Програф 5 мг/мл, концентрат

И Н С Т Р У К Ц И Я по медицинскому применению лекарственного средства ПРОГРАФ® (PROGRAF®)

действующее вещество: такролимус; 1 мл раствора содержит 5 мг такролимуса; вспомогательные вещества: масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное; этанол безводный.

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Иммуносупрессант. Ингибитор кальциневрина. Код АТХ L04A D02.

На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточное накопление препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокиновых генов. Такролимус представляет собой высокоактивный иммуносупрессивный препарат, который подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и g -интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Распределение Характер распределения такролимуса после внутривенного введения можно описать как двухфазный. В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в нерастворенной крови/плазменных концентраций составляет приблизительно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8 %) с белками, в основном с сывороточным альбумином и a -1-кислым гликопротеином. Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет приблизительно 1 300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе нерастворенной крови в среднем составляет 47,6 л. Такролимус – препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в нерастворенной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра составляет 4,1 л/час и 6,7 л/час соответственно. У взрослых с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Период полувыведения такролимуса является длительным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из нерастворенной крови составляет приблизительно 43 часов. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 часов и 12,4 часов соответственно по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почек. Метаболизм При использовании in vitro моделей выявлено 8 метаболитов, среди которых лишь один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р4503А4 (CYP3A4) и цитохромом P4503A5 (CYP3A5). Элиминация После введения такролимуса, меченного 14 С изотопом, большая часть радиоактивно меченного препарата выводилась с фекалиями. Приблизительно 2 % выводится с мочой. Менее 1 % неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь. Клинические характеристики.

Профилактика и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или к любому из вспомогательных веществ. Известная гиперчувствительность к маслу касторовому, гидрогенизированному полиоксиэтиленом, или структурно связанным компонентам. Особые меры предосторожности. Учитывая иммуносупрессивное действие такролимуса, следует избегать вдыхания или прямого контакта с кожей или слизистыми оболочками препарата для инъекций или порошка, содержащихся в упаковках лекарственного средства. Если такой контакт произошёл, необходимо промыть кожу и поражённый глаз или глаза.

Метаболические взаимодействия

Системно доступный такролимус метаболизируется в печени с участием CYP3A4. Существуют также данные о желудочно-кишечном метаболизме CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный приём лекарственных средств, в т.ч. растительного происхождения с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4, может влиять на метаболизм такролимуса и, соответственно, повышать или снижать концентрации такролимуса в крови. Аналогичным образом прекращение приёма таких лекарственных средств или растительных лекарственных препаратов может повлиять на скорость метаболизма такролимуса и, следовательно, на уровень такролимуса в крови. Фармакокинетические исследования показали, что повышение уровней такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 является главным образом результатом повышения биодоступности такролимуса при пероральном приёме вследствие подавления метаболизма желудочно-кишечного тракта. Влияние на печёночный клиренс менее выражено. При одновременном применении веществ, потенциально способных изменять метаболизм CYP3A4, строго рекомендуется под наблюдением специалиста по трансплантации внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также за удлинением интервала QT (ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, включая нейротоксичность, и при необходимости соответственно прервать применение или изменить дозу такролимуса для поддержания его эквивалентной экспозиции (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Аналогично следует тщательно наблюдать за пациентами при одновременном применении такролимуса с несколькими веществами, влияющими на CYP3A4, поскольку эффект такролимуса может быть усилен или нейтрализован. Лекарственные средства, влияющие на эффективность такролимуса, приведены в таблице ниже. Примеры взаимодействий между лекарственными средствами и отдельными веществами не являются исчерпывающими или всесторонними, поэтому следует ознакомиться с инструкцией к каждому препарату, применяемому параллельно с такролимусом, с целью получения информации о пути метаболизма, возможных взаимодействиях, потенциальных рисках и конкретных мерах, которые следует предпринять, рассматривая возможность параллельного применения.

