однако эффективность предотвращения переломов оценить нельзя вследствие большого количества случаев прекращения лечения и открытого формата исследования. У пациентов, получавших деносумаб в течение 10 лет (n = 1278), суммарное количество новых случаев позвоночных и непозвоночных переломов составило примерно 6,8% и 13,1% соответственно. У пациентов, которые по каким-либо причинам не завершили исследование, частота возникновения переломов в течение периода лечения была более высокой. Тринадцать установленных случаев остеонекроза челюсти (ОНЧ) и два установленных случая атипичных переломов бедренной кости наблюдались в ходе расширенного исследования. Клиническая эффективность и безопасность у мужчин с остеопорозом Эффективность и безопасность препарата Пролиа®, который применяли 1 раз в 6 месяцев в течение 1 года, исследовали у 242 мужчин в возрасте 31–84 лет. Субъекты с рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2 были исключены из исследования. Все мужчины получали добавки кальция (по меньшей мере 1000 мг) и витамина D (по меньшей мере 800 МО) ежедневно. Основным показателем эффективности было процентное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника, эффективность в отношении переломов не оценивали. По сравнению с плацебо препарат Пролиа® значительно увеличил МПК во всех анатомических областях в течение 12 месяцев: на 4,8% в поясничном отделе позвоночника, на 2,0% в тазобедренном сочленении, на 2,2% в шейке бедренной кости, на 2,3% в вертеле бедренной кости и на 0,9% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости (все р < 0,05). Пролиа® увеличил показатель МПК поясничного отдела позвоночника от исходных данных у 94,7% мужчин к концу 1 года. Значительное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении, шейке бедренной кости и вертеле бедренной кости наблюдалось через 6 месяцев (р < 0,0001). Гистология костей у женщин в постменопаузальном периоде и мужчин с остеопорозом Гистологию костей оценивали у 62 женщин в постменопаузальный период с остеопорозом или низкой костной массой, которые ранее не получали терапии по поводу остеопороза или которые перешли с предыдущей терапии алендронатом и после 1–3 лет лечения с применением Пролиа®. Пятьдесят девять женщин приняли участие в подисследовании костной биопсии на 24 месяце (n = 41) и/или 84 месяце (n = 22) расширенного исследования, проведенного с участием женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом. Гистологию костей также оценивали у 17 мужчин с остеопорозом после 1 года лечения препаратом Пролиа®. Результаты биопсии костей показали кость нормальной формы и качества без признаков дефектов минерализации, незрелой кости или фиброза костного мозга. Результаты гистоморфометрии в расширенном исследовании показали, что у женщин в постменопаузальный период с остеопорозом антирезорбтивные эффекты Пролиа®, которые измерялись по частоте активации и скорости формирования кости, поддерживались в течение длительного времени. Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной ткани, связанной с андрогенной депривацией Эффективность и безопасность препарата Пролиа®, который применяли 1 раз в 6 месяцев в течение 3 лет, исследовали у мужчин с гистологически подтвержденным неметастатическим раком предстательной железы, получавших андрогендепривационную терапию (АДТ) (1468 мужчин в возрасте 48–97 лет). Эти пациенты были склонны к повышенному риску перелома (определяется как возраст > 70 лет или возраст < 70 лет и Т-показатель МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении или шейке бедренной кости < ‑1,0 или наличие остеопоротического перелома в анамнезе). Все мужчины получали добавки кальция (по меньшей мере 1000 мг) и витамина D (по меньшей мере 400 МО) ежедневно. По сравнению с плацебо препарат Пролиа® значительно повысил МПК во всех анатомических областях в течение 3 лет: на 7,9% в поясничном отделе позвоночника, на 5,7% в тазобедренном сочленении, на 4,9% в шейке бедренной кости, на 6,9% в вертеле бедренной кости, на 6,9% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости и на 4,7% во всем организме (все р < 0,0001). В проспективно запланированном разведочном анализе наблюдалось значительное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении, шейке бедренной кости и вертеле бедренной кости через 1 месяц после применения начальной дозы. Препарат Пролиа® продемонстрировал значительное снижение относительного риска новых переломов позвонков: 85% (1,6% снижение абсолютного риска) через 1 год, 69% (2,2% снижение абсолютного риска) через 2 года и 62% (2,4% снижение абсолютного риска) через 3 года (все р < 0,01). Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной массы, связанной с адъювантной терапией ингибитором ароматазы Эффективность и безопасность препарата Пролиа®, который применяли 1 раз каждые 6 месяцев в течение 2 лет, исследовали у женщин с неметастатическим раком молочной железы (252 женщин в возрасте 35–84 лет) и с базовым уровнем Т-показателя МПК между ‑1,0 и ‑2,5 в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении или шейке бедренной кости. Все женщины получали добавки кальция (по меньшей мере 1000 мг) и витамина D (по меньшей мере 400 МО) ежедневно. Основным показателем эффективности было процентное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника, эффективность в отношении переломов не оценивали. По сравнению с плацебо препарат Пролиа® значительно увеличил МПК в течение 2 лет: на 7,6% в поясничном отделе позвоночника, 4,7% в тазобедренном сочленении, на 3,6% в шейке бедренной кости, на 5,9% в вертеле бедренной кости, на 6,1% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости и на 4,2% во всем организме (все р < 0,0001). Лечение потери костной массы, связанной с системной терапией глюкокортикоидами Эффективность и безопасность применения препарата Пролиа® исследовали у 795 пациентов (70% женщин и 30% мужчин) в возрасте от 20 до 94 лет, получавших ≥ 7,5 мг перорального преднизона ежедневно (или его эквивалент). Были изучены две субпопуляции: пациенты, продолжающие прием глюкокортикоидов (≥ 7,5 мг преднизона в сутки или его эквивалент в течение ≥ 3 месяцев до включения в исследование; n = 505), и пациенты, недавно начавшие принимать глюкокортикоиды (≥ 7,5 мг преднизона в сутки или его эквивалент в течение < 3 месяцев до включения в исследование; n = 290). Пациенты были рандомизированы (1:1) для получения либо Пролиа® по 60 мг подкожно один раз каждые 6 месяцев, либо ризедроната по 5 мг перорально один раз в сутки (активный контроль) в течение 2 лет. Пациенты ежедневно получали кальций (по меньшей мере 1000 мг) и витамин D (по меньшей мере 800 МО). Влияние на минеральную плотность костей В субпопуляции, продолжавшей прием глюкокортикоидов, препарат Пролиа® продемонстрировал более значительное повышение МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с ризедронатом через 1 год (Пролиа® – 3,6%, ризедронат – 2,0%; p < 0,001) и через 2 лет (Пролиа® – 4,5%, ризедронат – 2,2%; р < 0,001). В субпопуляции, начавшей прием глюкокортикоидов, препарат Пролиа® продемонстрировал более значительное повышение МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с ризедронатом через 1 год (Пролиа® – 3,1%, ризедронат – 0,8%; p < 0,001) и через 2 лет (Пролиа® – 4,6%, ризедронат – 1,5%; р < 0,001). Кроме того, препарат Пролиа® продемонстрировал значительно больший средний процент повышения МПК от исходного уровня по сравнению с ризедронатом в области тазобедренного сочленения, шейки бедренной кости и вертела бедренной кости. Исследование не было предназначено для демонстрации разницы в переломах. Через 1 год частота возникновения новых рентгенологических переломов позвонков составила 2,7% (деносумаб) против 3,2% (ризедронат). Частота возникновения непозвоночных переломов составила 4,3% (деносумаб) против 2,5% (ризедронат). Через 2 лет соответствующие цифры составили 4,1% против 5,8% для новых рентгенологических переломов позвонков и 5,3% против 3,8% для непозвоночных переломов. Большинство переломов произошло в субпопуляции, продолжавшей прием глюкокортикоидов. Детская популяция В несравнительном клиническом исследовании фазы III оценивали безопасность и эффективность применения, а также фармакокинетику у детей с несовершенным остеогенезом в возрасте от 2 до 17 лет, из которых 52,3% были мужского пола и 88,2% относились к европеоидной расе. В целом подкожные инъекции деносумаба в дозе 1 мг/кг массы тела до максимальной 60 мг каждые 6 месяцев в течение 36 месяцев получили 153 пациентов. Шестьдесят пациентов перешли на режим введения препарата один раз каждые 3 месяцев. Через 12 месяцев в группе приема каждые 3 месяца изменение полученного методом наименьших квадратов (LS) среднего значения (стандартная ошибка – SE) Z-показателя МПК в поясничном отделе позвоночника относительно исходного уровня составило 1,01 (0,12). Наиболее распространенными нежелательными явлениями, зарегистрированными в группе приема препарата каждые 6 месяцев, были: артралгия (45,8%), боль в конечностях (37,9%), боль в спине (32,7%) и гиперкальциурия (32,0%). О гиперкальциемии сообщали как в группе приема каждые 6 месяцев (19%), так и в группе приема каждые 3 месяца (36,7%). В группе приема препарата каждые 3 месяца зафиксированы серьезные нежелательные явления гиперкальциемии (13,3%). В расширенном исследовании (N = 75) серьезные нежелательные явления гиперкальциемии (18,5%) наблюдались в группе приема препарата каждые 3 месяца. Исследования были прекращены досрочно из-за возникновения угрожающих для жизни нежелательных явлений и случаев госпитализации вследствие развития гиперкальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство предоставлять результаты исследований препарата Пролиа® во всех подмножествах педиатрической популяции при лечении потери костной массы, связанной с аблятивной терапией половыми гормонами, и в подмножествах педиатрической популяции в возрасте до 2 лет при лечении остеопороза. См. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении в педиатрии.