Лекарственные средства, влияющие на эффективность такролимуса

Класс или название лекарственного средства/вещества | Эффект лекарственного взаимодействия | Рекомендации по параллельному применению

Грейпфрут или грейпфрутовый сок | Может повысить минимальную концентрацию такролимуса в крови и увеличить риск серьёзных побочных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). | Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Циклоспорин | Может повышать минимальные концентрации такролимуса в крови. Кроме того, могут возникать синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. | Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел «Особенности применения»).

Средства, оказывающие нефротоксическое или нейротоксическое действие: аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, НПВП, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет | Могут усилить нефротоксическое или нейротоксическое действие такролимуса. | Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо контролировать функцию почек и вести наблюдение на предмет возникновения нежелательных эффектов, а при необходимости скорректировать дозу такролимуса.

Мощные ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы протеазы ВГС (например телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, при применении с дасабувиром и без него), нефазодон, фармакокинетический усилитель кобицистат и ингибиторы киназ идेलализиб, цеританиб. Выраженное взаимодействие также наблюдалось с макролидным антибиотиком эритромицином | Может повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и повышать риск серьёзных побочных реакций (например нефротоксичности, нейротоксичности, удлинения интервала QT), что требует тщательного мониторинга (см. раздел «Особенности применения»). Возможно быстрое и резкое повышение уровня такролимуса уже через 1–3 дня после одновременного применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Общая экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 5 раз. При одновременном применении комбинаций ритонавира экспозиция такролимуса может увеличиться более чем в 50 раз. Почти всем пациентам может потребоваться снижение дозы такролимуса или временное прекращение его применения. Влияние на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после завершения одновременного применения. | Рекомендуется избегать одновременного применения. Если невозможно избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, следует обдумать целесообразность не принимать дозу такролимуса в день начала применения мощного ингибитора CYP3A4. Необходимо возобновить приём такролимуса на следующий день в уменьшенной дозе в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Изменения как в дозе такролимуса, так и/или в частоте дозирования следует подбирать индивидуально и корректировать при необходимости на основании минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале, часто контролировать в течение (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать в начале и после завершения применения ингибитора CYP3A4. После завершения применения соответствующую дозу и частоту дозирования такролимуса следует подбирать, руководствуясь концентрацией такролимуса в крови. Необходимо контролировать функцию почек и вести наблюдение на предмет удлинения интервала QT (на ЭКГ) и возникновения других возможных побочных эффектов.

Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, лансопразол, омепразол, противовирусные препараты (против гепатита С) элбасвир/гразопревир и глекапревир/пибрентасвир, противовирусное средство (CMV) летермовир и ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб, кризотиниб, иматиниб и (китайские) растительные препараты, содержащие экстракты Schisandra sphenanthera | Могут повысить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск серьёзных побочных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Возможно быстрое повышение уровня такролимуса. Следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения. При необходимости следует уменьшить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо контролировать функцию почек и вести наблюдение на предмет удлинения интервала QT (на ЭКГ) и возникновения других возможных побочных эффектов.

В исследованиях in vitro было показано, что следующие вещества являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен | Могут повысить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск серьёзных побочных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо следить за минимальной концентрацией такролимуса в цельной крови и, при необходимости, уменьшать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо контролировать функцию почек и вести наблюдение на предмет удлинения интервала QT (на ЭКГ) и возникновения других возможных побочных эффектов.

Мощные индукторы CYP3A4: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или зверобой (Hypericum perforatum) | Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения [см. раздел «Особенности применения»]. Максимальный эффект на концентрацию такролимуса в крови может быть достигнут через 1–2 недели после одновременного применения. Эффект может сохраняться в течение 1–2 недель после окончания лечения. Рекомендуется избегать одновременного применения. Если этого невозможно избежать, пациентам может потребоваться увеличение дозы такролимуса. Изменять дозы такролимуса следует индивидуально и корректировать при необходимости на основании минимальных концентраций такролимуса, которые необходимо оценивать в начале лечения, часто контролировать (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать во время и после завершения приёма индуктора CYP3A4. После окончания применения индуктора CYP3A4 может потребоваться постепенная коррекция дозы такролимуса. Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.