Абсорбция После подкожного введения в дозе 1,0 мг/кг, что примерно соответствует утвержденной дозе 60 мг с учетом показателей AUC, экспозиция составила 78% от уровня, полученного при внутривенном введении этой же дозы препарата. После подкожного введения 60 мг деносумаба максимальная сывороточная концентрация деносумаба (C max ) составляет 6 мкг/мл (диапазон – 1–17 мкг/мл) и достигается через 10 дней (диапазон – 2–28 дней).

Биотрансформация Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он выводится путем печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и выведение происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, после распада препарата на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Выведение После достижения C max сывороточный уровень снижается в течение 3 месяцев (диапазон – 1,5–4,5 месяца) в связи с периодом полувыведения, составляющим 26 дней (диапазон – 6–52 дня). У 53% пациентов через 6 месяцев после применения препарата деносумаб не выявлялся. При многократном применении деносумаба в режиме 60 мг подкожно 1 раз каждые 6 месяцев не наблюдалось ни кумуляции препарата, ни изменений его фармакокинетики со временем. На фармакокинетику деносумаба не влияло формирование связей антител с деносумабом, а фармакокинетика препарата была одинаковой у женщин и мужчин. Возраст (28–87 лет), расовая принадлежность, состояние заболевания (потеря костной массы или остеопороз, рак предстательной железы или рак молочной железы) не оказывали существенного влияния на фармакокинетику деносумаба. Наблюдалась тенденция к увеличению массы тела и уменьшению экспозиции препарата по показателям AUC и C max . Однако такая тенденция не считается клинически значимой, поскольку фармакодинамический эффект оценивается по маркерам ремоделирования костей и увеличению МПКТ, которые были постоянными в различных весовых категориях больных.

Линейность/нелинейность В ходе исследований дозозависимости была выявлена нелинейная связь фармакокинетики деносумаба с его дозой со снижением клиренса препарата при увеличении его дозы или концентрации, однако приблизительно пропорциональное дозозависимое возрастание экспозиции препарата наблюдается при применении доз от 60 мг.

Почечная недостаточность В исследовании с участием 55 пациентов с различными стадиями почечной недостаточности, включая пациентов, нуждавшихся в диализе, степень почечной недостаточности не влияла на фармакокинетику деносумаба.

Печеночная недостаточность Специальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. В целом моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма, поэтому ожидается, что печеночная недостаточность не будет оказывать влияния на фармакокинетику деносумаба.

Детская популяция Препарат Пролиа® не следует назначать пациентам детского возраста (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). В исследовании фазы III у детей с несовершенным остеогенезом (N = 153) максимальные концентрации деносумаба в сыворотке у пациентов всех возрастных групп наблюдались на день 10. В группе приема препарата каждые 3 месяца и каждые 6 месяцев средние минимальные остаточные концентрации деносумаба в сыворотке были выше у детей в возрасте от 11 до 17 лет; самые низкие средние остаточные концентрации регистрировались у детей в возрасте от 2 до 6 лет.

Данные доклинических исследований В исследованиях токсичности однократных и многократных доз на яванских макаках дозы деносумаба, приводившие к системному ответу, в 100–150 раз превышавшие рекомендованные для человека, не влияли на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивную функцию самцов или самок и не вызывали специфической токсичности для органов-мишеней. Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумаба не выполнялись, поскольку такие тесты не релевантны для этой молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб обладает каким-либо потенциалом генотоксичности. Канцерогенный потенциал деносумаба не оценивался в долгосрочных исследованиях на животных.

В доклинических исследованиях мыши с заблокированным геном RANK или RANKL демонстрировали нарушение образования лимфоузлов плода и не имели лактации в связи с подавлением созревания молочных желез (лобуло-альвеолярное развитие желез во время беременности). В исследовании на яванских макаках, которым вводили деносумаб в течение периода, эквивалентного I триместру беременности, при дозировании на уровне AUC, до 99 раз превышавшем дозирование у человека (60 мг каждые 6 месяцев), не было выявлено негативного влияния на организмы матери и плода. В этом исследовании лимфатические узлы плода не изучались. В другом исследовании на яванских макаках, которым вводили деносумаб в течение беременности при дозировании на уровне AUC, в 119 раз превышавшем дозирование у человека (60 мг каждые 6 месяцев), было выявлено: повышение уровней мертворождаемости и постнатальной летальности; нарушение роста костей, проявлявшееся снижением прочности костей, снижением гематопоэза и задержкой прорезывания зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов и снижение неонатального роста плода. Максимальная доза, не приводившая к наблюдаемым нежелательным эффектам, не была установлена. Через 6 месяцев после рождения изменения, связанные с костями, показали возврат к норме, не отмечалось влияния на прорезывание зубов. Однако эффекты на лимфатические узлы и прикус сохранялись, а у одного животного наблюдалась минимальная или средняя минерализация многочисленных тканей (связь с лечением не очевидна). Не было доказательств вреда для матери до родов; нежелательные реакции у матери нечасто возникали во время родов. Развитие молочных желез макак не отличалось от нормы.

В доклинических исследованиях качества костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом замедление ремоделирования связывалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей. Уровень кальция временно снижался, а уровень гормонов паращитовидной железы временно повышался у обезьян после овариэктомии, получавших деносумаб. У самцов мышей, генетически модифицированных для экспрессии huRANKL (технология knock-in mice) и подвергавшихся транскортикальному перелому, деносумаб задерживал организацию хрящевой ткани и ремоделирование костной мозоли по сравнению с контролем, однако биохимическая прочность не подвергалась нежелательному влиянию. Нокаутные мыши (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») с заблокированным геном RANK или RANKL демонстрировали уменьшение массы тела, ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов также отмечались в исследованиях на новорожденных крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично обратимы после отмены ингибитора RANKL. У новорожденных мышей ингибирование RANKL (таргетная терапия деносумабом) высокими дозами конструкции остеопротегерина, связанного с Fc (OPG Fc), было связано с подавлением роста костей и прорезыванием зубов. Эти изменения были частично обратимы в данной модели, когда дозирование ингибиторов RANKL было прекращено. У приматов подросткового возраста, получавших деносумаб в дозе, в 27 и 150 раз (доза 10 и 50 мг/кг) превышавшей клиническую дозу, были патологически изменены зоны роста. Таким образом, лечение деносумабом может нарушать рост костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может подавлять прорезывание зубов.

Клинические характеристики.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин с повышенным риском переломов. У женщин в постменопаузальном периоде препарат Пролиа ® значительно снижает риск переломов позвонков, переломов непозвоночной локализации и переломов бедра. Лечение потери костной массы у мужчин с повышенным риском переломов, которые получают гормоносупрессивную терапию в связи с раком предстательной железы (см. раздел «Фармакодинамика»). У мужчин с раком предстательной железы, которые получают гормоносупрессивную терапию, Пролиа ® значительно снижает риск переломов позвонков. Лечение потери костной массы, связанной с длительной системной терапией глюкокортикоидами, у взрослых пациентов с повышенным риском переломов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата. Гипокальциемия (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании взаимодействия было установлено, что деносумаб не влияет на фармакокинетику мидазолама, который метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). Это свидетельствует об отсутствии влияния деносумаба на фармакокинетику лекарственных средств, которые метаболизируются CYP3A4. Клинических данных относительно взаимодействия деносумаба и гормональной заместительной терапии (эстрогенов) нет, однако потенциальная возможность фармакодинамического взаимодействия считается низкой. Согласно данным исследования (при переходе с предыдущей терапии алендронатом на лечение деносумабом), у женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом фармакокинетика и фармакодинамика деносумаба не изменились после предварительного применения алендроната.

Отслеживаемость. Для улучшения отслеживаемости биологических медицинских продуктов должны быть четко зафиксированы название и номер серии примененного препарата.

Восполнение кальция и витамина D. Для всех пациентов очень важен адекватный прием кальция и витамина D.

Меры предосторожности при применении. Гипокальциемия. Важно выявлять пациентов с риском развития гипокальциемии. Корректируют гипокальциемию с помощью адекватного приема кальция и витамина D до начала лечения препаратом. Рекомендуется клинический мониторинг уровней кальция в крови у пациентов, склонных к развитию гипокальциемии, в первые две недели после первоначальной дозы. Если у какого-либо пациента на фоне лечения препаратом можно заподозрить симптомы гипокальциемии (см. раздел «Побочные реакции» для ознакомления с симптомами), следует определить уровень кальция. Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах, указывающих на гипокальциемию. В условиях постмаркетингового наблюдения были получены сообщения о тяжелой симптоматической гипокальциемии (приводившей к госпитализации, угрожающим для жизни событиям и летальным случаям), которая в большинстве случаев возникала в первые недели после начала лечения, но может также возникать позднее. Сопутствующее лечение глюкокортикоидами является дополнительным фактором риска гипокальциемии.

Почечная недостаточность. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или у тех, кто находится на диализе, увеличивается риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения уровней паратиреоидного гормона возрастает с увеличением степени почечной недостаточности. Сообщалось о тяжелых и летальных случаях. Для этих пациентов особенно важны адекватный прием кальция, витамина D и регулярный мониторинг уровня кальция (см. выше).

Инфекции кожи. У пациентов, принимающих деносумаб, могут возникнуть инфекции кожи (преимущественно целлюлит), приводящие к госпитализации (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появятся симптомы целлюлита.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ). Получены редкие сообщения об ОНЧ у пациентов, находящихся на лечении остеопороза препаратом Пролиа® (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам с поражениями мягких тканей ротовой полости, которые не заживают, следует на один месяц отложить начало/новый курс лечения. Перед лечением деносумабом больным с сопутствующими факторами риска требуется предварительная консультация стоматолога с проведением соответствующих профилактических мероприятий и индивидуальной оценкой соотношения польза/риск. Факторы, которые следует учитывать при оценке риска развития у пациента ОНЧ: · сила лекарственного средства, тормозящего резорбцию кости (больший риск для более мощных соединений), путь введения (больший риск для парентерального введения) и кумулятивная доза препарата для лечения резорбции кости; · рак, сопутствующие состояния (например анемия, коагулопатии, инфекции), курение; · сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, радиотерапия головы и шеи; · плохая гигиена полости рта, заболевания пародонта, неадекватное протезирование зубов, болезнь зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры (например экстракции зубов). Все пациенты должны соблюдать соответствующие правила гигиены полости рта, проходить регулярные профилактические осмотры у стоматолога и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны ротовой полости, включая подвижность зубов, боль или отеки, раны, которые не заживают, или выделения из ран в ходе лечения деносумабом. Если после тщательного рассмотрения принято решение о необходимости проведения инвазивных стоматологических процедур, их не следует проводить в дни непосредственно перед или сразу после введения деносумаба. Возникновение ОНЧ требует проведения врачом пациента совместно со стоматологом или хирургом, имеющим опыт лечения ОНЧ, клинической оценки и составления плана лечения пациента. Необходимо рассмотреть возможность временной остановки лечения, пока остеонекроз челюсти не будет преодолен и факторы риска не будут смягчены.