Умеренные индукторы CYP3A4: метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, efавиренц, этравирин, невирапин; слабые индукторы CYP3A4: флуклоксациллин | Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения (см. раздел «Особенности применения»). Следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличивать дозу такролимуса при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.

Каспофунгин | Может снизить минимальные концентрации такролимуса в крови и увеличить риск отторжения. Механизм взаимодействия не подтверждён. Необходимо следить за минимальной концентрацией такролимуса в крови и при необходимости увеличивать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.

Канабидиол (ингибитор P-gp) | Были сообщения о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с канабидиолом. Это может быть следствием ингибирования кишечного P-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности такролимуса. Такролимус и канабидиол следует применять с осторожностью, внимательно наблюдая за нежелательными эффектами. Необходимо следить за минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Средства, которые, как известно, обладают высоким сродством к белкам плазмы, например НПВП, пероральные антикоагулянты, пероральные сахароснижающие средства | Такролимус интенсивно связывается с белками плазмы. Следует учитывать возможные взаимодействия с другими действующими веществами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы. Необходимо следить за минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Прокинетики: метоклопрамид, циметидин и магния-алюминия гидроксид | Могут повышать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличивать риск серьёзных побочных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT). Необходимо следить за минимальной концентрацией такролимуса в цельной крови и, при необходимости, уменьшать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо контролировать функцию почек и вести наблюдение на предмет удлинения интервала QT (на ЭКГ) и возникновения других возможных побочных эффектов.

Поддерживающие дозы кортикостероидов | Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения трансплантата [см. раздел «Особенности применения»]. Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличивать дозу такролимуса при необходимости (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона | Могут влиять на уровень такролимуса в крови (повышение или снижение) при применении для лечения острого отторжения. Необходимо следить за минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови и при необходимости корректировать дозу такролимуса.

Противовирусная терапия прямого действия (DAA) | Может влиять на фармакокинетику такролимуса через изменения функции печени во время терапии DAA, связанной с элиминацией вируса ВГС. Может наблюдаться снижение уровня такролимуса в крови. Однако ингибирующий потенциал CYP3A4 некоторых DAA может нейтрализовать этот эффект или привести к повышению уровня такролимуса в крови. Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и, при необходимости, корректировать дозу такролимуса для обеспечения długосрочной эффективности и безопасности.

Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих, например с сиролимусом, эверолимусом, может повысить риск тромботической микроангиопатии, включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (см. раздел «Особенности применения»).

Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может усиливать имеющуюся гиперкалиемию, следует избегать приёма калия или калийсберегающих диуретиков, например амилорида, триамтерена или спиронолактона (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус — известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств. Период полувыведения циклоспорина удлиняется при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, может иметь место синергический эффект/дополнительное нефротоксическое воздействие. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Для такролимуса было показано, что данный препарат может вызывать повышение уровня фенитоина в крови. Поскольку такролимус может уменьшать терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, при принятии решения о методах контрацепции следует проявлять особое внимание и осторожность. В настоящее время накоплены недостаточные знания о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной мере не меняется при одновременном применении с такролимусом. Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально уменьшать клиренс и увеличивать период полураспада пентобарбитала и феназона.

Микофеноловая кислота

Следует соблюдать осторожность при переводе больных, получающих комбинированную терапию с циклоспорином (который влияет на энтерогепатическую рециркуляцию микофеноловой кислоты), на такролимус (у которого этот эффект отсутствует), поскольку это может изменить воздействие микофеноловой кислоты. Препараты, влияющие на энтерогепатический цикл микофеноловой кислоты, могут снизить уровень в плазме и эффективность микофеноловой кислоты. При переходе с циклоспорина на такролимус или наоборот может быть целесообразен терапевтический мониторинг действия микофеноловой кислоты.