Остеонекроз наружного слухового прохода. Сообщалось о случаях остеонекроза наружного слухового прохода, возникавших при лечении деносумабом. К возможным факторам риска возникновения остеонекроза наружного слухового прохода относятся применение стероидов и химиотерапия и/или локальные факторы риска, такие как инфекция или травма. Вероятность возникновения остеонекроза наружного слухового прохода необходимо учитывать при лечении деносумабом пациентов с нарушениями со стороны уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра. У больных, получавших лечение деносумабом, сообщалось о случаях атипичных переломов бедра (см. раздел «Побочные реакции»). Атипичные переломы бедра могут возникать при незначительных травмах или при отсутствии травм в подвертельной или диафизарной области бедра. Эти явления характеризуются специфическими рентгенографическими показателями. Об атипичных переломах бедра также сообщалось у пациентов с определенными коморбидными состояниями (например дефицитом витамина D, ревматоидным артритом, гипофосфатазией) и при применении определенных медицинских препаратов (например, бисфосфонатов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы). Такие явления также возникали без антирезорбтивной терапии. Подобные переломы, о которых сообщалось в связи с приемом бисфосфонатов, часто являются билатеральными; таким образом, в ходе терапии деносумабом необходимо обследовать противоположное бедро у пациентов с подтвержденным переломом тела бедренной кости. Следует рассмотреть отмену деносумаба для пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра при оценке пациента на основе индивидуального соотношения польза/риск. Во время лечения деносумабом пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о новых или необычных случаях боли в бедренной кости, бедре или в паховой области. Пациентов, имеющих такие симптомы, необходимо обследовать на наличие неполных переломов бедра.

Длительное лечение препаратами антирезорбтивного действия. Длительное лечение препаратами антирезорбтивного действия (включая как деносумаб, так и бисфосфонаты) может приводить к повышению риска возникновения побочных эффектов, таких как остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедра, вследствие существенного подавления процесса ремоделирования костной ткани (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Совместное лечение с другими лекарственными средствами, содержащими деносумаб. Пациенты, получающие лечение деносумабом, не должны одновременно принимать другие лекарственные средства, содержащие деносумаб (для профилактики поражений костной системы у взрослых больных с метастазами в кости из солидных новообразований).

Гиперкальциемия у пациентов детского возраста. Препарат Пролиа® не следует назначать пациентам детского возраста (до 18 лет). Сообщалось о тяжелых случаях гиперкальциемии. Во время клинических исследований у некоторых пациентов возникали такие осложнения, как острая почечная недостаточность.

Предостережения относительно вспомогательных веществ. Данное лекарственное средство содержит 47 мг сорбита в каждом мл раствора. Необходимо учитывать аддитивное действие одновременно применяемых препаратов, содержащих сорбит (или фруктозу), и приема сорбита (или фруктозы), получаемого с пищей. Препарат содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) на 60 мг, то есть практически не содержит натрия.

Беременность Имеются ограниченные данные о применении деносумаба беременным женщинам. Исследования на животных указывают на наличие репродуктивной токсичности (см. раздел «Данные доклинических исследований»). Препарат Прolia® не рекомендован к применению беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности во время лечения препаратом Прolia® и в течение не менее 5 месяцев после него. Любые эффекты препарата Прolia®, вероятно, будут более выраженными во втором и третьем триместрах беременности, поскольку моноклональные антитела транспортируются через плаценту линейно по мере развития беременности, причём наибольшее количество переносится в течение третьего триместра.

Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли деносумаб в грудное молоко человека. Исследования на генетически модифицированных мышах, у которых RANKL отключён путём удаления гена (нокаутных мышах), позволяют предположить, что отсутствие RANKL (мишени для деносумаба, см. раздел «Фармакодинамика») влияет на созревание молочных желёз, что приводит к нарушениям грудного вскармливания после родов (см. раздел «Данные доклинических исследований»). Решение об отказе от грудного вскармливания или от лечения препаратом Прolia® следует принимать, взвешивая преимущества грудного вскармливания для ребёнка и лечения препаратом Прolia® для матери.

Фертильность Данных о влиянии деносумаба на фертильность человека нет. Исследования на животных не указывают на наличие прямых или непрямых негативных эффектов на фертильность (см. раздел «Данные доклинических исследований»).

Препарат Пролиа® не оказывает или оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Дозировка

Рекомендуемая доза деносумаба – одна подкожная инъекция 60 мг препарата 1 раз каждые 6 месяцев, вводимая в бедро, живот или наружную поверхность плеча. Пациенты в качестве дополнения к лечению должны получать препараты и пищевые добавки, содержащие кальций и витамин D (см. раздел «Особенности применения»). Оптимальная общая продолжительность лечения остеопороза путём применения препаратов антирезорбтивного действия (включая как деносумаб, так и бисфосфонаты) не была определена. Необходимо периодически пересматривать вопрос о необходимости продолжения лечения, учитывая пользу и потенциальный риск от применения деносумаба для каждого отдельного пациента, особенно после 5 или более лет лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста (возрастом ≥ 65 лет) Изменять дозу препарата для лечения пациентов пожилого возраста не требуется.

Почечная недостаточность Изменять дозу препарата для лечения больных с почечной недостаточностью не требуется (см. раздел «Особенности применения» относительно рекомендаций по контролю содержания кальция). Нет данных о пациентах с длительной системной терапией глюкокортикоидами и тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин).

Печеночная недостаточность Безопасность и эффективность деносумаба для лечения пациентов с печеночной недостаточностью не изучались (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения Для подкожного введения. Препарат должны применять пациенты, прошедшие инструктаж по технике инъекционного введения.

Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации: · Перед применением раствор Прolia® необходимо осмотреть на наличие твёрдых частиц или изменения цвета. Раствор нельзя использовать, если он содержит частицы или помутнел либо изменил свой цвет. · Не встряхивать. · Для предотвращения дискомфорта в месте инъекции необходимо дать предварительно заполненному шприцу нагреться до комнатной температуры (до 25 °C) перед инъекцией и вводить препарат медленно. · Нужно ввести весь содержимое предварительно заполненного шприца. Любое количество лекарственного средства, оставшееся в предварительно заполненном шприце после инъекции, следует уничтожить согласно действующим требованиям.

Инструкция для пациента по использованию предварительно заполненного шприца с иглой, закрытой колпачком, с защитным устройством от случайного укола иглой

Схема устройства До применения / После применения Поршень, места для пальцев, этикетка шприца, тело шприца, защитное устройство, предохранительная пружина, надетый серый колпачок; использованный поршень, этикетка шприца, использованное тело шприца, использованная игла, использованное устройство, снятый серый колпачок.

Важно! Перед применением Prolia® предварительно заполненного шприца с иглой, закрытой колпачком, с защитным устройством от случайного укола иглой, прочитайте эту важную информацию: · Не пытайтесь делать инъекции самостоятельно до получения инструкций от вашего врача или медицинского работника. · Препарат Prolia® вводят путём инъекции в ткань, расположенную непосредственно под кожей (подкожная инъекция). Не снимайте серый колпачок с предварительно заполненного шприца, пока вы не будете готовы к инъекции. · Не используйте предварительно заполненный шприц, если перед этим он упал на твёрдую поверхность. Применяйте новый предварительно заполненный шприц и обратитесь к своему врачу или медицинскому работнику. · Не активируйте предварительно заполненный шприц, если вы не собираетесь делать инъекцию. · Не снимайте прозрачное защитное устройство от случайного укола иглой с предварительно заполненного шприца. · В случае возникновения вопросов обратитесь к своему врачу или медицинскому работнику.

Шаг 1: Подготовка A. Выньте контейнер с предварительно заполненным шприцом из упаковки и подготовьте необходимые для инъекции принадлежности: спиртовые салфетки, ватный тампон или марлевую салфетку, пластырь и контейнер для утилизации острых предметов (не входят в комплект). Для комфортной инъекции выдержите предварительно заполненный шприц при комнатной температуре в течение 30 минут перед инъекцией. Тщательно вымойте руки с мылом. Положите шприц и необходимые принадлежности на чистую, хорошо освещённую рабочую поверхность. Не пытайтесь согреть шприц с помощью источника тепла, например горячей водой или в микроволновой печи. Не оставляйте предварительно заполненный шприц под прямыми солнечными лучами. Не встряхивайте предварительно заполненный шприц. · Храните предварительно заполненный шприц в недоступном и незаметном для детей месте. B. Откройте контейнер шприца, удалив покрытие. Извлеките предварительно заполненный шприц из контейнера. Держать здесь. Для безопасного применения: не прикасайтесь к поршню, не прикасайтесь к серому колпачку для иглы. C. Проведите осмотр лекарственного средства и предварительно заполненного шприца. Лекарственное средство: не используйте предварительно заполненный шприц, если: · лекарственное средство непрозрачно или содержит твёрдые частицы, раствор должен быть прозрачным, бесцветным или желтоватого цвета. · Любая часть шприца имеет трещины или сломана. · Серый колпачок для иглы отсутствует или игла им не полностью закрыта. · Истёк последний день месяца, указанный на этикетке как конечный срок использования. Во всех указанных случаях обратитесь к своему врачу или медицинскому работнику.

Шаг 2: Приготовление A. Тщательно вымойте руки. Подготовьте и очистите место инъекции. Можно использовать: верхнюю часть бедра, живот, наружную поверхность плеча (только если кто-то делает вам инъекцию). · Верхнюю часть бедра. · Живот, кроме зоны 5 сантиметров (2 дюймов) вокруг пупка. · Наружную поверхность плеча (только если кто-то делает вам инъекцию). Обработайте место инъекции спиртовой салфеткой. Дождитесь, пока кожа станет сухой. Не прикасайтесь к месту инъекции до её проведения. Не делайте инъекции в места, где кожа тонкая, необычного цвета, напряжена или нарушена её целостность. Избегайте инъекций в места шрамов и растяжек. B. Осторожно снимите серый колпачок с иглы в направлении, противоположном от вашего тела. C. Защипните место инъекции, чтобы создать прочную поверхность. Важно удерживать кожу защипнутой при введении.