Иммуносупрессанты могут влиять на ответ на вакцинацию, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

В раннем посттрансплантационном периоде следует проводить периодический мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии. Вещества с потенциалом взаимодействия Ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует применять вместе с такролимусом только после консультации со специалистом по трансплантологии из-за возможности взаимодействия лекарственных средств, что приведет к серьезным побочным реакциям, включая отторжение или токсичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ингибиторы CYP3A4 Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень такролимуса в крови, что может привести к серьезным побочным реакциям, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, посаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом. Если терапии невозможно избежать, необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимуса. Следует также тщательно контролировать функцию почек, ЭКГ, включая интервал QT, и клиническое состояние пациента. Коррекция дозы должна основываться на индивидуальной клинической ситуации каждого пациента. Может возникнуть необходимость в немедленном снижении дозы в начале лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Аналогично, прекращение приема ингибиторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к субтерапевтическим уровням такролимуса в крови, поэтому такая ситуация требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии. Индукторы CYP3A4 Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может снизить уровень такролимуса в крови, потенциально увеличивая риск отторжения трансплантата. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин) и такролимуса. Если этого невозможно избежать, следует часто контролировать уровни такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы, при необходимости, скорректировать дозу такролимуса для поддержания одинаковой его экспозиции. Следует также тщательно контролировать функцию трансплантата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Аналогично, прекращение приема индукторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведет к сверхтерапевтическим уровням такролимуса в крови и поэтому требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии. Р-гликопротеин Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса со средствами, подавляющими Р-гликопротеин, поскольку возможно повышение уровня такролимуса. Необходимо тщательно контролировать уровень такролимуса в цельной крови и клиническое состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Растительные препараты При применении лекарственного средства Програф® следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Другие взаимодействия Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать приема препаратов/продуктов, содержащих большое количество калия, или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известным нефротоксическим или нейротоксическим действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вакцинация Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин. Нефротоксичность У пациентов после трансплантации такролимус может привести к нарушению функции почек. Острая почечная недостаточность без активного вмешательства может прогрессировать до хронической почечной недостаточности. Следует тщательно наблюдать за пациентами с нарушением функции почек, поскольку может потребоваться снижение дозы такролимуса. Риск нефротоксичности может повышаться при одновременном применении такролимуса с препаратами, связанными с нефротоксичностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие. Если невозможно избежать одновременного применения, следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и функцию почек, а также рассмотреть вопрос о снижении дозы в случае возникновения нефротоксичности. Желудочно-кишечные расстройства У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински важным осложнением, которое может привести к состоянию, угрожающему жизни, или к серьезному состоянию. Следует немедленно при появлении подозрительных проявлений или симптомов назначить адекватное лечение. При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при возникновении диареи необходим дополнительный тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови. Сердечные заболевания Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, отмечались редко. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима, наблюдалась преимущественно у детей при концентрациях такролимуса в крови, превышающих максимальные рекомендованные уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Соответственно, пациентам, имеющим высокий риск, особенно детям младшего возраста и пациентам, получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяцев и затем через 9-12 месяцев) необходимо контролировать, проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Програф® или замене препарата на другой иммунодепрессант. Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать Torsades de pointes. Следует соблюдать осторожность у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность у пациентов с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлиненным интервалом QT или у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая нарушения уровня электролитов или известное повышение экспозиции такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования У пациентов, получавших лекарственное средство Програф®, возможно развитие лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) (см. раздел «Побочные эффекты»). Пациентам, переведенным на лечение лекарственным средством Програф®, не следует одновременно получать анти-лимфоциты. У серонегативных EBV-VCA детей в возрасте до 2 лет сообщалось о повышенном риске развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, у пациентов этой группы перед началом лечения лекарственным средством Програф® необходимо проводить серологическое исследование определения EBV-VCA. В течение лечения осторожно контролировать ПЦР (полимеразную цепную реакцию) вируса Эпштейна–Барр (EBV). Positive ПЦР EBV может персистировать месяцами и не является показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы. Как и для других иммуносупрессивных лекарственных средств, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты. Как и для других иммуносупрессивных лекарственных средств, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) Как сообщалось, у пациентов, получавших такролимус, развивается синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы СОЗЭ, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностировании синдрома СОЗЭ необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня артериального давления и судорог. Большинство пациентов полностью выздоравливали после проведенного соответствующего лечения. Нарушения зрения У пациентов, получавших такролимус, наблюдались нарушения со стороны глаз, которые иногда прогрессировали до потери зрения. В отдельных случаях возникала необходимость перехода на альтернативную иммуносупрессивную терапию. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать об изменениях остроты зрения, изменениях восприятия цветов, помутнении зрения или появлении дефекта поля зрения — в таком случае рекомендуется немедленное обследование с направлением к офтальмологу, при необходимости. Инфекции, включая оппортунистические инфекции У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе лекарственное средство Програф®, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), особенно таких как инфекция ЦМВ, нефропатия, обусловленная BK-вирусами, и мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), обусловленная JC-вирусами. Также существует повышенный риск возникновения инфекционных вирусных гепатитов (например, реактивация гепатитов В и С или новое инфицирование, а также гепатита Е, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным последствиям, включая отторжение трансплантата, что следует учитывать врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов при ухудшении функции печени или почек либо появлении неврологических симптомов. Профилактика и лечение должны соответствовать клиническим рекомендациям. Тромботическая микроангиопатия (ТМА) (включая гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП)) Диагноз ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), иногда приводящий к почечной недостаточности или летальному исходу, следует рассматривать у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, усталостью, колебаниями неврологических проявлений, нарушением функции почек и лихорадкой. Если диагностирована ТМА, требуется немедленное лечение, а по усмотрению врача следует рассмотреть возможность прекращения применения такролимуса. Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR), например с сиролимусом, эверолимусом, у млекопитающих может увеличить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитический уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру). Случаи истинной эритроцитарной аплазии У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов сообщалось о факторах риска ИЭА, таких как инфекция парвовируса B19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с ИЭА. Вспомогательные вещества Лекарственное средство содержит масло касторовое полиэтоксилированное, которое может вызвать развитие анафилактических реакций. Следует соблюдать осторожность пациентам, ранее получавшим препараты, содержащие масло касторовое полиэтоксилированное или его производные, и пациентам с склонностью к аллергическим реакциям. Риск аллергических реакций снижается при уменьшении скорости инфузии разведенного концентрата лекарственного средства Програф® или предварительном применении антигистаминного лекарственного средства. Следует тщательно наблюдать за пациентами в течение 30 минут инфузионного введения препарата из-за возможного развития аллергических реакций. Данное лекарственное средство содержит 638 мг спирта (этанола) в 5 мг/мл раствора для внутривенной инфузии, что эквивалентно 16 мл пива или 7 мл вина. Небольшое количество спирта в этом препарате не дает заметного эффекта. В случае случайного артериального или перивазального введения разведенного препарата Програф®, концентрата для раствора для инфузий, 5 мг/мл, может вызвать раздражение в месте инъекции.