Шаг 3: Введение A. Удерживая кожу защипнутой, ВВЕДИТЕ иглу в кожу. Не прикасайтесь к обработанному участку кожи. B. Медленно и постоянно НАЖИМАЙТЕ на поршень, продвигая его, пока не почувствуете или не услышите звук «щелчка». Дожмите поршень до конца до появления «щелчка». «ЩЕЛЧОК». Важно нажимать на поршень до конца до появления «щелчка» для введения полной дозы. C. ОТПУСТИТЕ большой палец. Затем ПРИПОДНИМИТЕ шприц над кожей. После того как вы отпустили поршень, защитное устройство от случайного укола иглой закроет иглу. Не надевайте обратно серый колпачок на использованный шприц.

Шаг 4: Завершение A. Выбросьте использованный шприц и другие материалы в контейнер для утилизации острых отходов. Лекарственное средство должно быть утилизировано в соответствии с местными требованиями. Узнайте у своего врача, как правильно утилизировать шприц. Эти меры помогут сохранить окружающую среду. Храните шприц и контейнер для острых отходов в недоступном и незаметном для детей месте. Не используйте повторно использованный шприц. Не подвергайте предварительно заполненные шприцы переработке и не выбрасывайте их в бытовые отходы. B. Осмотрите место инъекции. Если выступает кровь, прижмите ватный или марлевый тампон к месту инъекции. Не трите место инъекции. Наложите пластырь, если это необходимо.

Дети Препарат Prolia® нельзя назначать детям (в возрасте до 18 лет) из-за риска развития тяжёлой гиперкальциемии, возможного ингибирования роста костей и задержки прорезывания зубов (см. разделы «Данные доклинических исследований» и «Особенности применения»). Актуальные данные о детях в возрасте от 2 до 17 лет приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Фармакокинетика».

В ходе клинических исследований данных о передозировке препарата получено не было. В клинических исследованиях деносумаб применяли в дозах до 180 мг каждые 4 недель (кумулятивная доза — до 1080 мг за 6 месяцев), и не наблюдалось других, кроме уже приведённых, побочных эффектов.

Резюме профиля безопасности Наиболее распространённые побочные эффекты при применении деносумаба (наблюдавшиеся более чем у одного пациента из десяти) — скелетно‑мышечная боль и боль в конечностях. Нечастые случаи целлюлита; редкие случаи гипокальциемии, гиперчувствительности, остеонекроза челюсти и атипичных переломов бедренной кости (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»: Описание отдельных побочных реакций) наблюдались у пациентов, принимающих деносумаб. Табличный список побочных реакций В таблице 3 описаны побочные реакции, о которых поступали сообщения в ходе клинических испытаний фазы II и III при применении у больных остеопорозом и раком молочной железы или раком предстательной железы, получающих гормональную терапию, и/или спонтанные сообщения. Побочные реакции классифицированы по следующим группам в соответствии с частотой их возникновения (см. таблицу 3): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Внутри каждой группы побочные реакции указаны по частоте и системе и представлены в порядке убывания частоты возникновения. Таблица 3. Побочные реакции у пациентов с остеопорозом и раком молочной железы или раком предстательной железы, получающих гормоносупрессивную терапию Класс системы органов по MedDRA Категория частоты Побочный эффект Инфекционные и паразитарные заболевания Часто Инфекции мочевыводящей системы Часто Инфекции верхних дыхательных путей Нечасто Дивертикулит 1 Нечасто Целлюлит 1 Нечасто Инфекции уха Нарушения со стороны иммунной системы Редко Лекарственная гиперчувствительность 1 Редко Анафилактическая реакция 1 Метаболические и алиментарные нарушения Редко Гипокальциемия 1 Нарушения со стороны нервной системы Часто Ишиас Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Запор Часто Дискомфорт в животе Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Сыпь Часто Экзема Часто Алопеция Нечасто Лишаеподобные высыпания, вызванные лекарственным средством 1 Очень редко Аллергический васкулит Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто Боль в конечностях Очень часто Боль в мышцах и костях 1 Редко Остеонекроз челюсти 1 Редко Атипичные переломы бедра 1 Частота неизвестна Остеонекроз наружного слухового прохода 2 1 См. раздел «Описание отдельных побочных реакций». 2 См. раздел «Особенности применения». В обобщённом анализе данных всех плацебо‑контролируемых исследований II и III фазы сообщалось о заболеваемости гриппом, которая составила 1,2% для деносумаба и 0,7% для плацебо. Однако этот дисбаланс был выявлен в обобщённом анализе данных и не обнаружен при стратифицированном анализе. Описание отдельных побочных реакций Гипокальциемия В двух плацебо‑контролируемых клинических исследованиях III фазы у женщин в постменопаузе с остеопорозом приблизительно у 0,05% (2 из 4050) наблюдалось снижение сывороточных уровней кальция (менее 1,88 ммоль/л) после введения препарата Пролиа ® . Снижение сывороточных уровней кальция (менее 1,88 ммоль/л) не сообщалось ни в двух плацебо‑контролируемых клинических исследованиях фазы III у пациентов, получающих гормональную терапию, ни в плацебо‑контролируемом клиническом исследовании фазы III у мужчин с остеопорозом. По данным постмаркетингового наблюдения, сообщалось о редких случаях тяжёлой симптоматической гипокальциемии, приводившей к госпитализации, угрожающим жизни событиям и летальным исходам, преимущественно у пациентов с повышенным риском развития гипокальциемии, принимавших деносумаб, и преимущественно в первые недели после начала терапии. Случаи клинических проявлений тяжёлой симптоматической гипокальциемии включали удлинение интервала QT, тетанию, судороги и изменения психического состояния (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы гипокальциемии, выявленные в ходе клинических исследований с применением деносумаба, включали парестезии или скованность мышц, подёргивания, спазмы и мышечные судороги. Кожные инфекции В плацебо‑контролируемых клинических исследованиях фазы III общая частота инфекций кожи была сходной в группе плацебо и группе, принимавшей деносумаб: у женщин в постменопаузе с остеопорозом (плацебо [1,2%, 50 из 4041] по сравнению с препаратом Пролиа ® [1,5%, 59 из 4050]); у мужчин с остеопорозом (плацебо [0,8%, 1 из 120] по сравнению с препаратом Пролиа ® [0%, 0 из 120]); у пациентов с раком молочной железы или предстательной железы, получающих гормональную терапию (плацебо [1,7%, 14 из 845] по сравнению с препаратом Пролиа ® [1,4%, 12 из 860]). Кожные инфекции, приведшие к госпитализации, составили 0,1% (3 из 4041) среди женщин в постменопаузе с остеопорозом, получавших плацебо, по сравнению с 0,4% (16 из 4050) среди женщин, принимавших препарат Пролиа ® . В большинстве случаев это был целлюлит. Кожные инфекции, сообщавшиеся как серьёзные побочные реакции, были сходными в группе плацебо (0,6%, 5 из 845) и группе, принимавшей Пролиа ® (0,6%, 5 из 860) в исследованиях рака молочной железы и предстательной железы. Остеонекроз челюсти Случаи ОНЧ сообщались редко, у 16 больных в клинических испытаниях при остеопорозе и при раке молочной железы или раке предстательной железы у пациентов, получавших гормональную терапию, с общим количеством 23148 пациентов (см. раздел «Особенности применения»). 13 из этих случаев произошли у женщин в постменопаузе с остеопорозом в ходе клинического испытания фазы III с продолжением дальнейшего лечения деносумабом до 10 лет. Частота случаев остеонекроза челюсти составила 0,04% через 3 года, 0,06% через 5 лет и 0,44% через 10 лет лечения деносумабом. Риск возникновения остеонекроза челюсти возрастал с увеличением периода лечения деносумабом. Атипичные переломы бедра У пациентов, получавших деносумаб по программе клинических испытаний лечения остеопороза, редко сообщалось об атипичных переломах бедра (см. раздел «Особенности применения»). Дивертикулит В фазе III одного плацебо‑контролируемого клинического исследования у пациентов с раком предстательной железы, получавших андроген‑депривационную терапию (ADT), наблюдался дисбаланс побочных реакций относительно дивертикулита (1,2% — в группе деносумаба, 0% — в группе плацебо). Заболеваемость дивертикулитом была сопоставима между группами лечения у женщин в постменопаузальном периоде или мужчин с остеопорозом и у женщин с лечением неметастатического рака молочной железы ингибитором ароматазы. Лекарственная гиперчувствительность При постмаркетинговых наблюдениях у пациентов, получавших лечение препаратом Пролиа ® , наблюдались редкие явления лекарственной гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, отёк лица, эритему и анафилактические реакции. Мышечно‑скелетная боль При постмаркетинговых наблюдениях у больных, получавших препарат Пролиа ® , сообщалось о мышечно‑скелетной боли, включая тяжёлые случаи. В клинических испытаниях мышечно‑скелетная боль наблюдалась очень часто в обеих группах исследования: при лечении деносумабом и плацебо. Нечасто сообщалось о мышечно‑скелетной боли, приводившей к прекращению лечения в клиническом исследовании. Лишаеподобные высыпания, вызванные лекарственным средством. Лишаеподобные высыпания, вызванные лекарственным средством (например, реакции, подобные плоскому лишаю), отмечались у пациентов в постмаркетинговый период. Другие особые группы пациентов Детская популяция Препарат Пролиа ® нельзя назначать пациентам детского возраста (до 18 лет). Сообщалось о тяжёлых случаях гиперкальциемии (см. раздел «Фармакологические свойства»). Во время клинических исследований у некоторых пациентов возникали такие осложнения, как острая почечная недостаточность. Почечная недостаточность В клинических исследованиях пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или пациенты, получающие диализ, подвергаются большему риску гипокальциемии при отсутствии добавок кальция. Адекватное потребление кальция и витамина D имеет важное значение у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или пациентов, получающих диализ (см. раздел «Особенности применения»). Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчётности.

3 лет.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке. После извлечения из холодильника хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать. Не встряхивать. Срок годности после извлечения из холодильника – 30 дней. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Ввиду отсутствия исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Предварительно заполненный шприц

Стеклянный предварительно заполненный шприц с иглой, закрытой колпачком, с защитным устройством от случайного укола иглой, содержащий 1 мл раствора для инъекций. По 1 предварительно заполненному шприцу с защитным устройством в блистере, помещённому в картонную коробку, или стеклянный предварительно заполненный шприц с иглой, закрытой колпачком, содержащий 1 мл раствора для инъекций. По 1 предварительно заполненному шприцу в блистере или без блистера, помещённому в картонную коробку.

Отпускается по рецепту.

Амджен Европа Б.В., Нидерланды/Amgen Europe B.V., The Netherlands. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Минервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды/Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, The Netherlands.