Беременность

Данные, полученные при применении у людей, показывают, что такролимус проникает через плаценту женщины. Ограниченные данные реципиентов после пересадки органов показывают отсутствие доказательств существования повышенного риска возникновения побочных реакций на течение и исход беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. В настоящее время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать только в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (<37 недель), а также существует риск появления гиперкалиемии у новорожденного, которая, однако, самостоятельно нормализуется. В исследованиях на крысах и кроликах такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности в дозах, характерных для материнской токсичности.

Фертильность

У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, отмечались снижение количества сперматозоидов и их подвижности.

Период кормления грудью

Такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Программ®, следует прекратить кормление грудью.

Такролимус может вызывать нарушения зрения и неврологические расстройства. Эти реакции могут усиливаться, если применять лекарственный препарат Програф® одновременно с алкоголем.

Лечение препаратом Програф ® требует тщательного мониторинга, который проводится высококвалифицированным персоналом и с помощью соответствующего оборудования. Назначать данный лекарственный препарат и вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами. Препарат вводится парентерально в том случае, когда состояние пациента не позволяет ему принимать капсулы. Как только клиническое состояние пациента улучшится, его следует перевести на пероральный прием препарата в виде капсул Программ ® . Продолжительность внутривенной терапии не должна превышать 7 суток. После перевода пациента с парентерального на пероральный прием в виде капсул такролимуса следует иметь в виду, что на практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса. Случайный, непреднамеренный или неконтролируемый перевод пациента с одной пероральной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированного действия) на другую является опасным. Это может вызвать отторжение трансплантата или увеличение случаев побочных эффектов, включая случаи недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии в связи с соответствующими клиническими различиями системной экспозиции к такролимусу. Пациенту необходимо назначать такролимус в виде одной лекарственной формы с соответствующим режимом ежедневного дозирования, изменения лекарственной формы или режима могут иметь место только при условии тщательного осмотра специалистом-трансплантологом. Для последующего перехода на любые другие альтернативные лекарственные формы необходимо провести мониторинг лекарственного препарата и осуществить корректировку дозы, чтобы соблюсти системную экспозицию к такролимусу. Общая информация Рекомендованные дозы на начальной стадии лечения представлены ниже в качестве рекомендаций. Дозирование лекарственного препарата Програф ® должно基础 главным образом на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата у каждого пациента, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. информацию в разделе «Особенности применения»: Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в цельной крови). При появлении клинических показателей отторжения следует рассмотреть возможность коррекции режима иммуносупрессивной терапии. Програф ® следует применять внутривенно или перорально. В целом дозирование можно начинать перорально, при необходимости – путем приема содержимого капсулы, растворенной в воде, через назогастральный зонд. Програф ® , как правило, применяют в комплексе с другими иммуносупрессивными препаратами на начальном послеоперационном этапе. Дозирование лекарственного препарата Програф ® может отличаться в зависимости от выбранного иммуносупрессивного режима. Програф ® концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения следует применять только внутривенно. Не вводить препарат неразведенным. Перед применением его необходимо развести 5 % раствором глюкозы или 0,9 % раствором натрия хлорида в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых емкостях. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. Не рекомендуется струйное введение препарата. Концентрация раствора для инфузий должна варьироваться в пределах 0,004-0,1 мг/мл. Общий объем инфузии за 24 часа должен колебаться в пределах 20-500 мл. Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же выбросить, чтобы избежать его загрязнения (контаминации). Трансплантация печени Профилактика отторжения трансплантата – взрослые. Применение препарата следует начинать примерно через 12 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф ® капсулы), следует проводить внутривенную терапию, начиная с дозировки 0,01-0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов. Профилактика отторжения трансплантата – дети. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф ® капсулы), следует проводить внутривенную терапию, начиная с дозировки 0,05 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов. Поддерживающая терапия – взрослые и дети. В ходе поддерживающей терапии дозу препарата Програф ® , как правило, следует снижать. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя Програф ® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в корректировке дозы препарата. Лечение отторжения – взрослые и дети. Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф ® вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы лекарственного препарата Програф ® . При переводе пациентов на терапию препаратом Програф ® рекомендуются такие же начальные дозы, как и при профилактике иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф ® см. информацию в разделе «Особенности применения»: Коррекция дозы препарата в особых популяциях пациентов. Переход с терапии циклоспорином. Трансплантация почки Профилактика отторжения трансплантата – взрослые. Терапию препаратом следует начинать в течение 24 часа после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф ® капсулы), внутривенную терапию необходимо начинать с дозы 0,05-0,1 мг/кг/сутки, вводя препарат в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов. Профилактика отторжения трансплантата – дети. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф ® капсулы), внутривенную терапию необходимо начинать с дозы 0,075-0,1 мг/кг/сутки, вводя препарат в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов. Поддерживающая терапия – взрослые и дети. В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф ® следует снижать. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф ® в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в корректировке дозы препарата. Лечение реакции отторжения – взрослые и дети. Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного препарата Програф ® вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата Програф ® . При переводе пациентов на терапию препаратом Програф рекомендуются такие же начальные дозы, как и при профилактике иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф ® см. информацию в разделе «Особенности применения»: Коррекция дозы препарата в особых популяциях пациентов. Переход с терапии циклоспорином. Трансплантация сердца Профилактика отторжения трансплантата – взрослые. Програф ® следует применять вместе с индукцией антителами (с учетом отложенного начала терапии препаратом Програф ® ). После индукции антителами прием препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф ® капсулы), необходимо провести внутривенную терапию, начиная с дозы 0,01-0,02 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов. Профилактика отторжения трансплантата – дети. После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию препаратом Програф ® можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно. В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф ® следует вводить внутривенно в начальной дозе 0,03-0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата (Програф ® капсулы) в начальной дозе 0,30 мг/кг/сутки, которая назначается через 8-12 часов после окончания внутривенной инфузии. Поддерживающая терапия – взрослые и дети. В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф ® снижаются. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в корректировке дозы препарата. Лечение отторжения – взрослые и дети. Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного препарата Програф ® вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При переводе взрослых пациентов на пероральную терапию препаратом Програф ® (капсулы) начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сутки следует разделить на 2 приема (например, утром и вечером). При переводе детей на пероральную терапию препаратом Програф ® (капсулы) начальную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф ® изложена в разделе «Особенности применения»: Коррекция дозы препарата в особых популяциях пациентов. Переход с терапии циклоспорином. Особые популяции Печеночная недостаточность У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы такролимуса. Почечная недостаточность Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в корректировке дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет клиренса креатинина и мониторинг диуреза). Пациенты пожилого возраста Свидетельств того, что пациентам пожилого возраста необходимы особые дозы препарата, нет. Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на лекарственные средства с базовой терапией такролимусом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапию лекарственным препаратом Програф ® необходимо начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови. На практике терапия лекарственным препаратом Програф ® начинается через 12 – 24 часов после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на клиренс циклоспорина в крови. Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в цельной крови Выбор дозы препарата должен基础ваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально. С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ (ИФА) на микрочастицах. Сравнивать данные научных публикаций о концентрации такролимуса в крови с индивидуальными клиническими показателями необходимо осторожно, с учетом применяемого метода оценки. В современной медицинской практике для определения концентрации такролимуса в цельной крови используют иммунные методы. В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови. При пероральном приеме минимальные уровни такролимуса в цельной крови следует контролировать каждые 12 часов непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Поскольку лекарственный препарат Програф ® является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, а затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации препарата в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента. В клинической практике в раннем периоде после проведения трансплантации минимальные уровни препарата в цельной крови обычно колебались в пределах 5 – 20 нг/мл после трансплантации печени и 10 – 20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. Далее в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

В целом для достижения подобных уровней препарата в крови детям, как правило, требуются дозировки в 1,5-2 раз выше, чем взрослым.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких случаях случайной передозировки у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание мочевины азота в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы. В настоящее время не существует специфических антидотов к лекарственному средству Программ®. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение. Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы крови, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случае перорального передозирования могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начаты сразу после приёма препарата.

У связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, которые одновременно применяются после трансплантации, профиль побочных эффектов иммуносупрессантов точно установить сложно. Большинство побочных реакций, описанных ниже, обратимы и/или исчезают при уменьшении дозы. При пероральном применении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций по сравнению с внутривенным применением. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостатка данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты указаны в порядке уменьшения серьезности. Инфекции и инвазии На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций. У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе лекарственный препарат Програф®, сообщалось об инфекциях ЦМВ, нефропатии, ассоциированной с BK вирусом, а также о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC вирусом. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) – ассоциированные лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи. Со стороны крови и лимфатической системы Часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в показателях анализа эритроцитов. Нечасто: коагулопатии, изменения показателей коагуляции и кровотечения, панцитопения, нейтропения, тромботическая микроангиопатия. Редко: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия. Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения. Со стороны иммунной системы У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны эндокринной системы Редко: гирсутизм. Со стороны метаболизма и питания Очень часто: гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия. Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипertriглицеридемия, другие нарушения электролитов. Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия. Со стороны психики Очень часто: бессонница. Часто: симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства. Нечасто: психотическое расстройство. Со стороны нервной системы Очень часто: тремор, головная боль. Часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушения почерка, расстройства нервной системы. Нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия. Редко: гипертония. Очень редко: миастения. Частота неизвестна: синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). Со стороны органов зрения Часто: затуманивание зрения, светобоязнь, расстройства со стороны глаз. Нечасто: катаракта. Редко: слепота. Частота неизвестна: зрительная нейропатия. Со стороны органов слуха и равновесия Часто: шум в ушах. Нечасто: снижение слуха. Редко: нейросенсорная глухота. Очень редко: нарушения слуха. Кардиальные расстройства Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия. Нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, сердцебиение, патологические показатели на ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса. Редко: перикардит. Очень редко: патологические показатели эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, аритмия типа torsades de pointes. Со стороны сосудистой системы Очень часто: артериальная гипертензия. Часто: кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства. Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок. Со стороны дыхательной системы, торакальные нарушения и нарушения средостения Часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит. Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма. Редко: острый респираторный дистресс-синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея, тошнота. Часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсические проявления и симптомы, запор, метеоризм, ощущение вздутия и растяжения в животе, жидкий стул, желудочно-кишечные проявления и симптомы. Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушения эвакуаторной функции желудка. Редко: частичная непроходимость кишечника (субилеус), псевдокисты поджелудочной железы. Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто: нарушения показателей функции печени. Часто: холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холангит. Редко: тромбоз печеночной артерии, веноокклюзионные заболевания печени. Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящего протока. Со стороны кожи и подкожной ткани Часто: зуд, высыпания, алопеция, акне, гипергидроз. Нечасто: дерматит, светочувствительность. Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Часто: боль в суставах, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине. Нечасто: расстройства суставов. Редко: уменьшение подвижности. Со стороны почек и мочевыводящих путей Очень часто: почечная недостаточность. Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, тубулярный некроз, токсическая нефропатия, нарушения показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры. Нечасто: анурия, гемолитико-уремический синдром. Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение. Общие расстройства и осложнения в месте введения препарата Часто: астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения терморегуляции. Нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение давления в груди, ощущение тревожности, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела. Редко: жажда, падение, сдавливающая боль в грудной клетке, язвы, снижение подвижности, раны. Очень редко: увеличение массы жировой ткани. Травмы, отравления и процедурные осложнения Часто: первичная дисфункция трансплантата. Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе о случаях случайной, непреднамеренной или неконтролируемой замены препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных). Описание отдельных побочных реакций Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома (ИКБС). Эта боль, как правило, является двусторонней, симметричной, тяжелой, восходящей в нижних конечностях, может быть связана с высоким терапевтическим уровнем такролимуса и может реагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях было необходимо перейти на альтернативную иммуносупрессию. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua .

2 лет.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте. После разведения раствор хранят при температуре от 2 до 8 °С в течение 24 часов в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых сосудах. Несовместимость. Такролимус абсорбируется поливинилхлоридным пластиком. Трубки, шприцы и другое оборудование, которое используется для приготовления и введения препарата Пограф ® , концентрата для приготовления раствора для внутривенных инъекций, который содержит 5 мг/мл, не должны содержать поливинилхлорид.

По 1 мл в ампуле номинальной вместимостью 2 мл из бесцветного прозрачного стекла (USP тип 1) с кольцом и точкой. По 10 ампул в пластиковой ячейковой упаковке. По одной упаковке в картонной пачке.

По рецепту

Астеллас Айрленд Ко., Лтд, Ирландия/Astellas Ireland Co., Ltd, Ireland. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Астеллас Айрленд Ко., Лтд: Киллорглин, Ко. Керри, V93 FC86, Ирландия. Заявитель. Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды/Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands. Местонахождение заявителя. Сильвиусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды/Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.